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2020 AACR第一天 | 五大肿瘤、十项研究最新进展

2020 AACR第一天 | 五大肿瘤、十项研究最新进展

AACR第一天会议报道已经结束,惊艳的研究数据不少,特别是肺癌靶向及免疫治疗,另外乳腺、肾、前列腺等癌种也有新研究结果。一起来看看。

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疗效翻倍, 未来可期: 介绍三个近期蹿红的全新抗癌药!

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介绍3个近期蹿红的抗癌新药

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再下一城: 免疫+靶向“双杀”新疗法获批, 患者又添抗癌利器!

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肾癌患者再添抗癌利器,免疫靶向联合疗法前景光明

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癌症患者新希望!4月美国批准最新抗癌药大盘点!

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新药问世,希望能给更多患者带来受益

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迈向新时代: 首个PD-1+靶向“双杀”疗法获批, 抗癌有效率60%

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FDA批准PD-1+阿西替尼一线用于肾癌!

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PD-1抗体治疗晚期肾癌疗效不凡,O药、K药、B药大战在即

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PD-1/PD-L1抗体联合疗法用于一线治疗晚期肾细胞癌相关进展的报道

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仑伐替尼联合PD1,力克七大癌种,稳控80%疾病控制率

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给大家分享K药联合仑伐替尼在多癌种的数据

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肾癌一线治疗新选择:IO+IO vs IO+TKI?

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了解3项关于RCC研究的临床研究结果

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阿昔替尼:广谱抗癌药“老牌劲旅”,这些癌症均可尝试

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肾癌、肝癌、肉瘤、鼻咽癌、类癌

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好药培唑帕尼,应该与广大患友共享

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郭军教授解读培唑帕尼的研究数据和临床应用优势

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免疫+靶向,最强抗癌搭档:控制率近100%,这些癌症都可用!

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两大神药相聚,联合疗法两次获FDA认可!

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ASCO新药快讯:明星抗癌药NKTR-214能否带来下一场抗癌革命?

ASCO新药快讯:明星抗癌药NKTR-214能否带来下一场抗癌革命?

在今年的ASCO年会上,有一个万众瞩目的明星抗癌药,代号NKTR-214。大家都期待它能带来惊喜,大幅度提高PD-1抑制剂的有效率,给无数癌症患者带来希望。 不料,它却带来了不少惊吓。 说起NKTR-214,还得先说PD-1。 毫无疑问,PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗最大的突破,已经被美国FDA批准用于十几种癌症的治疗,包括非小细胞肺癌、肝癌和胃癌等。但是,针对大部分实体肿瘤,PD-1抗体也有一个明显的缺陷: 有效率偏低:PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效! 因此,全世界的科学家和临床医生都在寻找能和PD-1抗体搭配,大幅度提高PD-1疗效,同时副作用可控的“黄金搭档”。 NKTR-214就是这么一个“潜力股”。   NKTR-214:源于20多年前的古老抗癌药   其实,NKTR-214并不神秘,它源于一个20多年前就被使用的抗癌药——白细胞介素2(简称IL-2)。 IL-2是最早的免疫治疗药物。早在1992和1998年,美国FDA就批准了IL-2药物(Aldesleukin)用于晚期肾癌和恶性黑色素瘤,有效率在15%-20%,能使近10%-15%的患者活过5年,这个疗效真的很不错了。不过,由于临床使用的剂量很高,IL-2的副作用很大,比如严重的低血压和血管渗漏综合征。在当时,使用IL-2治疗的患者必须住院,24小时密切观察,稍有不慎就有生命危险。 所以,巨大的副作用限制了IL-2的使用,多数临床医生并不敢轻易碰它。 最近几年,科学家们发现:在正常的IL-2分子上面添加化学修饰,可以维持IL-2的效果,同时降低使用浓度,也降低副作用。 于是,NKTR-214就诞生了:在IL-2分子上添加6个聚乙二醇(简称PEG)修饰,形成了无活性的药物(下图左侧紫色);神奇的是,给肿瘤患者注射之后,这6个PEG修饰会逐渐脱落,形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式(下图右边两个绿色)。 所以,NKTR-214本质上是一个20多年前就上市的老药IL-2的升级版,副作用更低,特异性更好(更容易激活CD8而不是Treg细胞),可以更高效的激活免疫系统,这也是它跟PD-1搭配使用的基础。   争议中前进:NKTR-214联合PD-1,前途未卜   2017年11月,在美国肿瘤免疫治疗年会(SITC)上,NKTR-214首次亮相就吸引了全世界的关注:一共36位黑色素瘤/肾癌/肺癌患者使用NKTR-2144联合PD-1抗体Opdivo治疗,72%的肿瘤都有缩小,总体有效率超过60%。 2018年2月,BMS公司花费36亿美金的天价,买下了NKTR-214的部分权益,并同时打算开启针对超过20种癌症,总计超过15000人的史上最大规模临床试验。 可以说,惊艳的亮相+巨头注资,让大家对NKTR-214充满了期待。 2018年6月3号,ASCO年会上,NKTR-214更新了联合PD-1抗体的临床数据:针对黑色素瘤/肾癌/尿路上皮癌,有效率分别是50%/46%/60%。   黑色素瘤:有效率50% 一共招募了28位晚期黑色素瘤患者, 14位患者肿瘤明显缩小,有效率50%;20位患者肿瘤稳定不进展,肿瘤控制率71%。注意,这28位患者的中位治疗时间只有4.6个月,免疫治疗起效慢,有效率后续还有可能提高。 肾癌:有效率46%,偏爱PD-L1阴性患者 招募26位肾癌患者,12位患者肿瘤明显缩小,有效率46%;20位患者肿瘤稳定不进展,控制率77%。值得一提的是,对于PD-L1阴性的17位患者来说,有效率高达53%;而PD-L1阳性的7位患者,只有2位有效,有效率29%,很低啊。 尿路上皮癌:有效率60% 一共招募了10位患者,6位肿瘤明显缩小,有效率60%;7位患者肿瘤稳定不进展,控制率70%。这些患者的中位治疗时间只有3.9个月,有效率后续依然可能提高。   对于这份临床数据,资本市场反应剧烈,NKTR-214股票已大跌30%。不少人都觉得上面这些联合治疗的有效率偏低,难成功上市,或许又像IDO抑制剂一样昙花一现。 有人认为,由于三组患者进行联合治疗的时间比较短,而免疫治疗起效慢,有效率还有可能进一步提高;或许,再过半年,又是一番景象; 也有人认为,NKTR-214是个好药,但是在这个临床试验中,药厂为了照顾安全,剂量给的太低了…… 还有人认为,NKTR-214联合Keytruda或许能够成功,毕竟,Opdivo在一线治疗中失败了太多,风水不好…… 且行且珍惜,我们更希望它能成功,给更多的癌症患者一个机会!

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AM0010,PD-1“明星帮帮团”中的又一个得力干将!

AM0010,PD-1“明星帮帮团”中的又一个得力干将!

PD-1治疗为小部分晚期癌症患者带来治愈希望的同时,也令更多PD-1治疗无效的患者望洋兴叹——有什么办法可以增加PD-1的有效率,让单药治疗无效的患者变得有效呢? 榴莲医生曾经在FM中介绍过,目前已经得到大规模临床试验证实和获批的增效方法是联合化疗,或者联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗。 而正在举行的2018年ASCO(美国临床肿瘤学年会)报道了几个最新的助力PD-1治疗增效的新伙伴,使得PD-1的明星帮帮团队伍进一步壮大,并有望在今后为更多患者造福。 AM0010这个新药学名很拗口,pegilodecakin……希望研制这个药物的AEMO Biosciences公司能给其取一个更更容易读出的名字。简单说吧,AM0010是一个重组的长效IL-10(白介素-10)。IL-10是人体中天然存在的免疫生长因子,能刺激免疫系统中一种被称为CD8+ T细胞的特殊白细胞的存活、扩增和杀伤潜力。CD8+ T细胞可以识别并杀死癌细胞,并且肿瘤内CD8+ T细胞的存活和扩增有望改善患者的预后和生存率。将IL-10与PEG(聚乙二醇)相连,ARMO公司增加IL-10的大小以延长其在患者体内的循环时间,从而最大化增强IL-10活化CD8+ T细胞的能力。 肠癌患者用药前后对比:CD8+ T细胞明显增加   今年的ASCO大会上,AM0010带来了在晚期转移性胰腺癌,转移性肾癌和非小细胞肺癌3个试验结果。   肾细胞癌 RCC   在单药AM0010的I期临床试验中,33例经过多线治疗失败的晚期肾癌患者使用AM0010后没有任何自身免疫不良事件,其具有良好的耐受性,其中2名患者获得部分响应,5名患者实现疾病控制。 在AM0010联合PD-1抗体的Ib期临床试验中,38位转移性肾细胞癌患者接受O药(n = 29,3mg / kg,每2周一次)或K药(n = 9,2mg / kg,每3周一次)与AM0010(10µg/kg,每日皮下注射)联合使用。几乎所有患者的疾病风险都处于中等或较低水平,并且至少使用了一种抗血管生成靶向药治疗。这群患者都曾经接受过多线治疗失败。两组的疗效都很好。值得注意的副作用包括,两名患者的细胞因子释放综合征和免疫介导的噬血淋巴组织细胞增生症——两名患者均从副作用中康复并达到肿瘤部分缓解。 在此研究中建立了一项强大的生物标志物研究,即评估T细胞克隆性。AM0010表现出强大的扩增,先前无法检测到的T细胞在治疗后出现大量克隆,这与治疗有效相关。 按免疫RECIST标准,有14个部分缓解(41%),包括3个完全缓解(9%),平均有效率为50%。 按RECIST标准,平均有效率为53%,疾病控制率为81%。 AM0010+K药的中位无进展生存期为16.7个月。AM0010+O药的中位随访时间为13.8个月,目前中位无进展生存期还未达到。1年生存率为89%。 虽然这只是一个Ib期的小样本临床试验,但这个结果非常令人兴奋。目前FDA批准的转移性肾细胞癌的二线治疗只有10-30%的有效率(阿昔替尼4-19%,O药5-25%,卡博替尼6-21%,仑伐替尼+依维莫司7-30%)。如果这个试验的平均有效率在II/ III期研究中持续,AM0010联合PD-1抗体的治疗方案可能成为肾癌二线治疗的主要冲击者。 然而两个尚未得到解答的问题是,这种组合是否会取代O药加Y药的一线治疗地位,以及这个组合是否适合已接受过O药加Y药治疗的患者。   非小细胞肺癌 NSCLC   该研究招募了34名非小细胞肺癌患者,也是接受AM0010(10-20µg/kg,每日皮下注射,推荐剂量是10µg/kg),其中5名患者联合K药(2 mg / kg,每3周一次),29名患者联合O药(3mg / kg,每2周一次)。 K药组的中位年龄为74岁(范围为56-80岁),四男一女,所有患者的ECOG评分为1。其中两名患者为鳞癌,另外三名为非鳞状细胞癌,4名患者接受了PD-L1检测,PD-L1水平都<1%。 29名接受O药治疗的患者中位年龄为62岁(范围40-84岁),其中男性14人,女性15人。8名患者的ECOG评分为0,其他21名为1分。24名患者为非鳞状细胞癌,4名为鳞癌,1人病理类型未知。 AM0010联合PD-1治疗的平均有效率为41%。中位随访时间24.7个月(范围9.1-39.1),差不多两年。在27例可评价患者中,有11例部分缓解,另有12名患者疾病稳定。AM0010联合K药的中位总生存期为32.2个月,中位无进展生存期为11个月。AM0010联合O药的中位总生存期和中位无进展生存期尚未达到。 本次试验希望有更多PD-L1阴性的患者参与试验。在可评估平均有效率的20名患者中,12名(60%)PD-L1表达<1%(阴性),3名表达1%-49%(低),5名表达≥50%(高)。12名PD-L1阴性患者中有4名患者部分缓解。此外,5名PD-L1高表达患者中的4名和3名PD-L1-低表达患者中的1名患者对治疗有效。在中低TMB(≤243个突变)的8名患者中,5名患者部分缓解。在TMB高(>243个突变)的2例患者中,1例部分缓解。在6名干扰素相关mRNA表达谱(GEP)阴性的患者亚组中,2名患者部分缓解。8例肝转移患者中有5例有部分缓解 安全性数据来自于29例可评估患者。3/4级治疗相关不良事件包括贫血(n = 5),血小板减少(n = 5),疲劳(n = 5),发热(n […]

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为什么PD-L1阳性肿瘤用PD-1治疗无效!!!

为什么PD-L1阳性肿瘤用PD-1治疗无效!!!

这几年,肿瘤治疗领域,最大的进展,无疑是免疫治疗,尤其是PD-1/PD-L1抗体。毫无疑问,免疫治疗正在显著地改变着很多癌症患者的治疗前景(未来已来:PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可,死亡风险降低50%!)。 我们已经看到了很多免疫治疗的成功案例。 例如来自美国田纳西州孟菲斯市的Philip,他于2012年被诊断出晚期肾癌。当用传统治疗无效并且无法手术以后,Philip参与了PD-1抑制剂Nivolumab(O药)的临床试验。经过3个月的治疗,他的肿瘤缩小了30%。他说:“我的生活质量一个月之内就得到了改善。我可以感觉到我自己变得更强壮了起来,我开始增加体重,我可以重新回到工作之中,我和我的妻子又能一起旅行了。” 像Philip一样,很多患者对免疫治疗有效,而且是长时间保持有效状态。 例如一项临床试验显示,约1/3的转移性黑色素瘤患者在开始使用O药以后的5年依然存活。这样的结果确实足以令人为之振奋。 然而,另外2/3的临床试验参与者却对O药无效或者先前有效之后耐药。肾细胞癌患者也一样,大约只有15%-30%的患者对治疗有效。 约翰霍普金斯大学医学院发表的研究为我们揭示了(部分)无效或耐药的原因。 肾癌临床试验结果显示,对于那些PD-L1有表达(包括弱阳和强阳)的患者,比起PD-L1无表达的患者似乎有更高的有效率,但并不是所有PD-L1阳性的肾细胞癌患者都对免疫治疗产生应答。 研究者们从参加O药临床试验的转移性肾细胞癌患者中,取了13个PD-L1阳性的患者治疗前的肿瘤组织进行详细分析。这13名患者中,4位治疗有效,而其余的9位患者对治疗无效。研究者们在这9名治疗无效的患者的肿瘤组织中鉴别出了110个表达明显提高了的基因。这些基因里的很多个都与负责在细胞中产生能量和清除废物的代谢活动有关。研究特别指出了,UGT1A6这个基因的过度表达与抗PD-1治疗无效密切相关。 研究者表示,如果这些数据能够在更大规模的患者中得到证明,这个结果就能够更明确地指导我们如何选择肾癌患者使用免疫治疗,从而避免那些对免疫治疗无效人群还要承担多余的副作用和避免浪费时间在免疫治疗上面。 另外,这项实验结果也在使用PD-1的非肾癌患者中开展确认工作。研究者还称,这项研究或许能找到新的药物靶点,用于今后和PD-1治疗的联合使用,来逆转PD-1治疗无效的状况。   参考文献: [1] The Intratumoral Balance between Metabolic and Immunologic Gene Expression Is Associated with Anti–PD-1 Response in Patients with Renal Cell Carcinoma.  Cancer Immunol Res; 4(9); 726–33 [2] https://www.aacrfoundation.org/Science/Pages/why-doesn’t-immunotherapy-benefit-everyone.aspx

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双免疫联合疗法获批上市,9%患者肿瘤完全消失,癌症治疗迈向新时代

双免疫联合疗法获批上市,9%患者肿瘤完全消失,癌症治疗迈向新时代

“厉害了,双免疫联合疗法,有效率42%,包括9%患者肿瘤完全消失,美国FDA火速批准上市!” 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破,PD-1抗体堪称“抗癌神药”,彻底改变了肿瘤治疗的格局。其优势在于: 一旦起效,患者可能实现长期生存5-10年,这是最吸人的地方,让我们看到了治愈肿瘤的希望;同时,PD-1针对多种肿瘤都有效果,包括肝癌、肺癌、胃癌、肾癌和黑色素瘤等。 不过,PD-1也有自己的问题:单药有效率不高,针对大部分肿瘤有效率只有20%左右。 所以,全世界的科学家和临床医生都在研究同一个问题:如何提高PD-1抗体的有效率?为更多的患者争取这来之不易的治愈良机。其中,联合治疗是一个选择,比如PD-1联合放疗、化疗和靶向药等,有效率可以大幅度提高。 上周,PD-1治疗领域再传捷报:美国FDA(食品药品监督管理局)批准了新的免疫联合疗法上市,临床数据显示: 针对预后差的晚期肾癌患者:直接使用双免疫联合疗法(PD-1+CTLA-4),有效率高达42%(ORR),包括9%的患者肿瘤消失(CR);而用传统靶向药舒尼替尼的有效率只有27%,1%的患者肿瘤消失。 高下立判,双免疫联合疗法实力碾压传统治疗,再次改写肾癌治疗格局。 FDA是根据一个代号为CheckMate – 214的临床试验数据批准的这个适应症。CheckMate – 214是一个全球多中心的大型三期临床试验,从2014年10月在全球招募患者,到2017年6月结束,试验的目的就是比较在晚期肾癌患者中,使用新的治疗药物PD-1抗体联合CTLA-4抗体是不是比传统的老药-舒尼替尼效果更好。   临床设计: 招募大约1000位晚期肾癌患者,分成两组,一组(425位)使用PD-1抗体Opdivo(3mg/kg)联合CTLA-4抗体Yervoy(1mg/kg),三周一次,联合四次之后,单药Opdivp(3mg/kg),两周一次;另外一组(422人)使用舒尼替尼,每天口服50mg,用4周停2周。   临床数据: 在有效率方面,联合治疗组有177位患者肿瘤缩小至少30%,达到PR标准,客观有效率42%;而舒尼替尼组只有114位患者肿瘤达到PR标准,客观有效率只有27%。更重要的是,联合用药组有9%的患者肿瘤完全消失,而舒尼替尼组只有1%的患者肿瘤消失。所以,联合用药组的有效率提高了近50%。具体如下: 在生存期方面,评价一个新药是不是比老药最好的金标准就是看谁能让患者活的更长,联合治疗组患者的12个月生存率是80%,18个月生存率是75%,而舒尼替尼组2个月生存率是72%,18个月生存率是60%。很明显,联合用药组的患者活的更长,具体如下: 在副作用方面,联合用药组患者发生3-4级比较严重副作用的比例是46%。而舒尼替尼组的比例高达63%,所以,看起来联合治疗组的副作用更小。 所以,对于预后较差的晚期肾癌患者来说,双免疫联合疗法的有效率更高、肿瘤消失的比例更高、生存期更长、副作用也更小,完爆老药舒尼替尼。 其实,早在2015和2016年,基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和0692,FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤:相比于单药Opdivo,联合治疗组的有效率超过50%,无进展生存期也明显延长11.5个月 VS 6.9个月,具体如下图: 不过,针对恶黑的联合治疗方案不同于上面的肾癌,Opdivo的剂量是1mg/kg,Yervoy的剂量是3mg/kg,副作用巨大,很多患者扛不住副作用,不得已退出临床试验,建议国内的患者进行联合治疗的时候可以参考肾癌的剂量。 到目前为止,在免疫联合治疗的探索上,依然只有PD-1联合CTLA-4抗体和化疗得到了FDA的认可,分别被批准用于恶黑和肺癌的一线治疗。接下来,我们还有更多期待,包括靶向药仑伐替尼(E7080)、阿昔替尼,细胞因子药物(NKTR-214)等,详情参考: PD-1联合治疗控制率接近100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段? PD-1又添强力伙伴,联合治疗肿瘤控制率78%! 36亿美金的豪赌:明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命?   参考文献: [1] Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018). [2] […]

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肺癌肾癌重磅出击——Opdivo成最大赢家!

肺癌肾癌重磅出击——Opdivo成最大赢家!

好事成双

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临床招募丨14种“救命”抗癌新药免费用,这几种癌症患者不容错过

临床招募丨14种“救命”抗癌新药免费用,这几种癌症患者不容错过

各位,再次看到“临床招募”这块金字招牌,想必大家都明白今天的主题了:推荐优秀临床药物,帮助咚友入组临床试验。 不同以往,这一次,除了肝癌、肺癌等大癌种,我们也把目光投向了罕见肿瘤,包括膀胱癌、胆管/囊癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌和甲状腺癌等小癌种。为这些咚友提供临床服务,也是我们一直希望做的。 在咚咚微信公众号后台,我们每天都能收到数以百计小癌种患者的留言,叙述心情,描述病情,咨询新药。相比高发癌症,小癌种患者更难找到病情相仿,共同抗癌的战友。 在咚咚这个众志成城的抗癌家庭里,每一位咚友都不能掉队! 如今,在咚咚招募部的同事们契而不舍的努力下,我们建立起了小癌种临床招募平台。小癌种的患者也有机会通过咚咚免费用上最新的临床药物了!   小癌种的新药物   为什么说小癌种更难拥有新药?还要从新药的研发说起: 谈起这两年来肿瘤临床新药的进步,不仅是临床医生,就连患者们也要竖起大拇指:短短几年间,先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市,这些临床新药都为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃。 可以说,无论是医生还是患者都应该庆幸这个抗肿瘤新药不断更迭的时代,它让我们真正看到了攻克肿瘤的希望。 然而,这些“救命”的新药却存在两个缺陷: 高额的药价。众所周知,一个新药研发的成本可以用天价来形容。高成本带来了高售价的问题:大家熟悉的肺癌“神药”AZD9291(奥希替尼)2017年4月在国内上市了,售价高达5.1万元/月。即使参与了慈善项目,获得长期赠药的费用也高达35.7万元。 漫长的审批。由于严格的药物审批制度,临床中的新药都需要经历较为漫长的审批期:2014年7月在国外上市的Opdivo,到现在才刚刚获得国内的上市受理,距我们正式用上它尚有一段时间。 这些疗效显著的新药只要选对了使用时机,很可能就是力挽狂澜的结局。国内癌友想及时用上这些“救命”的新药,积极参与临床试验是最佳的选择。 但就在这样抗肿瘤新药不断更新的时代,由于小癌种患者人数少,研究进度也相对滞后,小癌种的抗癌新药往往相对更新更慢。 对于小癌种患者而言,临床新药更显得弥足珍贵。   咚咚小癌种临床招募计划   关于咚咚临床招募计划,我们已经多次提到。不熟悉的癌友可以点击下面文章链接: 这些病友,都通过咚咚成功入组临床试验,神药免费用! 我们需要强调的是:临床试验并不适用于所有癌友,我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家,对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者,都会积极推荐参与临床试验。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天,很多临床试验几乎等同于用上最新药物的机会,成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 目前,通过咚咚肿瘤科临床招募平台,有多个小癌种甚至不限癌种的临床新药正在开展招募工作。   对于帮助患者入组临床用上新药,咚咚肿瘤科不会收取任何费用。   1:肝胆胰腺肿瘤 ‍KN035,国产的全新一代PD-L1抑制剂,相比传统的PD-L1抑制剂有更多优点。我国的肝癌患者在家门口就能用上全球最顶尖的抗癌技术:常温保存,皮下注射,更好的PD-L1已经来临,肝癌患者免费用! 皮下注射的PD-L1在肝癌方面咚咚已经已经说过很多次了,这次继续拿出来是因为我们申请了一些胆管癌胆癌囊的名额,希望更多咚友有机会可以用上免费的PD-L1药物。 ‍   2:头颈肿瘤、泌尿肿瘤以及妇科肿瘤 APL-1202,这个招募的是化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者,是口服的防复发药,比较早期的患者可以参加这个药的招募。如果局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌患者,可以参加国产PD-1的项目。 MET突变或者扩增的患者可以参加HQP8361(c-MET酪氨酸激酶的高选择性抑制剂)的项目,已经在美国完成了Ⅰ期临床试验。头颈肿瘤、肾癌、肺癌、胃癌、膀胱癌中,都有出现MET突变的可能性。   3:肺部肿瘤以及血液肿瘤 特殊类型淋巴瘤,我们很快会开展PD-L1抗体针对霍奇金淋巴瘤和NKT细胞淋巴瘤的临床试验,感兴趣的患者添加咚咚助手小彩(微信号dongdongkyzs),提交姓名+年龄+电话,项目一旦启动,我们会短信通知。如果您已经做过了PDL1,MSI检测,是高表达,也可以先联系各自相应的小助手,后面一旦有了PD1抑制剂的项目,我们会优先通知您。     以上所有临床招募项目是咚咚肿瘤科招募平台进行的小癌种招募项目。咚咚肿瘤科为癌友们提供免费加入临床的机会,各位癌友如有感兴趣的临床项目,可以根据图片癌种联系相应的咚咚助手进行咨询。如果没有您感兴趣的项目,也可添加,保持关注,未来咚咚将会筛选更多优秀临床试验,为咚友提供更优秀的肿瘤治疗!

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权威发布:9%患者肿瘤完全消失,双免疫联合疗法大获成功!

权威发布:9%患者肿瘤完全消失,双免疫联合疗法大获成功!

“有效率高,副作用小,生存期长,部分患者肿瘤完全消失,这样的抗癌药谁不爱?”   上周,在全世界最权威影响力最大的医学杂志——《新英格兰医学杂志》上[1],一个临床试验结果再次让大家认识到肿瘤免疫治疗的威力: 针对预后差的晚期肾癌患者:直接使用双免疫联合疗法(PD-1+CTLA-4),有效率高达42%(ORR),包括9%的患者肿瘤消失(CR);而用传统靶向药舒尼替尼的有效率只有27%,1%的患者肿瘤消失。 对于这个临床数据,《新英格兰医学杂志》还专门给了一篇评论,执笔的是一位行医20多年的美国泌尿系统肿瘤科的主任,这位老先生也给了一个让人振奋的标题:晚期肾癌中的免疫治疗,治愈是否可能? “晚期肾癌中的免疫治疗,治愈是否可能?”   这个临床试验代号CheckMate-214,是一个全球多中心的大型三期临床试验,从2014年10月在全球招募患者,到2017年6月结束,试验的目的就是比较在晚期肾癌患者中,使用新的治疗药物PD-1抗体联合CTLA-4抗体是不是比传统的老药舒尼替尼效果更好。   临床设计: 招募大约1000位晚期肾癌患者,分成两组,一组(425位)使用PD-1抗体Opdivo(3mg/kg)联合CTLA-4抗体Yervoy(1mg/kg),三周一次,联合四次之后,单药Opdivp(3mg/kg),两周一次;另外一组(422人)使用舒尼替尼,每天口服50mg,用4周停2周。   临床数据: 在有效率方面,联合治疗组有177位患者肿瘤缩小至少30%,达到PR标准,客观有效率42%;而舒尼替尼组只有114位患者肿瘤达到PR标准,客观有效率只有27%。更重要的是,联合用药组有9%的患者肿瘤完全消失,而舒尼替尼组只有1%的患者肿瘤消失。所以,联合用药组的有效率提高了近50%。具体如下: 在生存期方面,评价一个新药是不是比老药最好的金标准就是看谁能让患者活的更长,联合治疗组患者的12个月生存率是80%,18个月生存率是75%,而舒尼替尼组2个月生存率是72%,18个月生存率是60%。很明显,联合用药组的患者活的更长,具体如下: 在副作用方面,联合用药组患者发生3-4级比较严重副作用的比例是46%。而舒尼替尼组的比例高达63%,所以,看起来联合治疗组的副作用更小。 所以,对于预后较差的晚期肾癌患者来说,双免疫联合疗法的有效率更高、肿瘤消失的比例更高、生存期更长、副作用也更小,完爆老药舒尼替尼。   其实,早在2015和2016年,基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和0692,FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤:相比于单药Opdivo,联合治疗组的有效率超过50%,无进展生存期也明显延长11.5个月VS 6.9个月,具体如下图: 不过,针对恶黑的联合治疗方案不同于上面的肾癌,Opdivo的剂量是1mg/kg,Yervoy的剂量是3mg/kg,副作用巨大,很多患者扛不住副作用,不得已退出临床试验,建议国内的患者进行联合治疗的时候可以参考肾癌的剂量。 到目前为止,在免疫联合治疗的探索上,依然只有PD-1联合CTLA-4抗体和化疗得到了FDA的认可,分别被批准用于恶黑和肺癌的一线治疗。接下来,我们还有更多期待,包括靶向药仑伐替尼(E7080)、阿昔替尼,IDO抑制剂,细胞因子药物(NKTR-214)等,详情参考: PD-1联合治疗控制率接近100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段? PD-1又添强力伙伴,联合治疗肿瘤控制率78%! 36亿美金的豪赌:明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命?   参考文献: [1]Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018). [2]Larkin, J. et al. Combined Nivolumab and […]

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五年曲折抗癌经历,她站在病友的肩膀上,用新药创造奇迹

五年曲折抗癌经历,她站在病友的肩膀上,用新药创造奇迹

陪父亲抗癌的近五年时间,每每回想总是五味杂陈,各中滋味我想只有病友群的各位战士和家属才能明白。这篇短文把这几年的治疗过程做一个总结,谈不上经验,只希望能和抗癌路上的病友们一起共勉,不要放弃,相信希望的曙光就在不远的前方……   胰岛素被人们发现以前,糖尿病的治疗方式听起来匪夷所思:饥饿疗法,患者以控制饮食的方式帮助血糖保持正常,有的患者甚至禁止一切糖分,以及能够转化为糖的蛋白质和脂肪的摄入。这样的治疗只能延缓病情发展,并且忍受治疗的痛苦:糖尿病患者一般都是骨瘦如柴,有的糖尿病儿童逝世的时候体重还不到 20公斤。 直到1922年,胰岛素真正运用于人体后,糖尿病患者经历了生死的逆转:病情严重的孩子,打胰岛素时间不长就可以满院子乱跑了。作为首批注射这种胰岛素的病人,当时的一个糖尿病孩子一直活到了1993年。 在我看来,虽然癌症远比糖尿病更加复杂,但人类目前癌症的治疗就站在这样的一扇门的大门口,只待一把打开门的钥匙。我相信,免疫治疗就是这把打开肿瘤治愈之门的钥匙。而这些探索前行道路的英雄,不管是医生或是患者,都是我们最值得崇敬的英雄。 今天的咚友访谈是一位肾癌患者,也是探索前行道路的抗癌英雄。在PD-1抑制剂尚处未知地带时,迈出了肾癌免疫治疗的坚定步伐,最终也获得治疗的成功。 正是有这些英雄的存在,更让我们坚信,我们离迎来抗癌战争的最后胜利,仅只是一步之遥!   确诊癌症遭遇第一次艰难抉择   2013年4月份,父亲在一次体检中发现右肾有5cm左右的占位,当时感觉如同晴天霹雳,心里默默祈祷希望只是个良性的瘤。慌乱的我通过朋友介绍直接去了上海某三甲医院,这次检查发现父亲除了右肾5cm的占位,左肾还有一个1cm左右的阴影。医生当时并不确定左肾结节的性质,说不排除以后左肾发展成为小肾癌的可能性。医生建议右肾做保肾手术,考虑到如果将来左边出问题,至少能保留些肾功能。其实我们原本还预约了其他医院打算去看看,但心急如焚的我们还是选择了立即手术,术后病理确诊为肾透明细胞癌III级。 在后来的治疗过程中我们也看了不少别的医生,都认为当时左肾的阴影只是个囊肿,不会发展成肿瘤,当时手术选择根治术更好(毕竟肿瘤也比较大,一般大于4cm是要选根治术的)。所以,建议病友们在最初发现占位时,还是要多跑几家医院咨询,综合医生的诊断和建议做选择,肿瘤的生长不是一两天的事,手术也绝不差那几天,这是我的反思。   发现肺转移却遭遇病理诊断失误   父亲术后半年身体恢复的不错(加上我们当时并未告知真相,觉得不忍心,他也没什么心理负担),正当我觉得好日子要来临的时候,突然噩耗传来,术后6个月复查显示左肺两个小结节(术后3个月复查左肺并无结节)。经过一系列炎症化验排查无果,医生建议观察三个月决定是否可以安排肺部手术。三个月转瞬即至,2014年4月左右,父亲做了PET-CT后发现肺部的其中一个结节已经从0.8cm长到了1.4cm,另一个没有变,其他全身未见转移,医生说可以做肺部微创手术,但要快点做,如果结节再长大就不能做微创了! 慌张的我再一次听从了医生的建议,想着微创应该创伤不大,最多就是把那个小结节切除掉,对身体伤害应该不大,正好也能看看结节的病理。那天的手术等了很长时间后,终于等来了主刀医生的电话,他说术前他觉得肺部结节应该是转移结节,但术中病理为原位腺癌,他在手术中和病理科主任打电话再三确认,病理科主任说肯定是原位腺癌,于是把左肺上叶做了整叶切除。当时听到这个消息又惊又喜,不敢相信,因为原位癌比转移癌好太多了。然而,真的这么幸运吗?几天后,接到医生电话,说非常抱歉,病理科的术中病理有误,最终的病理是透明细胞癌,根据病史,倾向于转移。 我至今仍然清晰地记得自己的惊愕、愤怒,还有自责。我觉得是不是自己选择错了医院,才让我爸受那样的苦,白白切了一个左肺上叶(是个大叶)。两次手术后,觉得父亲身体比之前差了不少,十分心痛。 这样一段经历之后,我开始反思,一路走来我一直听从医生的建议,从未怀疑过,结果却是这样让人难以接受。至此,我开始了漫漫的学习之路,开始去与癌共舞等论坛看前辈的帖子,开始进病友群寻求有经验的病友的意见和建议,开始关注咚咚肿瘤科读所有和肾癌有关的科普文章,开始通过咚咚肿瘤科、好大夫等APP咨询医生。我明白作为病人或者家属,不能单单只依靠医生,还是要自己对各种治疗或药物有清楚的了解,知道可选择的治疗方案,并且最终要靠自己选择最适合的方案。   靶向治疗的一次次无奈之选   接下来遇到的难题就是关于靶向药的治疗,因为手术把转移灶切除了,无可参照物,当时咨询了不少专家医生,给出的建议以用多吉美居多。后给父亲用上多吉美,出现了手足反应等各种副反应,好在都属可控范围。但不料多吉美用到一个多月时,突然出现严重肝损,挂了半个多月的盐水才使肝功能勉强恢复到正常,之后大约在肺部术后三个月出现了大量胸水,确认胸膜转移(我想这跟当时肺部的创伤性手术不无关系),再恢复吃多吉美,胸水并没有控制住,判断多吉美本身无效或已耐药。 在这期间,我也有远程咨询过纽约的纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医生,当时已经从与癌共舞的论坛上了解到了PD-1单抗,在咨询治疗建议的时候也问到了是否可以考虑PD-1等免疫治疗?当时医生回复:他认为多吉美无效并不代表其他靶向药都无效,建议我可以试试培唑帕尼、阿昔替尼等。因为那个时候还是2015年初,PD-1才刚兴起,所以医生的建议比较保守,建议先行靶向治疗,如果靶向药都耐药了,可以考虑以参加临床试验的方式用PD-1。我听从了美国医生的建议,开始了几种靶向药治疗的尝试。 多吉美之后,治疗方案改为依维莫司,同时胸腔注射干扰素+恩度控制胸水,这个新方案用了三个礼拜左右胸水就控制下来了,之后每两月复查时胸膜的靶病灶还是有变大,但是医生认为增幅小于20%也属有效。于是依维莫司继续单用了10个月左右,后再次出现胸水,判断已耐药。接下来,胸腔改为注射贝伐珠单抗,靶向药改服培唑帕尼,贝伐珠单抗的效果很好,注射一次后胸水缩减到几乎没有,共注射贝伐珠单抗两次。靶向药培唑帕尼用了1个月的时候复查胸膜结节有缩小,提示有效,但两个半月复查结节又变大,再次耐药。 最初医生说因为肾癌的靶向药都是抗血管生成的,不需要做基因检测,但是父亲连续用了几个靶向效果都不好,就去做了几个主要的基因检测,结果未发现任何基因突变:CKIT EXON9, CKIT EXON11, CKIT EXON13, CKIT EXON17, PDGFRA EXON12, PDGFRA EXON18未发现已知突变; HER2阴性(基因无扩增);ALK基因断裂阴性(提示ALK与其他基因没有融合);ROS1基因断裂阴性(提示ROS1与其他基因没有融合);BRAF CODE 600(未发现V600E突变)。   发现骨转移后考虑放手一搏上PD-1   2015年11月,背部疼痛发现骨转,做PET-CT提示左侧胸膜、T4椎体、左侧第3、4后肋多发转移。右肺多发小结节(FDG代谢未见明显异常,建议CT随访排除转移性病兆);双侧肾上腺增厚伴FDG代谢增高(转移病兆不能排除)。 靶向药培唑帕尼改为阿昔替尼,加用骨转针唑来膦酸,后改为denosumab(开始时骨转针1月1次,一年后平均2-3月1次,已满2年)。其实这个时候我已经考虑用PD-1了,也尽全力在了解和学习同类型病友的使用方案,虽然当时用的人还比较少,国内医生也不建议上,但鉴于各种靶向效果不佳,我还是决定放手一搏。当时我联系过了在美国参加K药联合阿昔替尼的临床试验的木桑大哥,他热心地给了我详细的用药建议和指导,包括放疗后上K的经验,他的用药成功也给了我较大的信心(这里要特别感谢木桑大哥,在父亲整个治疗的过程中给了我很多很好的建议以及美国医生用药的经验)。当时CT显示父亲的椎体压迫比较严重,如果不赶紧做放射治疗,极有可能会瘫痪(中间有咨询北肿的医生,说到虽然肾癌对放化疗都不敏感,但骨转后骨转的地方用放疗还是会有效果的),所以父亲先进行了20天左右的放射治疗,然后休息了十天开始上PD1,因为当时O药已经批准了肾癌的适应症,我们最终选择了PD-1的O药。 使用PD-1四个月效果令人振奋   正式开始用PD-1是2016年1月,我们是按照2.4mg/公斤(当时研究了一下2mg/kg和3mg/kg的临床试验,感觉数据上差不太多),两周一次的方式。 最初是PD-1联合阿昔替尼,联用了4个月。父亲第一次使用PD-1后就出现了胸水,当时胸水大概400ml,我记得之前群里有病友使用过程中也遇到这种情况,后来胸水是自身吸收掉了,所以我也没有特别慌,想着再观察下,先不抽胸水。打了第二针后,胸水少了大概100~200ml,第三针后就只剩一点,第四针后就完全没有了,或许胸水也是PD-1的免疫反应之类的,但当时没有依靠外部药物治疗,通过自身吸收掉了,也算有惊无险。 其次,我爸打了第二针PD-1之后血液里的一些指标下降的特别快(比如CRP从85.6降到7.7,血沉从135降到56),后CRP/血沉/CA125持续下降至正常,有人说CRP和血沉只是炎性指标,但我感觉对我爸是敏感的,CA125虽然不是肾癌的指标,但是可以反映胸膜上的情况的,总之当时很惊喜,我们感觉PD-1肯定是有效果的! 另一个比较好的情况就是,这前几针一直没有出现什么副作用,发烧、皮疹都没有,体感也挺好、饮食也正常,之前背上骨转的地方骨痛是很厉害的,用各种止痛药但是都不敏感,使用PD-1后骨痛感逐渐变轻,到后面完全没有疼痛了!用药四个月后进行第一次复查,胸膜上的结节变小了,右肺上的几个小结节也消失了,骨转的位置压迫也好了一点。考虑到之前几种靶向药治疗效果都不佳,我认为这几个月的效果应该是来自PD-1,且阿西替尼致使父亲血压很高,几种降血压的药联合使用勉强控制。综合考虑,到第五个月的时候开始单用PD1,之后PD1单用至今。 此处补充一点,父亲在使用PD-1一年多后,才开始出现皮疹,身上腿上都有,算不上很严重,用了些激素药膏,一直到现在都存在,时轻时重,所以说每个人每个阶段的副反应可能都不一样。 肺部曲霉菌感染与病情基本CR的悲喜交加   […]

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抗癌新药如何治愈癌症?先从四个“奇迹”说起

抗癌新药如何治愈癌症?先从四个“奇迹”说起

作者丨Gina Kolata 翻译丨牛油果   今天,咚咚肿瘤科要和大家分享的是四位外国女孩的故事。 对于罹患癌症的患者来说,治疗中创造“抗癌奇迹”,完全康复是最值得期待的事。我们在过去的咚友采访报道中,也不乏这样坚持努力,最终创造奇迹,战胜癌症的例子。尽管如此,但我们仍在期待奇迹出现的同时,却又矛盾的希望它越少越好。 奇迹永远是为少部分人准备的。越多的抗癌奇迹,也预示着越多患者的不幸。 我们希望精准医疗能真正帮助每一位患者,当奇迹成为大多数时,我相信,据我们彻底攻克癌症的时间就不远了。 今天的故事,就是一个关于“奇迹”与“奇迹”背后医学研究的故事。从这个故事里,你能真正读懂每一个抗癌新药的背后,凝聚着医学研究者们多少汗水。 仅从照片来看,没有人会觉得Oriana Sousa是一位晚期癌症患者。 事实上,这位葡萄牙的姑娘患上了一种非常罕见、恶性程度及死亡率极高的卵巢癌。尽管经历了一系列常规治疗,但病情仍不可控制的进一步发展,医生甚至已经给她宣判了“死刑”:已经没有什么合适的治疗方案了。 这个宣判如此残酷,而她却创造了一个抗癌奇迹:尽管医生并不建议,她还是尝试了免疫治疗,肿瘤竟然出乎所有人意料而完全消失了! 和她一样被医生判了“死刑”,却逃过一劫的还有另外三位年轻的女士。她们来自世界各地,患上了同一种罕见癌症,没有人会想到她们能活那么久。最新的癌症免疫疗法虽然在肿瘤医治上创造了很多奇迹,但医生们普遍认为免疫治疗对卵巢癌无效,并不建议她们冒险尝试。 现在看来是医生们错了。 这四位患者最终尝试了免疫治疗药物,她们的肿瘤都得到了缓解。她们现在都回归到了正常的工作中去,过着像普通人一样的生活。 这样的奇迹让科学家们百思不得其解,他们怎么都想不明白为什么本不该起效的药物会对她们有奇效。如果能够找到这背后的原理,那些我们“传统上”认为不适合免疫治疗的患者,或许有新的选择。 纪念斯隆-凯特琳癌症中心黑色素瘤和免疫治疗服务处首席Jedd Wolchok说,很显然,这个故事说明我们对肿瘤免疫治疗还不够了解。我们需要去研究这些“例外”的个体。 只有四位患者,我们很难称之为一个临床试验。不过,约翰霍普金斯大学彭博-金梅尔肿瘤免疫治疗研究所的所长Drew Pardoll教授也同样认为: 我们应该重视这些“例外”的肿瘤患者,他们的治疗经历才会让我们更全面的了解免疫治疗,扩充我们“传统的”认知。 这四位女士所得的癌症叫做卵巢高钙血症型小细胞癌(hypercalcemic small cell ovarian cancer),一般发生在青春期以及20岁左右。这是一种极其罕见的癌症,大多数的肿瘤医生可能在职业生涯中都不会遇见一例这样的病人。 纽约大学医学院妇科肿瘤学的负责人Douglas Levine医生,是这种疾病的专家,一直在研究这种罕见肿瘤的发病机理。几年前,他发现这种癌症是由一个单基因突变驱动的。只是很遗憾,市面上并没有针对这个突变的药物。 得了这个罕见病的患者们在雅虎上组建了一个交流群,Levine医生申请加入了这个群并和病友之间展开讨论。在那里,他发现有些病人说服医生给她们使用免疫治疗,即使在这些医生眼中,这种治疗对她们而言完全是安慰性的。 然而有些患者声称在接受治疗后,肿瘤立刻缩小了。 肿瘤免疫治疗,是最近几年,肿瘤治疗领域最大的突破。如果用一句话总结免疫治疗的原理,那就是:通过破坏肿瘤的“伪装”,让它们重新暴露在免疫系统中,免疫系统会像清除感冒病毒一样杀死癌细胞。 免疫系统有一套识别方式,能够区分出癌变组织和正常自身组织。癌变组织往往有数以百计的基因突变。这些突变虽然能让癌细胞大量繁殖,却也是它们被免疫系统识别的因素,突变越多,免疫系统识别它们的可能性越大。然而当免疫系统企图发动攻击时,其中的一些癌细胞会穿上“伪装衣”,从而幸存下来。 用于免疫治疗的药物正是通过扯掉这层伪装,让免疫系统能重新识别出这些癌症细胞,从而发挥疗效。不过,癌细胞伪装的类型千变万化,因此一种药物只能对有限的癌症种类起效。 “对绝大多数癌症来说,肿瘤基因突变的数量跟免疫治疗的效果有非常明确的正向相关性;对于那些存在大量基因突变的癌症,比如肺癌,黑色素瘤和MSI-H/dMMR类型的结肠癌,免疫治疗的效果非常好;而前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌等只含有较少突变的癌症,免疫系统觉得这些细胞跟正常细胞很像,不会去攻击他们,很难从免疫治疗中受益。”Pardoll教授如是说。 不过这种理论并不是绝对的。 比如一种由病毒导致的叫做默克细胞癌(Merkel cell carcinoma)的罕见皮肤癌,在免疫治疗中取得了不错的效果,研究员认为病毒感染的过程激发起了免疫系统;另一种对免疫治疗有效的癌症叫做间皮瘤,有学者认为石棉即是导致这种癌症的诱因,却也正是它激活了免疫系统;还有一些肾癌,至今人们也没有搞清楚为什么免疫治疗会对它们有效。 再然后,就是有少数得了罕见卵巢癌的患者,比如文章开头提到的28岁来自葡萄牙的心理学家Oriana Sousa。 她在2011年12月被诊断为癌症。确诊前几个月以来她感觉到非常疲惫,便秘和无休止的口渴。同时她还有呕吐和肚子痛的问题。但她的医生却说她很健康没有任何问题。 直到她当护士的姑妈,建议她换一位医生试试。正是这位医生在对她做了腹部CT扫描之后发现了一个巨大的团块。医生通过手术对团块做了病理检验,两天之后她得到一个非常坏的消息,癌症,而且是非常糟糕的一种。 接下来的四年,Sousa在周而复始的化疗,放疗以及手术中度过。但是每次治疗之后总还是会有新的肿瘤出现。 Sousa说:“我承受了太多的痛苦,简直没有自己的生活。” 后来事情出现了转机。2015年当她终于说服了一个医生为她开了免疫治疗的药物Nivolumab。使用之后,奇迹出现了,肿瘤立刻缩小了,并在随后的治疗中持续变小直到完全消失。现在医生终于判定她已经没有任何肿瘤的症状了。生活终于恢复了平静。 “现在每天下班之后我都会去健身房跳跳操或者是做一些器械运动,”她说,“那些不知道我经历的人根本想象不到我是癌症患者。” 到底是什么拯救了她呢?丹娜法伯癌症研究所的Eliezer M. Van Allen医生找到了一条线索。他在肾癌研究中发现: 一个名为PBRM的基因跟免疫治疗的效果有关系,PBRM发生突变的肾癌患者更容易从免疫治疗(PD-1抑制剂)中获益,而PBRM基因正常的患者很难获益。 PBRM是一个控制其它基因表达的上游基因,它会决定何时开启其它基因的表达,就像一个大boss,它在的时候,手下小弟都很乖,从来不惹是生非;它不在的时候,小弟们就造反了,打架斗殴无恶不作,把警察(免疫系统)引来了。所以,PBRM基因突变的患者,肿瘤组织中,免疫系统很活跃,这时候使用免疫治疗药物,效果就更好。 “我们看到了这样结果,却不知晓背后的原因。”他说。 Levine医生和他的同事发现卵巢高钙血症型小细胞癌也有同样的现象。他和Van […]

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快讯丨必看!FDA批准Opdivo最新使用方法和最全适应症!

快讯丨必看!FDA批准Opdivo最新使用方法和最全适应症!

美国FDA于2018年3月6日最新增加了百时美施贵宝公司PD-1单抗Opdivo的最新使用剂量:480mg每4周一次,每次注射30分钟。 最新用法的适应症为: 转移性黑色素瘤(单药使用或者与ipilimumab[Yervoy]联合使用后的单药维持) 治疗后转移的非小细胞肺癌 抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌 在含铂类化疗中或化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌 自体造血干细胞移植后复发或进展的,brentuximab vedotin或三线及以后系统治疗后复发进展的典型霍奇金淋巴瘤 铂类治疗后复发或转移的头颈部鳞癌 索拉非尼治疗后的肝细胞癌 用于黑色素瘤根治性切除伴淋巴侵犯和转移的患者的辅助治疗 从此医生和患者可以更自由地选择480mg每4周一次或240mg每2周一次。同时百时美施贵宝公司也已经生产240mg每瓶装的新剂量。 2017年的美国癌症研究协会年会上就已经展示了nivolumab 480mg每4周一次与3mg/kg每2周一次具有相似的安全性和有效性。这也是此次FDA批准新用法的依据。 而且此次同时更改了注射时间,由曾经的1小时注射时间缩短到30分钟。百时美施贵宝方面还指出更新的给药方案还有可能在将来继续提交FDA审批,用以迎合更多患者的特殊需求。 参考文献: Zhao X, Ivaturi V, Gopalakrishnan M, et al. A model-based exposure–response (E–R) assessment of a nivolumab (NIVO) 4-weekly (q4w) dosing schedule across multiple tumor types. Poster presented at: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting; April 1–5, 2017; […]

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36亿美金的豪赌:明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命?

36亿美金的豪赌:明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命?

今年2月14号,不少人都在回家过年的路上,一条重磅消息登上了国外各大医药投资网站的头条: 美国百时美施贵宝(BMS)公司花费36亿美金天价,获得了Nektar公司的抗癌新药——NKTR-214的部分权益;接下来,BMS公司将积极开展以PD-1抑制剂和NKTR-214为基础的联合治疗,包括20种癌症类型,总人数可达15000人,堪称史上最大规模的临床研究。 36亿美金的交易额,绝对算是制药史为数不多的大宗交易之一,如此巨大的花费也暗示着:BMS公司认准了PD-1联合NTKR-214的潜力,有可能掀起第二场抗癌革命。   PD-1抑制剂带来的第一场抗癌革命   对癌症患者来说,PD-1抑制剂是必须要了解的全新抗肿瘤药物:它彻底打破了传统的肿瘤治疗模式,带来了横跨多个癌种的历史性突破,部分癌症患者实现了长期生存,甚至实现了临床治愈,意味着部分晚期复发转移的,可以活过5-10年。 PD-1单抗Opdivo(简称O药)是BMS公司开发的重磅抗癌药,于2014年7月在上市,陆续被美国FDA批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌和胃癌等肿瘤的治疗。2017年底,BMS公司公布了长达5年的随访结果: 恶性黑色素瘤、肺癌和肾癌患者经过Opdivo治疗之后,5年生存率分别提高了近3倍、近2倍和3倍,这些临床数据堪称肿瘤治疗史上的最大突破。详情参考:那些PD-1治疗后坚持了5年的患者,都有什么特征?   更多关于PD-1的信息,请参考: 关于PD-1使用的十大问题 PD-1抑制剂年度盘点:最强用药指南,用好“抗癌神药”! 不过,PD-1抑制剂也不是完美的,多个临床试验数据表明: 在大多数的晚期实体肿瘤中,比如肺癌和肝癌,PD-1抗体单独使用的有效率一直徘徊在20%上下。 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破,20%的有效率实在是不敢恭维,太低了。如果有办法把有效率再提高一倍,达到40%,癌症治疗势必会是另一番天地。因此,全世界的科学家都在寻找能和PD-1抗体搭配,大幅度提高PD-1疗效,同时副作用可控的“黄金搭档”,引发这个二次革命。 CTLA-4抑制剂、IDO抑制剂、LAG-3抑制剂,化疗、放疗、抗血管生成的靶向药,溶瘤病毒、个性化肿瘤疫苗、免疫细胞治疗……众多传统的抑或新型的抗癌药、抗癌技术,轮番上阵,竞选这个黄金席位。 据不完全统计,全世界目前有1600多项以PD-1/PD-L1抗体为核心的联合治疗,正在做临床试验。 其中,有些药物跟PD-1抗体联系的效果非常的不错,比如IDO抑制剂、靶向药仑伐替尼(E7080)、化疗和放疗,详情参考:免疫治疗新时代:PD-1联合治疗显神威! 还有一个重磅选手就是BMS公司重金豪赌的这个NKTR-214,早期临床数据显示:PD-1联合NTKR-214能使72%的肿瘤缩小。   NKTR-214:源于20多年前的古老抗癌药   其实,NKTR-214的前身是一个大家都非常熟悉的药物:白细胞介素2(简称IL-2),可能不少的肿瘤患者都用过它,比如有坊间传闻低剂量的IL-2可以用来治疗胸水。 IL-2是一种细胞因子,大家很早就知道它可以激活免疫系统,而且还进行了各种各样的临床试验。在1992和1998年,美国FDA批准了高浓度的IL-2药物(Aldesleukin)用于晚期的肾癌和恶性黑色素瘤,有效率在15%-20%之间。不过,由于临床使用的IL-2浓度非常高,这个药物的副作用非常的大:严重的低血压和血管渗漏综合征,使用的患者必须住院,24小时密切观察,搞不好就会让患者有生命危险。所以,虽然IL-2对部分患者有效,但是这种杀敌一千自损八百的副作用限制了它的使用,不少临床医生也不敢轻易使用它。 不过,科学一直在进步,药物也在改良。科学家们经过各种研究发现:在正常的IL-2分子上面加上一些化学修饰,可以降低IL-2的使用浓度,同时也降低副作用。 于是,NKTR-214就诞生了:在正常的IL-2分子上面加上了6个聚乙二醇(简称PEG)修饰,形成了没有活性的药物(下图左侧紫色);非常神奇的是,肿瘤患者注射了NKTR-214之后,这6个PEG修饰会逐渐脱落,形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式(下图右边两个绿色),可以去激活免疫系统杀死肿瘤细胞了。 所以,NKTR-214本质是一个20多年前就上市的老药-IL-2的升级版,副作用更低,特异性更好(更容易激活CD8而不是Treg细胞),可以更高效的激活免疫系统,这也是它跟PD-1搭配使用的基础。   NKTR-214联合PD-1:72%的肿瘤缩小   在2017年底召开的美国肿瘤免疫治疗年会(SITC)上,来自美国MD安德森癌症中心的Adi Diab教授公布了NKTR-214联合PD-1用于晚期肿瘤患者的初步临床数据:能使72%肿瘤缩小。   临床设计: 一共招募38位晚期肿瘤患者,包括11位晚期的恶性黑色素瘤、5位非小细胞肺癌和22位肾癌的患者。O药的剂量是240mg,2周一次或者360mg,3周一次。而新药NKTR-214的剂量是0.003或者0.006mg/kg,2周一次,或者3周一次。最终摸索出来,最佳的剂量安排是:NKTR-214按照0.006mg/kg,3周一次+O药 360mg,3周一次,是最合适的安排。   临床数据: 在可评估的36位患者中,33位患者的肿瘤稳定不进展,疾病控制率91%;26位患者的靶病灶都有缩小,肿瘤缩小比例高达72%,具体如下图: ‍13位未接受其他治疗的晚期肾癌患者中,有效率为60%,1位患者完全缓解,疾病控制率为80%,平均起效时间为1.9个月。起效的患者截止到目前均未发生耐药。而一线治疗失败的7位患者,再接受该组合方案治疗,有效率只有14%——所以,好药还是要先用呀。数据如下: ‍11位未接受其他治疗的晚期恶性黑色素瘤患者中,8位患者肿瘤明显缩小,有效率73%,10位患者肿瘤稳定不进展,控制率91%。数据如下: ‍5位疗效可评价的PD-L1阴性的晚期非小细胞肺癌患者,1位完全缓解,2位部分缓解,有效率为60%。目前还在不断招募新的志愿者。具体如下: ‍副作用: 非常令人感动,只有1位患者出现了3-4级副作用,其他的副作用均为较轻微的1-2级副作用。常见的表现为:乏力、流感样症状、皮疹、瘙痒、头痛、腹泻、关节痛以及食欲下降。   ‍基于如此积极的结果,目前该方案还在持续不断的招募志愿者,而且将招募患者的癌种扩大到尿路上皮癌和三阴性乳腺癌,一共涉及了13个大的分组。招募工作预计一直会持续到明年10月。当然,目前该方案只在国外进行,国内尚未有类似的临床试验。 对于国内患者来说,如果想参加PD-1抑制剂的临床试验,可以按照下面的联系方式添加咚咚助手,联系我们,目前,咚咚已经帮助近百名患免费用上了PD-1/PD-L1抑制剂以及其它的抗癌新药。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/nktr-214-nivolumab-combination-shows-promise-in-early-study [2]Diab A. Pivot-02: Preliminary […]

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抗癌多面手:“万能杀手”卡博替尼,大大提高了肝癌患者的生存期

抗癌多面手:“万能杀手”卡博替尼,大大提高了肝癌患者的生存期

导读Intro 卡博替尼“绝杀”肝癌,肝癌患者又多了一个救命良药   在众多抗癌药中,有一个号称“混世魔王”的神奇药物——卡博替尼,江湖简称“184”:靶点众多,适应症极广,江湖传说众多,还能联合PD-1抗体,很有个性。 多靶点覆盖: 据报道,184的靶点包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT,至少有9个,应该是靶点最多的抗癌药了。如此多的靶点,经常导致大家傻傻分不清楚到底哪个靶点才是有效的。因此,有业内大佬调侃它是“very dirty”的药物。 卡博替尼分子式   适应症很广: 肾癌患者可以 “正大光明”的用它,美国FDA已经批准184用于晚期肾癌的一线和二线治疗,显著延长患者的生存期。 小道消息(只有零星的数据和初步的疗效,争议很大,但病友之间口口相传)表明:非小细胞肺癌、肉瘤患者和肝癌患者也在“偷偷”的使用它,效果还很不错。比如,RET重排肺癌患者,使用184的有效率28%,肿瘤控制率高达100%。 另外,184还可以联合最火爆的免疫治疗药物PD-1抗体,针对尿路上皮癌和前列腺癌等肿瘤,有效率33%,控制率71%。   以上具体临床数据,请参考:一个值得深入了解的广谱抗癌药:卡博替尼   坊间早就有流传,晚期肝癌患者可以尝试184治疗,单用或者联合其它药物(比如仑伐替尼,又叫E7080),不少患者能有不错的效果。不过,这只能算是一种“传说”,缺乏大型三期临床试验的科学证实。 最近,一项国际多中心的大型三期临床试验(代号CELESTIAL)表明:184作为二线治疗药物,可以显著延长肝癌患者的生存期,减轻56%的死亡或者进展风险。这个临床试验坐实了184作为肝癌二线治疗药物的“坊间传言”。 临床设计: 招募760位期肝癌患者,其中70%的患者经过一次系统治疗(比如多吉美)后耐药,30%的患者经过两次系统治疗。2/3的患者使用184治疗,每天60mg;1/3的患者使用安慰剂。具体如下:   临床数据: 所有患者使用184的中位生存期是10.2个月,无进展生存期(PFS)5.2个月;安慰剂组的生存期只有8个月,无进展生存期只有1.9个月。PFS数据具体如下: 而对于只经过多吉美治疗的患者来说,184组的中位生存期高达11.3个月,而安慰剂组只有7.2个月;无进展生存期是5.5月 VS 1.9个月,具体如下:   副作用: 184的副作用不小,常见3-4级副作用包括:手足综合征(17%),高血压(16%),转氨酶升高(12%),乏力(10%)和腹泻(10%)。   肝癌在我国的发病率很高,一年至少46万新发病例。传统认为,肝癌的治疗药物很少,主要就是十年前批准的靶向药多吉美。不过,这几年,肝癌迎来了多个重磅新药。   一线治疗方面,仑伐替尼(E7080)强势碾压多吉美,有效率更高,副作用更小。二线治疗方面,FDA已经批准了瑞戈非尼和PD-1抗体药物Opdivo上市。同时,新的临床数据显示另一个PD-1抗体药物Keytruda在多吉美耐药的肝癌患者中(Keynote-224),有效率也有16.3%。所以,肝癌患者现在有了更多的选择。 下一次,卡博替尼又将完成什么癌种的“绝杀”?拭目以待! 咚咚往期相关文章: 等了十年,晚期肝癌患者终于有新药了! 十年磨一剑:肝癌一线治疗添新战将! 权威发布:PD-1抑制剂对肝癌疗效显著,控制率64%   最后,对新药临床试验感兴趣的肝癌患者,可以积极联系我们,咚咚正在帮助国内患者入组包括PD-1/PD-L1抗体在内的临床试验,具体如下:   参考资料: [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/cabozantinib-improves-os-pfs-for-advanced-hcc [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/pembrolizumab-promising-after-sorafenib-failure-in-advanced-hcc 

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阿昔替尼:一个不该被遗忘的广谱抗癌药

阿昔替尼:一个不该被遗忘的广谱抗癌药

  阿昔替尼,是一个多靶点的小分子抑制剂,主要的靶点是VEGFR、Kit、PDGFR、RET(多靶点的、抗血管生成为主的小分子抑制剂,靶点上基本也就是这些,有的还同时能抑制MET,比如卡博替尼)。 目前批准上市的适应症是晚期肾癌的二线治疗,也就是说晚期肾癌在索坦治疗失败后,可以选择阿昔替尼治疗。除了肾癌,这个药还被病友尝试用于肝癌、肉瘤、神经内分泌肿瘤等公认的对抗血管生成药物比较敏感的、肿瘤血供丰富的实体瘤中,也有一定的疗效。 1:肾癌 阿昔替尼,用于治疗晚期肾癌,是基于一个723人的头对头三期临床试验:索坦治疗失败的晚期肾癌,1:1分组,阿昔替尼PK多吉美。阿昔替尼组的无疾病进展生存时间明显延长,8.3个月对比5.7个月,疾病进展风险降低了35%,差异达到了统计学意义。而两组中位总生存时间类似,20.1个月对比19.2个月,两组差异尚未达到统计学意义。阿昔替尼组最常见的3-4级副作用主要是:高血压、腹泻、乏力;而多吉美组最常见的3-4级副作用主要是:手足综合征、高血压、腹泻。此外,后期研究发现,服用阿昔替尼3个月的时候,那些舒张压(也就是血压里的下压,数字较小的那个)高于90mmHg的病人,也就是说服药3个月以后出现高血压这个副作用的病人,生存期明显更长。在阿昔替尼组,是20.7个月对比12.9个月——出现高血压,代表着药物多多少少发挥了某种作用,因此总生存期是更长的。 2:神经内分泌瘤 ‍ 阿昔替尼治疗神经内分泌肿瘤,也有II期临床试验数据。入组了30名晚期神经内分泌肿瘤患者,中位随访29个月,其中22名患者疗效可评价,中位无疾病进展生存时间为26.7个月,中位总生存时间为45.3个月,总的疾病控制率为73%,大部分患者肿瘤有所缩小,1名患者达到了客观缓解。主要的副作用依然是高血压。 ‍ ‍3:恶黑 阿昔替尼联合化疗用于治疗BRAF野生型的恶性黑色素瘤,也有II期临床试验数据。其他治疗失败的BRAF野生型的恶性黑色素瘤,接受阿昔替尼联合卡铂+紫杉醇治疗,36名患者疗效可评价:8名患者肿瘤明显缩小,有效率为22.2%,20名患者肿瘤稳定,总的控制率为77.8%,中位总生存时间为14.0个月。 ‍ ‍4:鼻咽癌 近期,Clinical cancer research杂志又报道了阿昔替尼治疗晚期鼻咽癌的二期临床试验数据。40名晚期鼻咽癌患者,平均已接受了3种不同方案治疗,复发难治的患者。给予阿昔替尼单药治疗,中位随访了28.3个月。37名患者疗效可评价,3个月的时候临床获益率为78.4%,6个月的时候依然还有43.2%,1年生存率为43%。3-4级不良反应主要是:高血压(8%)、体重下降(5%)、和疼痛(5%)。   参考文献: [1]Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):552-62. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70093-7. [2]A phase II study of axitinib in advanced […]

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重磅喜讯:PBRM1突变病友,PD1神效

重磅喜讯:PBRM1突变病友,PD1神效

  一直以来,学术界有一个困惑:肾癌的患者,凭啥对PD-1抑制剂等免疫治疗这么敏感?肾癌患者PD-L1表达不高、肿瘤突变负荷TMB几乎垫底,为啥对PD-1抑制剂这么敏感呢?甚至PD-1抑制剂联合靶向药,或者PD-1抑制剂联合伊匹木单抗,都几乎要成为晚期肾癌最佳选择方案了呢? 关于这个问题,此前有一个解释是:肾癌细胞的基因外显子区的常见点突变虽然不多,但是插入、缺失等突变是不少的,而这些复杂突变也会产生刺激免疫系统的肿瘤抗原;何况,还有内含子区的突变情况,目前研究还很少,没准那里面也隐藏着答案。这个说法,部分解释了上述疑惑,相关研究去年曾发表于著名的《柳叶刀.肿瘤学》杂志上(详见:哈佛归国学者周鹏辉:免疫治疗将肿瘤带进“治愈时代”!)。 不过,除了上述理由,肯定还有其他原因。这不,上‍周全球自然科学领域最顶尖的学术杂志《科学》发布了一项重磅研究,指出:PBRM1基因突变,导致相应的蛋白功能缺陷,或许才是肾癌对PD-1抑制剂敏感的主要原因。 科学家们首先找来了35个接受PD-1抑制剂治疗的肾癌患者的标本,进行了详细的分析:PD-L1表达、肿瘤突变负荷TMB、肿瘤大小、治疗的经过等可能的影响因素,发现在治疗有效组和无效组,没啥区别。然后他们又对这些患者的肿瘤组织进行了深度的外显子组测序,发现治疗有效组和无效组,PBRM1基因突变的比例,差别很大——治疗有效组82%的患者携带PBRM1基因突变,而无效组只有23%。接着,科学家又找了另外一个63人的队列,结论是如出一辙的:治疗有效组63%的患者携带PBRM1基因突变,而无效组只有21%的患者携带该突变。 汇总在一起分析:携带PBRM1基因突变的患者,PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%;而PBRM1基因无突变的患者,PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多!此外,携带PBRM1基因突变患者的中位总生存期,也是野生型患者的数倍,两条生存曲线分的非常开: 随后,科学家们又在细胞实验和动物试验里,详细探索了PBRM1基因突变为何会让患者对免疫治疗敏感。原来该基因对应的蛋白质是BAF180,该蛋白质参与构成SWI/SNF染色体重构复合物。该蛋白质或者该复合物功能缺陷以后,就会激活机体的炎症反应,释放白介素2、白介素12以及趋化因子CCL21等可以促进抗癌免疫反应的细胞因子。 此外,PBRM1基因突变在透明细胞肾癌中其实非常常见,超过40%的病友都有这个突变,因此我们发现肾癌患者接受PD-1抑制剂治疗的有效率也接近30%-40%。而其他肿瘤中,根据大规模基因组测序数据,PBRM1以及SWI/SNF染色体重构复合物相关的基因突变发生率也有20%左右。因此,有一大帮潜在的可以从这项研究中获益的病友。快回家翻一翻基因检测报告吧,看看自己是不是有这个“幸运基因”。   参考文献: [1]Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma. Science 10.1126/science.aan5951 (2018)

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PD1联合乐伐替尼控制率超90%:获FDA认可

PD1联合乐伐替尼控制率超90%:获FDA认可

  昨日,美国药品监督管理局(FDA)授予PD-1抗体K药联合乐伐替尼,“突破性新药”资格认定。有了这个“丹书铁券”在手,该组合方案在未来临床试验、审批上市等诸多环节,都会获得FDA的优待和绿色通道。 PD-1抑制剂联合抗血管生成药物,目前已经有不少组合方式:PD-1抗体联合乐伐替尼、PD-1抗体联合卡博替尼、PD-L1抗体联合贝伐、PD-L1抗体联合阿昔替尼,都有不俗的初步数据(详见:PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%,更多相关文章可在APP内搜索“PD-1联合治疗”或“联合治疗”)。   其中,PD-1抗体联合乐伐替尼,一共公布过三次数据。   第一次,是用于晚期肾癌。一共30位患者,12位患者一线治疗,其余是二三线治疗。30位患者接受联合治疗后,19位肿瘤明显缩小,有效率63%;9位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率96%。其中,12位一线治疗的患者,10位患者肿瘤明显缩小,有效率83%;2位患者肿瘤稳定,疾病控制率100%。因此,这次FDA也正是基于这份数据,给予了PD-1抗体K药联合乐伐替尼用于晚期肾癌治疗的“突破性疗法认定”。PS:该联合疗法的副作用主要是:腹泻,疲劳,甲状腺功能减退等。 第二次,是跨癌种的一‍期临床试验。一共招募了13名晚期癌症患者(2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤),7位肿瘤明显缩小,有效率54%;6位患者肿瘤稳定,总的疾病控制率100%。 第三次,是子宫内膜癌。这是一个Ib/II期临床试验,一共招募了23位至少接受过一种其他治疗失败的晚期子宫内膜癌患者。11位病友肿瘤明显缩小,有效率48%;此外,还有11位患者肿瘤稳定,总的疾病控制率96%。联合方案的副作用主要是:高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心等。   目前,PD-1抗体K药联合乐伐替尼,一共有4项临床试验正在进行中,还在活跃地招募志愿者。其中1个是肝癌的一期临床试验,规模较小;另外3个均为二、三期临床试验,蔚为壮观。   第一个,乐伐替尼联合PD-1抗体或者乐伐替尼联合依维莫司,挑战索坦在晚期肾癌中的一线治疗地位。 这是一个全球117家医院(亚洲地区主要是韩国的7家医院)参与的大型国际多中心三期临床试验,详见:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02811861?recrs=a&type=Intr&cond=lenvatinib&rank=10 晚期肾癌,截止目前,舒尼替尼(也就是索坦)依然是首选治疗,虽然卡博替尼已经后来居上,但是毕竟刚刚开始。因此,各种其他组合方案,跃跃欲试,想要挑战索坦的地位。乐伐替尼这次,是双保险。乐伐替尼联合K药,乐伐替尼联合依维莫司,都有潜力,和索坦一决高下。 第二个,乐伐替尼联合K药治疗胃食管癌。这是一个二期临床试验,一个全新的尝试,暂无特别的数据支持。 地点在美国纽约大学医学院,详见:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03321630?term=PD-1&cond=lenvatinib&rank=1 第三个,是一个跨癌种的I/II期临床试验。计划招募125名志愿者,主要的癌种是:非小细胞肺癌、肾癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌以及恶性黑色素瘤。 临床试验的地点在美国和西班牙(主要是美国)的55家医院,详见:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02501096?recrs=a&type=Intr&cond=lenvatinib&rank=8

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PD-1联合治疗控制率接近100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段?

PD-1联合治疗控制率接近100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段?

PD-1抑制剂的联合治疗方案再获FDA突破性药物认可! 这样的新闻对大家而言已经不是新鲜事儿了。事实确实如此,这几年,肿瘤治疗领域最大的进展就是PD-1抗体。每隔一段时间,就能听到PD-1抑制剂取得了突破性的进展。越来越多的患者因此获益:恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、肠癌患者…… PD-1抗体的优势在于给了晚期癌症患者一个希望:针对多种肿瘤都有效果;相比于其它药物,副作用比较小;一旦有效,不容易耐药…… 对肿瘤的所有治疗方案而言,PD-1抑制剂的优势毋庸置疑。因此,PD-1被咚友们赋予了一个爱称:“抗癌神药”。 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者,都有什么特征? 但是,针对大部分实体瘤,PD-1抗体也有一个巨大的缺陷:有效率低!在临床中,PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。换个角度理解,PD-1抑制剂仅对部分患者有效,但它一旦起效,疗效可能持续很长时间。 所以,全世界的无数科学家和临床医生都在探索:如何提高PD-1抗体的有效率,从而让这个跨时代的药物惠及更多的肿瘤患者。大家在做各种尝试,最简单的办法就是跟其它治疗手段联合治疗。 目前,已经有一些很有希望的联合治疗方案,比如联合IDO抑制剂,有效率可以翻倍,达到50%以上;联合放疗,患者生存期翻倍;联合化疗,有效率翻倍,无进展生存期翻倍。所以,PD-1的联合治疗非常值得期待。 免疫治疗新时代:PD-1联合治疗显神威! ESMO 2017丨PD-1联合化疗 VS 单独化疗,无进展生存期翻倍! 昨天,PD-1联合治疗再次迎来喜讯。基于出色的临床数据,美国食品药品监督管理局(FDA)授予PD-1抗体Keytruda联合乐伐替尼“突破性新药”资格认定,针对的是晚期肾癌患者。这对于PD-1抗体的联合治疗是一个里程碑的事件,势必会鼓舞更多的制药公司进行更多的联合治疗,找到PD-1抗体的最佳搭档,进一步的提高有效率。 乐伐替尼,又叫E7080(国内今年也要上市,正式名仑伐替尼),是一个多靶点的血管生成抑制剂,靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等。关于乐伐替尼,咚咚早就在2017年年初就总结过各种临床数据。 一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080   到目前为止,PD-1抗体联合乐伐替尼一共公布过三次临床数据:   PD-1+E7080用于肾癌:有效率83%,控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会(ESMO)上,Eisai公司(E7080的生产厂家)公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据,一线使用有效率高达83%。也是基于这份临床数据,FDA授予此联合疗法突破性药物资格认定。 临床设计: 招募30名晚期肾癌,包括未经过系统治疗的12位患者,和经过1-2次系统治疗的18位患者;具体的联合方案:E7080的剂量是每天20mg,Keytruda是200mg三周一次。 ‍ ‍临床结果: 在所有30位患者中,19位肿瘤明显缩小,有效率63%;9位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率96%。在12位未经过系统治疗的12位患者中,10位患者肿瘤明显缩小,有效率83%;2位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率100%。具体如下: 副作用: 常见的副作用包括腹泻,疲劳,甲状腺功能减退等,经过剂量调整或者暂停用药均可控。   PD-1+E7080用于子宫内膜癌:有效率48%,控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据,肿瘤控制率96%,具体如下: 临床设计: 招募了23位晚期子宫内膜癌患者,大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg;PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg,3周一次。 ‍临床结果: 23里面11位患者肿瘤明显缩小,有效率高达48%;另外,还有11位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下: ‍副作用: 常见的副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心,总体安全可控。如果患者的副作用实在太大,可以考虑调整剂量。   PD-1+E7080用于多种肿瘤:有效率54%,控制率100% ‍2016年的ESMO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合7080用于多种肿瘤的小规模临床数据,控制率高达100%。 临床设计: 招募13名晚期肿瘤患者,包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤;具体的联合方案:E7080的剂量是20mg和24mg两种,Keytruda是200mg三周一次。 临床结果: 13名患者中7位肿瘤缩小,有效率54%;6位患者肿瘤没有长大,疾病控制率100%。具体临床数据如下图: 副作用: 常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高,20mg还可以接受。   咚咚提醒 1:虽然得到了FDA的“突破性药物”认可,PD-1联合E7080仍属于早期阶段,患者朋友谨慎选择,切勿盲目模仿,期待更大规模临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性! 2:目前,PD-1抗体Keytruda联合E7080在全球有多个临床试验,患者有机会免费用药,主要涉及肾癌、食管癌、肺癌和尿路上皮癌等。但是,临床试验主要在美国、西班牙和韩国进行,国内暂时还没有。 3:咚咚临床招募平台已经精选了几十个抗癌新药的临床试验项目,涉及十几种肿瘤类型,包括肺癌、肝癌、胃癌和淋巴瘤等。想免费试用这些药物的患者可以按照下面的肿瘤类型添加咚咚助手的联系方式。请注意,在临床咨询的过程中,咚咚不会收取患者任何费用。   参考文献: [1]http://meetinglibrary.asco.org/record/148985/abstract [2]ESMO […]

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2017年国内上市5个抗癌药:独家盘点

2017年国内上市5个抗癌药:独家盘点

  2017年,中国食品药品监督管理局(CFDA)的表现可圈可点:改革了很多陈旧的制度、批准了很多呼声甚高的新药、招揽了不少海外回国的药政人才。别的不说,2017年,CFDA一口气批准了5个抗癌新药,刷新历史记录。本文将对这5个抗癌药物逐一点评,以飨读者。 2017年2月,CFDA批准培唑帕尼(商品名维全特,习用名帕唑帕尼)在中国上市,用于晚期肾癌的一线治疗。事实上,培唑帕尼是一个以抗血管生成为主的、小分子、口服的多靶点抑制剂。除了肾癌,在国外还是唯一一个正式获准上市的用于软组织肉瘤的小分子靶向药。因此,该药物的上市在肾癌、软组织肉瘤以及部分肝癌患者中,传递了正能量。当然,对于晚期肾癌而言,目前最强大的治疗方案,应该是PD-1抑制剂联合治疗(联合一个靶向药,或者联合CTLA-4抗体)。 2017年2月,CFDA批准阿法替尼(商品名吉泰瑞,习用名BIBW2992)在中国上市,用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗,以及肺鳞癌患者的二线治疗。阿法替尼是EGFR突变的第二代靶向药,疗效略好于第一代药物,但是无奈第三代药物都已经上市了。市场地位尴尬。但是:对于一些携带少见型EGFR突变(除L858R和19外显子缺失突变之外的)或者HER2基因20号外显子插入突变的患者,阿法替尼是可以重点考虑的。 2017年3月,CFDA批准维莫非尼(商品名佐博伏,习用名维罗菲尼、威罗非尼)在中国上市,用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。大约有20%-30%的恶性黑色素瘤患者,携带BRAF突变。这类患者可以从靶向药中获益。其中之一就是维莫非尼,之二就是达拉菲尼+曲美替尼,后者有效率更高、疗效更持久。此外,后者已经被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌。而且,后者还有望在近期被批准用于局部晚期高危的、BRAF突变的恶性黑色素瘤的术后辅助治疗。 2017年3月,CFDA批准奥希替尼(商品名泰瑞沙,习用名AZD9291)在中国上市,用于EGFR突变的、对第一代靶向药耐药的、携带T790M突变的晚期非小细胞肺癌。这一项审批,是划时代的,因为仅比国外晚了15个月(一般的药物,都是比国外晚上市3-5年),当时在业内激起了强烈的反响。目前,AZD9291已经正式在国内上市,也宣布了具体的慈善赠药政策,不少患者也从中获益了。此外,2017年整个抗癌治疗领域最大的突破之一,就是一个尝试将AZD9291直接用于EGFR突变肺癌患者一线治疗的三期临床试验。携带EGFR敏感突变、尚无T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者,1:1分组,一组接受第一代靶向药治疗,一组接受AZD9291治疗。结果显示:AZD9291明显提高了无疾病进展生存期(18.9个月 vs 10.2个月),在脑转移患者中结论不变(15.2个月 vs 9.6个月);甚至总生存期也有提高的趋势(18个月总生存率是 83% vs 71%)。因此,未来一段时间,最大的悬念就是AZD9291会不会成为EGFR突变患者的首选治疗,从而一家独大、赢者通吃。具体详见:肺癌患者一线使用9291?没错!这些原因让它“一步到位”。当然,还有一个棘手的问题就是,万一AZD9291耐药以后,该怎么办。事实上,咚咚肿瘤科早就给出了答案:对AZD9291耐药的肺癌,到底该怎么办? 2017年3月,CFDA批准瑞戈非尼(商品名拜万戈,习用名瑞格菲尼)在中国上市,用于晚期肠癌的三线治疗;2017年12月,CFDA又批准瑞戈非尼,用于晚期肝癌的二线治疗。瑞戈非尼就是一个加强版的多吉美,可以用于肠癌、肝癌、肾癌以及软组织肉瘤的治疗。 当然,肠癌明年又将迎来呋喹替尼(现在有肺癌方面的招募,可以在APP内咨询咚咚助手小青)的竞争;而肝癌,明年又将迎来仑伐替尼(商品名乐卫玛,习用名乐伐替尼、E7080)的上市,几天前刚获得CFDA的优先审评资格,可见国内对于肝癌新药的巨大需求。 ‍ 2018年,让我们一起期待PD-1抑制剂以及更多的“替尼”、“非尼”在国内上市,造福更多的肿瘤患者。

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预防肿瘤复发转移:一天批准两个新药

预防肿瘤复发转移:一天批准两个新药

马上就要圣诞节了,欧美人民一年一度最大的节日就要来临了。仿佛是为了给肿瘤病友们带去最实用、最贴心的节日大礼,美国药品监督管理局(FDA)最近一周一连批准了数个新药、新适应症。 前天,美国FDA批准卡博替尼用于中高危晚期肾癌的一线治疗,咚咚肿瘤科已经做了报道:卡博替尼获批用于晚期癌症首选治疗 昨天,美国FDA一天批准了两个新药用于手术后癌症患者的辅助治疗,目的是大幅度降低复发和转移的风险。这两个药,分别是免疫治疗药物PD-1抗体、以及靶向药帕妥珠单抗。   PD-1抗体O药获批用于手术完全切干净的局部晚期、晚期恶性黑色素瘤   合并淋巴结转移或者本身就是四期的恶性黑色素瘤患者,一部分依然有手术机会,但是这类患者即使手术做到非常干净,肉眼已经看不见肿瘤组织,但是依然很快就会复发和转移,因此寻找合适的术后巩固治疗手段,是一直以来学术界努力的方向。 目前,CTLA-4抗体伊匹木单抗已经被批准用于这类病人,相比于安慰剂可以降低20%-30%的复发风险,大幅度延长生存期。这一次,美国FDA批准PD-1抗体用于这类病人,依据是一个大型三期临床试验CheckMate-238。 一共入组了906名手术彻底切干净的局部晚期、晚期恶性黑色素瘤患者,一组接受伊匹木治疗,一组接受O药治疗。平均随访了1年半时间。1年的无疾病复发率,PD-1组是70.5%,而伊匹木组是60.8%;此外,相比于伊匹木单抗,PD-1抗体降低了27%的远处转移风险。 亚组分析显示,不管是局部晚期患者还是晚期患者,不管是PD-L1阳性还是PD-L1阴性患者,不管是BRAF突变阳性还是阴性患者,PD-1抗体预防复发转移的能力都强于CTLA-4抗体——相比于伊匹木单抗,PD-1抗体可以将复发、转移和死亡的比例,足足下降至少十个百分点。 此外,PD-1抗体的副作用,相比于伊匹木也大幅度降低。3-4级不良反应的发生率,伊匹木组是45.9%,而PD-1组只有14.4%,只有前者的1/3。 因此,美‍国FDA的这次批准,众望所归,毫无争议。   帕妥珠单抗获批用于HER2阳性、高危的乳腺癌手术后辅助治疗   HER2扩增的乳腺癌,大约占所有乳腺癌患者的20%;目前已经上市的单抗,主要有赫赛汀和帕妥珠单抗。对于手术切干净的HER2阳性的、复发风险高的乳腺癌患者,目前常规的安排是术后化疗(比如AC-T方案)、赫赛汀靶向治疗、酌情放疗、来那替尼巩固治疗。 这一次,美国FDA批准将帕妥珠单抗也加入到手术后的辅助治疗中。赫赛汀+化疗,升级成了帕妥珠单抗+赫赛汀+化疗,依据是一个三期临床试验APHINITY研究。 这个三期临床试‍验,入组了4804名患者,均为手术切干净的T1-T3的早期乳腺癌患者,1:1分组,一组接受常规的赫赛汀+化疗,一组接受帕妥珠+赫赛汀+化疗。63%的患者淋巴结转移阳性,36%的患者激素受体阴性。 淋巴结转移阳性的患者‍中,帕妥珠单抗的加入,可以将3年的无疾病复发率从90.2%提高到了92.0%;4年的无疾病复发率从86.7%提高了89.9%。复发的风险,降低了23%! 此外,帕妥珠单抗的加入,并未明显增加副作用的发生率;尤其是心脏毒性,并未增加。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-adjuvant-nivolumab-for-melanoma [2]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-adjuvant-pertuzumab-regimen-for-her2-breast-cancer

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卡博替尼获批用于晚期癌症首选治疗

卡博替尼获批用于晚期癌症首选治疗

XL184,卡博替尼,是一个神奇的多靶点、小分子抑制剂,主要抗血管生成为主,同时兼顾RET、MET等靶点。在肾癌、肝癌、肉瘤、肺癌等多种实体瘤中,有应用的场景。 昨天,美国药品监督管理局宣布:批准卡博替尼用于中危和高危的晚期肾癌患者的一线治疗,从而与索坦平起平坐,甚至大有取而代之的趋势。 这项批准是基于一个入组了157名患者的二期临床试验。157名中危或者高危的晚期肾癌患者,一组接受卡博替尼60mg每天治疗(79人),另一组接受索坦50mg每天(吃4周休息2周)(78人)。入组的病人主要是中危的患者,两组年龄、性别、分期、组织分级等其他可能影响治疗药物的参数是平衡的。 入组卡博替尼的这一组,中位年龄是63岁,大部分人体能评分是0分或者1分,肿瘤的直径平均有7.2cm。转移灶主要是肺、淋巴结以及骨转移。其中32%的患者有超过2个转移灶。 两组的有效率是20% vs 9%,控制率为75% vs 47%,中位无疾病进展生存时间是8.6个月 vs 5.3‍个月,中位总生存时间为26.6个月 vs 21.2个月……总之,卡博替尼优于索坦。 副作用方面,两个药各有千秋。索坦组血小板减少、贫血、恶性、中性粒细胞减少、白细胞减少等不良反应发生率更高;而卡博替尼组,腹泻、高血压、肝酶升高、体重下降、手足综合征等不良反应发生率更高。 卡博替尼最初是去年批准上市用于肾癌的二线治疗的,当时是和依维莫司比,总生存期延长了近5个月(详见:特大喜讯:肾癌最近上市了3个新药)。这一次的批准,一马当先,让卡博替尼站到了肾癌治疗更有利的位置上。 不过,肾癌的治疗,未来更有意义的对决是:双免疫治疗联合(PD-1抑制剂+CTLA-4抗体等)VS 免疫治疗+靶向治疗(PD-1抑制剂+贝伐或阿昔替尼或卡博替尼)(详见:双免疫vs免疫+靶向:争夺癌症一线治疗)。例如,PD-1抑制剂联合卡博替尼的临床数据,其实也不错:18位晚期实体瘤参与的临床试验提示:有效率为33.3%,疾病控制率为71%。 此外,上个月,卡博替尼又在甲状腺髓样癌中创建了佳绩。一项入组了330名晚期甲状腺髓样癌的三期临床试验,2:1分组,一组接受卡博替尼治疗,一组接受安慰剂治疗,最低随访了42个月,结果显示:卡博替尼明显延长了总生存期,26.6个月对21.1个月,延长了5.5个月!其中,有RET基因突变的患者,获益更多,这批患者的中位总生存期达到了44.4个月;而在RET基因野生型的患者中,其实卡博替尼和安慰剂的疗效是类似的。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-cabozantinib-for-advanced-rcc [2]Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2813-2819

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