文章来源：医学界肿瘤频道 晚期鼻咽癌治疗新趋势，速来打卡！ 鼻咽癌在全球每年约有29,100例新诊断的病例以及73,000例死亡病例。虽然早期和局部晚期疾病的存活率显著提高，然而，约20%-30%的患者仍有复发或远处转移，这些患者的预后很差。 “鼻咽癌是我国南方的常见恶性肿瘤，除了中国南方以外，东南亚地区相对北美、加拿大地区也比较高发。目前鼻咽癌的主要治疗方法是同期放化疗，出现远处转移的患者标准治疗方法则是铂为主的化疗。”中山大学肿瘤防治中心张力教授谈到。 中山大学肿瘤防治中心张力教授团队为了探索更有效的治疗方案，改善复发或转移性鼻咽癌（R/M NPC）患者的生存现状进行了一系列的研究。此次2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，张力教授携题为“Camrelizumab versus placebo combined with gemcitabine and cisplatin for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: A randomized, double-blind, phase 3 trial.”（摘要号：6000）亮相头颈部肿瘤专场。“医学界”诚邀张力教授对该研究进行深度解读。 鼻咽癌独特生物学特征 为免疫治疗打开新大门 张力教授团队在国际上率先建立了吉西他滨联合顺铂治疗R/M NPC的全球一线标准治疗方案（Lancet 2016）。“虽然我们已经确定了当时最优的化疗方案，但这部分患者的无进展生存期（PFS）相对来说仍然较短，如何延长患者PFS从而使其有真正的生存获益是我们团队一直努力和探索的方向。”张力教授谈到。 从生物学特征上来看，鼻咽癌PD-L1高表达——PD-L1表达率高达90%，其背后机制可能与EB病毒感染从而诱导PD-L1表达有关。同时，张力教授团队发现在鼻咽癌生长的过程中不断释放EB病毒导致非恶性淋巴细胞密集浸润，意味着鼻咽癌可定义为“热”肿瘤。 以上两个基础研究结果提示R/M NPC患者很有可能能够从免疫治疗中获益。并且此前，PD-1单抗卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂（GP）的一线治疗已经显示出令人鼓舞的抗癌活性（Lancet Oncol 2018）。 一线治疗新标准方案终落定！ 为了进一步验证猜想，张力教授团队开展了一项全国多中心的Ⅲ期临床试验，纳入先前未经治疗的R/M NPC的合格患者随机（1:1）接受卡瑞利珠单抗（第1天200 mg）加吉西他滨（第1天，第8天1000 mg/m2）和顺铂（第1天80 mg/m2）或安慰剂加相同化疗方案Q3W静脉注射，最多6个周期，然后使用卡瑞利珠单抗或安慰剂进行维持治疗。 主要终点是独立评审委员会（IRC）的PFS。次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和耐受性。 从2018年11月到2019年11月，来自28个中心的263名患者被随机分为卡瑞利珠单抗+GP（n=134，卡瑞利珠单抗组）或安慰剂+GP（n=129，安慰剂组）。在2020年12月31日（67.7%到期日）数据截止时，发生178例IRC评估的PFS事件，中位随访时间为15.6个月（范围1.3-25.5）。 卡瑞利珠单抗组IRC评估的中位PFS为10.8个月（95%CI […]
抗击晚期癌症的路上，每一点成功都来之不易，而且大家都特别希望，这样的成功是中国学者和国产药物在中国高发的癌症治疗中取得的，因为这就意味着更新、更好、更实惠的治疗方法，能够很快惠及国内癌症患者。 最近国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗，在一项代号为“JUPITER-02”研究的晚期鼻咽癌一线治疗III期临床研究大考上，交出了一份优异答卷：特瑞普利单抗联合标准化疗，在多个方面体现比单纯化疗有更好的疗效，能够显著延长患者的无进展生存期（PFS），并将患者的疾病进展风险降低48%。 凭借其研究方案的独特创新，以及在未被满足的临床需求领域取得了前所未有的突破性结果，JUPITER-02研究成果成功入选2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，成为全体大会（plenary session）上发表的五项“重磅研究摘要”（Late-breaking Abstract，LBA）之一。 全体大会的LBA一直被学界公认为是该年度最重要、将会改变临床诊疗实践的研究，自ASCO年会有线上官方记录的十多年来，从未有过本土创新药研究入选LBA。 而就在今天凌晨，在全球最高级别的癌症领域学术会议主会场上，JUPITER-02研究的主要研究者中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授完成了研究成果汇报，向世界发出了来自中国肿瘤学界的“最强音”。 对于晚期鼻咽癌诊疗圈的朋友们来说，这实在是个令人激动的消息，因为这条路上我们“国人当自强”！ 1 攻克这种癌症 需要中国人自己的努力 在我国华南地区的广东、广西等省份，鼻咽癌的发病率是全球平均水平的20-30倍[1]，是发病率最高的地区，根据世卫组织2020年全球癌症统计报告（GLOBOCAN）的统计，全球新发病例超过13.3万，约46%的鼻咽癌患者都集中在了我国[2]。 正是因为鼻咽癌在国内多见，在国外罕见，它的治疗长期以来并不被国际医学和科学界重视，国外更重视的是头颈部鳞状细胞癌的治疗，相关临床研究往往还直接排除掉鼻咽癌患者。 要满足中国鼻咽癌患者对新疗法的迫切需求，就只能靠中国人自己上。当癌症治疗进入免疫治疗、靶向治疗的新时代，我国的临床医生和本土药企，都在积极尝试探索用创新药物治疗鼻咽癌。 除了患者分布上的特殊，鼻咽癌还有一点比较特殊，就是它的治疗并不以手术为主，从下面这张图就能看出，给位于这个部位的肿瘤动手术肯定不容易。而且鼻咽癌是对放疗、化疗比较敏感的癌症，早期或局部晚期患者接受放化疗综合治疗，5年生存率可以达到70-90%[3]。 图1 鼻咽解剖位置 但如果癌症已经进展到晚期阶段，也就是出现了远处转移，那么鼻咽癌患者的5年生存率就只有10-20%了，中位总生存期（OS）不超过20个月[4]。过去除了化疗，这个阶段的患者没有其它的治疗选择，而且化疗的效果也比较有限。 传统治疗手段都搞不定的难题，只能把希望寄托在“新星”免疫治疗身上，相信最近几年里，很多患者朋友们都已经有了这样的观念。而从理论上来说，鼻咽癌可能也是很适合免疫治疗的一种癌症。 鼻咽癌的发病与EB病毒（EBV）感染高度相关，有病毒感染，免疫系统就会做出反应，来消灭这些侵入人体的外敌。所以鼻咽癌患者的免疫系统，肯定在癌症发生过程中被激活过，只是由于种种原因没能彻底消灭鼻咽癌细胞，让它们发展成了肿瘤，那么再一次激活免疫系统，也许就能有效杀伤癌症细胞了。 相关科研探索也显示，鼻咽癌的肿瘤微环境内，其实已经有很多免疫细胞浸润，其中就包括抗肿瘤免疫的主力——细胞毒性T细胞，而且肿瘤微环境内PD-L1的表达水平也比较高。PD-1/PD-L1通路就是PD-1抑制剂的目标，这就给免疫治疗重新激活免疫系统提供了好机会[5]。 本次取得成功的PD-1抑制剂特瑞普利单抗，此前就已经在临床研究中不断向鼻咽癌发起挑战，并验证了初步疗效： ○ 在一项临床早期研究中，特瑞普利单抗与化疗联合用于晚期鼻咽癌一线治疗的有效率数据惊艳，客观缓解率（ORR）达到75%； ○ 在一项特瑞普利单抗单药用于二线及后线治疗晚期鼻咽癌研究（POLARIS-02）中，对于已经接受过全身系统化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者，ORR仍达到20.5%，且中位缓解持续时间（DoR）超过一年（12.8个月），全部患者的中位OS为17.4个月[6-7]。 而且在这些研究中，特瑞普利单抗治疗也表现出了良好的安全性和耐受性。 于是，在此前安全性、有效性“实战”经验的基础上，中国研发团队再接再厉启动了JUPITER-02研究，率先向着晚期鼻咽癌一线治疗发起总攻！ 2 PD-1单抗+化疗 鼻咽癌一线治疗的新选择 文章开头就说到过，JUPITER-02研究成果是今年ASCO年会的五项“重磅研究摘要”之一，这也是由中国学者主持、中国研究团队开展、使用国产抗肿瘤创新药物治疗中国常见癌症的研究，第一次获得如此高级别的认可，也说明了该项特瑞普利单抗研究成功的意义重大。 先简单介绍一下JUPITER-02研究的设计。该研究在中国大陆、中国台湾和新加坡多地的35家中心开展，入组的是确诊时就存在远处转移，或者是接受根治性治疗后复发，但还没有接受针对复发或远处转移肿瘤治疗的鼻咽癌患者。 研究共入组了289例患者，按1:1的比例分到两组，其中146例接受免疫治疗（特瑞普利单抗）联合目前的标准化疗——吉西他滨+顺铂（即GP方案）（下文简称：特瑞普利单抗组），143例接受GP方案化疗及安慰剂（下文简称：安慰剂组）。JUPITER-02研究也是目前全球范围内规模最大的“免疫+化疗”一线治疗晚期鼻咽癌患者的III期临床研究。 图2 JUPITER-02研究设计 在最多六个周期的联合治疗后，两组分别继续使用特瑞普利单抗或安慰剂进行维持治疗。研究中用来评价疗效的主要终点是设盲的独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS），也就是自随机开始，通俗讲为患者从开始治疗，到出现疾病进展的时间，次要终点有研究者评估的PFS、ORR、DoR、OS等等。 下面这张图就能直观体现出来，在标准化疗基础上加用特瑞普利单抗，能显著改善患者的无进展生存PFS：安慰剂组的中位PFS是8个月，而特瑞普利单抗组是11.7个月，延长了3.7个月；加用特瑞普利单抗将患者出现疾病进展的风险大幅降低，降低了48%；治疗开始12个月后，特瑞普利单抗组仍有49.4%的患者病情没有进展，而安慰剂组仅为27.9%，特瑞普利单抗组1年的PFS率接近安慰剂组的2倍，而且从研究的亚组分析来看，各个亚组的患者均能从特瑞普利单抗组中获益，尤其是不论患者的PD-L1表达水平如何，均可获益。 图3 研究PFS数据 而截至2021年2月的生存期数据分析中，虽然特瑞普利单抗组和安慰剂组的中位OS都还没有达到，但特瑞普利单抗组的1年总生存率是91.6%、2年总生存率是77.8%，而安慰剂组分别是87.1%和63.3%。 从现有的初步数据来看，在标准化疗基础上加用特瑞普利单抗治疗，能使患者的死亡风险下降40%！从下图中可以看到，两组的生存曲线随着时间推移逐渐拉开，并且特瑞普利单抗组的OS曲线在2年左右进入了相对稳定的平台期，呈现长拖尾状态，体现了免疫治疗的长效性；而安慰剂组OS曲线在2年后呈现快速降低的趋势。 图4 现有OS数据分析 在ORR、DoR两项疗效指标上，特瑞普利单抗组也都明显优于安慰剂组：两组的ORR分别为77.4% vs. 66.4%，特瑞普利单抗组有效率显著提高，增加了10%（p=0.0335）；而两组的中位DoR分别是10.0 vs. 5.7个月（p=0.0014），说明特瑞普利单抗组的缓解持续时间也明显延长，延长了将近一倍。 在全面改善疗效指标的同时，加用特瑞普利单抗治疗也没有增加患者的安全性风险，两组开始治疗后出现的不良事件、与治疗药物有关的不良事件、≥3级不良事件、输液反应及致死性不良事件的发生率都类似，说明特瑞普利单抗联合化疗安全性良好。 图5 研究安全性数据 用一句话来总结JUPITER-02研究：特瑞普利单抗联合标准化疗，相比只应用标准化疗，显著改善了PFS、OS、ORR和DoR四大疗效指标，而且没有增加安全性风险。 徐瑞华教授表示：“鼻咽癌治疗充满挑战，因为它一般在相对晚期时才被确诊，这类患者目前的治疗选择极其有限，而特瑞普利单抗治疗为患者带来了更长期的缓解，这是鼻咽癌治疗领域的重大进步。” 国外专家也对JUPITER-02研究给予了高度评价，ASCO首席医学官兼执行副主席Julie […]
2021年2月19日，君实生物宣布，由公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液（拓益®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者的治疗，成为全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗，为鼻咽癌领域贡献二线以上治疗的中国标准，实现了该领域内免疫治疗零的突破。 这是继黑色素瘤之后，特瑞普利单抗（拓益®）在国内获批的第二个适应症，将为中国鼻咽癌患者带来创新的治疗方案和更长的生存获益。 鼻咽癌（NPC）是一种原发于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，为我国常见的头颈肿瘤之一。分布具有鲜明的地域性特征，在中国南部两广地区（如广东、广西等）尤其高发[1]。2020年全球有13.3万新发病例[2]，其中中国的新发病例约占全球一半[3]。此外在全球范围内，中国的鼻咽癌死亡病例数也位居第一[4]。 此次新适应症的获批是基于POLARIS-02研究（NCT02915432）的数据结果。POLARIS-02是一项多中心、开放标签、Ⅱ期关键注册临床研究，由中山大学附属肿瘤医院的徐瑞华教授牵头。 该研究共纳入190例既往接受系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者，是迄今为止全球范围内已完成的最大规模的免疫检查点抑制剂单药治疗复发或转移性鼻咽癌的临床试验。今年1月，POLARIS-02研究成果已获国际著名期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of ClinicalOncology，IF: 32.956）在线发表。 POLARIS-02研究结果显示，特瑞普利单抗（拓益®）表现出持久的抗肿瘤活性和生存获益，安全性可控，且无论患者PD-L1表达如何，均可获益。在92例接受过至少二线系统化疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者中，特瑞普利单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为23.9%，中位缓解持续时间（mDOR）达到14.9个月，疾病控制率（DCR）为41.3%，中位总生存时间（mOS）达到15.1个月。 中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授表示：“鼻咽癌的发病人群主要集中在中国。一线治疗主要用铂为主的联合方案，但是缺少二线和三线的治疗研究。君实生物不断挖掘和拓宽抗PD-1单抗的适应症，我们非常高兴看到特瑞普利单抗在这个全新领域取得非常好的结果，为国际提供了很好的参考。希望未来君实生物等国内创新肿瘤生物制药企业能够与临床医生共同挖掘出更多新领域和新方向，推进我国肿瘤事业的发展，真正让中国的创新走在世界的前列。” 目前，君实生物已在全球范围内针对鼻咽癌治疗领域布局了“全线贯穿”的特瑞普利单抗（拓益®）单药或联合治疗临床研究。其中，POLARIS-02研究覆盖了接受二线及以上治疗的患者，于2020年5月及9月分别获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格和突破性疗法认定。特瑞普利单抗（拓益®）也是首个获得FDA突破性疗法认定的国产抗PD-1单抗。 在一线治疗领域，君实生物开展了一项国际多中心的III期临床研究（JUPITER-02研究，NCT03581786）。2021年2月，基于JUPITER-02研究的特瑞普利单抗（拓益®）联合化疗一线治疗鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。根据上述两项研究，君实生物还将于近期向FDA递交新药上市申请。 “鼻咽癌发病的地域特征明显，这为全球层面的新药研发带来挑战，长期以来存在未被满足的临床需求。我们的数据显示，鼻咽癌对免疫治疗有明显响应，且特瑞普利单抗（拓益®）没有细胞毒药物常见的副作用，患者普遍耐受性良好，在临床治疗上具有很大潜力。”君实生物首席医学官PatriciaKeegan博士表示，“作为一家立足中国、布局全球的创新药企，君实生物持续关注国人中高发，且对免疫治疗有较好响应、临床急需治疗的瘤种。由衷感谢POLARIS-02研究的研究者和患者的贡献，助力我们取得关键循证医学证据，推动新兴疗法的产生。此外，我们也针对鼻咽癌治疗制定了‘全线贯穿’的研发布局，期待为更多晚期鼻咽癌患者提供更好的治疗选择。” “特瑞普利单抗（拓益®）新适应症的获批，是君实生物商业化进程中又一重要的里程碑”，君实生物首席执行官李宁博士表示，“作为君实生物肿瘤免疫领域的核心产品，我们正在全球层面同步推进特瑞普利单抗（拓益®）的研发与商业化布局，涉及黏膜黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等十多个瘤种。特别是在美国获得FDA授予的突破性疗法、快速通道以及孤儿药资格认定，更为其海外商业化的提速打下坚实的基础。未来，君实生物将继续致力于提供世界一流、值得信赖的生物源创药，为中国乃至全球患者提供效果更好、价格更优的治疗选择。” 关于特瑞普利单抗注射液（拓益®） 特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持。本品获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，并获得2019年和2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》推荐。 2020年5月，拓益®适用于既往接受系统治疗失败或不可耐受的局部进展或转移性尿路上皮癌患者的治疗的新适应症上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，并于2020年7月被NMPA纳入优先审评程序。 2020年9月，拓益®用于治疗鼻咽癌获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定。 2020年12月，拓益®成功通过国家医保谈判，被纳入新版目录。 2021年2月，特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。 2021年2月，拓益®获得NMPA批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。 目前，拓益®已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤领域获得FDA授予1项突破性疗法认定、1项快速通道认定和3项孤儿药资格认定。 关于君实生物 君实生物（1877.HK，688180.SH）成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。公司具有丰富的在研产品管线，包括27个创新药，2个生物类似物，覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染性疾病。 凭借蛋白质工程核心平台技术，君实生物身处国际大分子药物研发前沿，获得了首个国产抗PD-1单克隆抗体NMPA上市批准、国产抗PCSK9单克隆抗体NMPA临床申请批准、全球首个治疗肿瘤抗BTLA阻断抗体在中国NMPA和美国FDA的临床申请批准，在中美两地进行I期临床研究。2020年，君实生物还与国内科研机构携手抗疫，共同开发的JS016已作为国内首个抗新冠病毒单克隆中和抗体进入临床试验，目前已在美国、意大利获得紧急使用授权，用本土创新为中国和世界疾病预防控制贡献力量。目前君实生物在全球拥有两千多名员工，分布在美国旧金山和马里兰，中国上海、苏州、北京和广州。 参考文献： [1]. 梁锌，杨剑，高婷，张志超，陈艳佳，郑荣寿. 中国鼻咽癌流行概况.中国肿瘤. 2016,25(11):835-840. [2]. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/4-Nasopharynx-fact-sheet.pdf. [3]. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf. [4]. Wanqing Chen, Rongshou Zheng, Peter D. […]
阿昔替尼，是一个多靶点的小分子抑制剂，主要的靶点是VEGFR、Kit、PDGFR、RET（多靶点的、抗血管生成为主的小分子抑制剂，靶点上基本也就是这些，有的还同时能抑制MET，比如卡博替尼）。 目前批准上市的适应症是晚期肾癌的二线治疗，也就是说晚期肾癌在索坦治疗失败后，可以选择阿昔替尼治疗。除了肾癌，这个药还被病友尝试用于肝癌、肉瘤、神经内分泌肿瘤等公认的对抗血管生成药物比较敏感的、肿瘤血供丰富的实体瘤中，也有一定的疗效。 1：肾癌 阿昔替尼，用于治疗晚期肾癌，是基于一个723人的头对头三期临床试验：索坦治疗失败的晚期肾癌，1:1分组，阿昔替尼PK多吉美。阿昔替尼组的无疾病进展生存时间明显延长，8.3个月对比5.7个月，疾病进展风险降低了35%，差异达到了统计学意义。而两组中位总生存时间类似，20.1个月对比19.2个月，两组差异尚未达到统计学意义。阿昔替尼组最常见的3-4级副作用主要是：高血压、腹泻、乏力；而多吉美组最常见的3-4级副作用主要是：手足综合征、高血压、腹泻。此外，后期研究发现，服用阿昔替尼3个月的时候，那些舒张压（也就是血压里的下压，数字较小的那个）高于90mmHg的病人，也就是说服药3个月以后出现高血压这个副作用的病人，生存期明显更长。在阿昔替尼组，是20.7个月对比12.9个月——出现高血压，代表着药物多多少少发挥了某种作用，因此总生存期是更长的。 2：神经内分泌瘤 阿昔替尼治疗神经内分泌肿瘤，也有II期临床试验数据。入组了30名晚期神经内分泌肿瘤患者，中位随访29个月，其中22名患者疗效可评价，中位无疾病进展生存时间为26.7个月，中位总生存时间为45.3个月，总的疾病控制率为73%，大部分患者肿瘤有所缩小，1名患者达到了客观缓解。主要的副作用依然是高血压。 3：恶黑 阿昔替尼联合化疗用于治疗BRAF野生型的恶性黑色素瘤，也有II期临床试验数据。其他治疗失败的BRAF野生型的恶性黑色素瘤，接受阿昔替尼联合卡铂+紫杉醇治疗，36名患者疗效可评价：8名患者肿瘤明显缩小，有效率为22.2%，20名患者肿瘤稳定，总的控制率为77.8%，中位总生存时间为14.0个月。 4：鼻咽癌 近期，Clinical cancer research杂志又报道了阿昔替尼治疗晚期鼻咽癌的二期临床试验数据。40名晚期鼻咽癌患者，平均已接受了3种不同方案治疗，复发难治的患者。给予阿昔替尼单药治疗，中位随访了28.3个月。37名患者疗效可评价，3个月的时候临床获益率为78.4%，6个月的时候依然还有43.2%，1年生存率为43%。3-4级不良反应主要是：高血压（8%）、体重下降（5%）、和疼痛（5%）。 参考文献： [1]Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):552-62. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70093-7. [2]A phase II study of axitinib in advanced […]
PD-1抑制剂抗癌谱不断延伸，PD-1抑制剂的种类不断丰富，PD-1抑制剂联合治疗的搭档越来越多，这是过去一段时间里肿瘤免疫治疗最大的特色。 距离上一次，咚咚给大家汇总PD-1抑制剂抗癌临床试验数据，又过去了快2个月。在过去的时间里，尤其是在过去的1个多月里，顶尖学术杂志，又发表了5项PD-1抑制剂抗癌的最新成果，让我们一睹为快。 PD-1抗体K药治疗PD-L1阳性的鼻咽癌：有效率25.9% 这项Ib期临床试验，入组的都是不可手术的、全身转移的、标准治疗失败的PD-L1阳性（癌细胞或者浸润淋巴细胞上PD-L1表达超过1%）的晚期鼻咽癌患者。一共入组了27名志愿者。中位年龄为52岁，70.4%的患者已经接受过至少3套不同治疗方案，均告失败。因此，入组的患者的确是一群非常难治的复发转移性鼻咽癌。 结果显示：7位患者肿瘤缩小超过30%，14位患者疾病稳定。总的有效率为25.9%，疾病控制率77.7%。 PD-1抗体O药用于晚期胃癌三线治疗：3期临床试验，大获全胜 2014年11月到2016年2月，累计入组了493名至少2套标准方案治疗失败的晚期胃癌或者晚期食管胃结合部癌的志愿者。2:1分组，330名患者接受O药治疗，163名患者接受安慰剂治疗。随机双盲设计，国际多中心执行。 中位随访8个多月，O药明显延长了总生存期（5.26个月 vs 4.14个月，有统计学差异）。12个月的生存率，翻了一倍还多（26.2% vs 10.9%）。 目前，美国FDA已经批准PD-1抗体K药用于晚期胃癌的治疗，但是K药用于晚期胃癌二线治疗的三期临床试验惨遭失败。因此，学术界普遍认为，结合上述数据，O药有望被批准用于胃癌，而且有一定机会和K药“一决雌雄”，毕竟O药的三期临床试验已经成功。 PD-1抗体K药治疗PD-L1阳性的食管癌：有效率30% 83名患者报名筛选，其中37名患者PD-L1阳性，然后再结合其他指标，最终成功入组了23名PD-L1阳性的晚期食管癌患者。中位年龄为65岁，78%为食管鳞癌，87%的患者至少接受过2套标准治疗（已经宣告失败）。 中位随访7个月，治疗的有效率为30%，疗效维持的中位时间为15个月。此外，研究者发现，高干扰素γ信号通路表达的患者，有效率更高、疗效维持时间更久。 PD-L1抗体T药治疗尿路上皮癌：3期临床试验，悲喜交加 从2015年1月到2016年2月，国际198个中心入组了931位晚期尿路上皮癌患者，1:1分组。467人接受T药治疗，464人接受标准化疗。结果显示，即使在PD-L1阳性的患者中，T药相比于化疗，尚未明显延长总生存期（11.1个月 vs 10.6个月，尚未达到统计学差异）。两组的有效率也差不多，23% vs 22%。不过，T药维持的时间似乎更长，15.9个月 vs 8.3个月。而T药相比于化疗，副作用是明显的更少。3-4级的不良反应发生率，T药组是20%，而化疗组是43%。化疗组18%的患者无法耐受而退出试验，T药组只有7%。 目前，T药已经被批准用于晚期尿路上皮癌的二线治疗，但是这样一个三期临床试验结果让这项批准“岌岌可危”，尤其是K药已经证实它可以明显延长尿路上皮癌的生存期，患者和医生会怎么选。 PD-L1抗体Avelumab治疗尿路上皮癌：I期临床试验，小试牛刀 2014年9月到2016年3月，一共入组了249名晚期尿路上皮癌患者，中位随访了9.9个月。其中161名患者是铂类化疗失败的难治性患者，有效率为17%，包括6%的患者肿瘤完全消失+11%的患者部分缓解。副作用方面：8%的患者出现严重的不良反应，1例患者死于免疫性肺炎。 参考文献： [1]Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients With Programmed Death-Ligand 1-Positive Nasopharyngeal Carcinoma: Results of the KEYNOTE-028 […]
目前，已经有很多指标可以用于预测PD-1抑制剂的疗效：PD-L1的表达、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等。 目前，欧美已经批准PD-1抗体K药用于MSI阳性的晚期胃癌，批准PD-1抗体O药用于至少2种其他常规治疗失败的晚期胃癌。 此外，有10%左右的胃癌，与EB病毒感染密切相关。这类病友，通常MSI是阴性的，肿瘤突变负荷TMB一般也不高；但是这类病友由于有病毒感染，其肿瘤微环境中通常含有较多的淋巴细胞，属于所谓的“热肿瘤”。那么，对于这类病人，PD-1抑制剂会不会起效呢？近日，美国国家癌症中心官方杂志《JNCI》发表了一个成功的案例。 一位53岁的女性因为便血而就诊，胃镜活检确诊为低分化的胃腺癌，HER2阴性；合并腹膜后淋巴结转移。病人接受了新辅助化疗、手术治疗，术后分期为IIIC期。术后又接受了传统的辅助化疗和放疗。 术后16个月，疾病复发病出现多发转移。病友又接受了顺铂+伊立替康的化疗，疾病稳定。7个月，换成了紫杉醇+雷莫芦单抗治疗。15个月后，疾病进展，食管占位、多发淋巴结肿大。当时，患者常规治疗都已经失败，因此入组了一个PD-L1抗体（avelumab）的临床试验，avelumab，10mg/kg，2周一次。 用药后，第一次复发就发现食管肿瘤以及淋巴结有所缩小；乏力、食欲不振等症状也逐步改善。患者接受avelumab治疗，副作用不大，已经接受了超过24个疗程的治疗。目前，患者的肿瘤已经绝大部分缓解，生活自理，一般情况很不错。下图是患者治疗前后的影像学图像： 对患者的病理标本进行详细的基因检测和免疫分析，发现：患者MSI阴性、肿瘤突变负荷TMB不高，但是患者EB病毒感染阳性，肿瘤微环境中淋巴细胞较多，PD-L1染色强阳性。 下图中，B图展示了患者EB病毒感染阳性，C图展示了患者肿瘤组织中众多的淋巴细胞浸润，D图展示了PD-L1强阳性，E图展示了浸润的淋巴细胞上高表达PD-L1。 病毒感染，导致淋巴细胞浸润，肿瘤属于热肿瘤。这类病友，即使MSI和TMB都阴性，但是依然可能对PD-1抑制剂敏感。EB病毒感染常见于鼻咽癌（90%以上的鼻咽癌）、胃癌（10%的胃癌）以及各类淋巴瘤（尤其是伯基特淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤以及部分非霍奇金淋巴瘤）——这些病友，或许都可以试一试PD-1抑制剂。 参考文献： [1]Immune Activation and Benefit From Avelumab in EBV-Positive Gastric Cancer. JNCI J Natl Cancer Inst (2018) 110(3): djx213 [2]Muro K, Chung HC, Shankaran V, et al. Pembrolizumab for patients with PDl1-positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): A multicentre, openlabel, phase 1b trial. Lancet […]
鼻咽癌是个世界范围内罕见的恶性肿瘤，但是却相对好发于我国东南沿海，特别是广东地区，故又有别称为“广东癌”。大量研究表明：鼻咽癌与EB病毒感染、吸烟以及广东地区大量食用咸鱼有密切联系。 我都唔想咁嘅，我净系想做条好鱼 咸鱼是一种腌制食品，其中梅香咸鱼（“梅”同“霉”，比如梅菜）以其浓烈奔放的气味独领风骚。制作梅香咸鱼需要在清除鱼内脏后，将鱼摆放数天发酵，最后才加盐腌制。经过发酵的咸鱼可以产生浓烈诱人的气味，广东特色菜肴咸鱼鸡粒炒饭便是以此制作。但是发酵腌制过的咸鱼，同时也产生了一些有害的致癌物质，主要是亚硝酸胺——美味的咸鱼，某种程度上也是一种慢性毒药。 早在1967年，科学家就发现日常食用传统咸鱼的渔民和住在陆地上的香港人相比，患鼻咽癌的风险双倍。1971年Fong YY教授 和Walsh EO教授，发现广东咸鱼中有致癌物质——亚硝酸胺。1978年，Teoh TB教授在老鼠身上研究，发现广东咸鱼可能和鼻咽癌的发病相关。同年，Ho HC教授在香港进行的一个病例对照流行病学试验发现：断奶期及儿童期食用咸鱼是鼻咽癌的独立危险因素。那会儿，断奶期和之后的时间，咸鱼拌饭是小孩的日常食物。 1979年和1983的两项观察研究发现，鼻咽癌的高风险也伴随着广东人移居马来西亚，因为移民保留有食用咸鱼的习惯。截至1991年，后续多个病例对照研究均得到相同的结论：食用广东咸鱼（传统自制咸鱼）和鼻咽癌高风险相关，而且食用量和时间长度与风险呈正相关，儿童期的摄入更为重要。 从1991年到现在，多个基于中国南方人群的病例对照研究陆续进行。其中多数都与之前的结论一致，即食用广东咸鱼增加患鼻咽癌的风险。2000年发表在International Journal of Cancer上的研究提示，相比于不吃或很少吃咸鱼的人，每周至少吃1次咸鱼的人，患鼻咽癌的风险增加80%。但是有个别结果阴性，少数研究提示成人食用咸鱼和鼻咽癌的患病风险有相关性，但是只是轻微增加患癌风险。考虑到和90年代前相比，现今中国人尤其是幼儿、儿童，食用咸鱼量远远减少。而且现在多数是工业化生产，家庭自制咸鱼相对减少，这样咸鱼中亚硝胺的含量有可能不同或下降。这样风险相对减小也可以理解。 总的来说，像咸鱼这样的肉类腌制食品多含有亚硝酸胺等致癌物质，不仅和鼻咽癌的发病相关，还有研究表明其和食管癌、胃癌的发生也有一定的关系。还是建议大家少吃咸鱼和腌制肉类，尤其不要给孩子吃。希望大家都能养成健康的生活饮食习惯：少吃腌制肉类比如咸鱼，别着急吃过热的食物（容易伤食管），不要吸烟喝酒。毕竟身体是革命的本钱嘛。 参考文献： [1]Nasopharyngeal carcinoma in Hong Kong. In: Cancer of the nasopharynx. Muir CS, Shanmugaratnam K, editors. JH (1967). Copenhagen: Munksgaard, pp. 58–63 [2]Nasopharyngeal carcinoma in the Chinese in Hong Kong.Laing D.Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1967 Nov-Dec;71(6):934-50. [3]Carcinogenic […]
这几年，有很多的肿 瘤新药上市，尤其是肿 瘤免疫治疗药物。从2014年9月到现在，美国FDA已经批准了5种PD-1/PD-L1抗体上市了，还有很多靶向药，肿 瘤患者又有了很多新选择。 新药确实多了，价格也确实贵，很多家庭也确实用不起。PD-1抗体一年需要50万，罗氏的PD-L1抗体一年需要65万，最新的BRCA抑制剂Niraparib估计一年需要160万……谁家的钱是马路边捡的！（如果有，请偷偷告诉菠菜不要声张……） 不过，鉴于国内的特殊政策，这些在国外已经证明效果很好的新药必须在国内进行临床试验，才能卖给国内的患者。所以，国内的患者是有机会通过参加临床试验免费使用这些安全性较高的新药，还会有专家帮忙处理用药之后的各种问题，挺好。 经过努力，咚咚临床招募部已经帮助近十位肿 瘤患者免费用上了PD-1抗体药物。有患者真诚的分享自己的抗癌和临床入组的经验，具体可以看：咚咚助我入组PD-1临床试验：非凡抗癌之路 接下来，给大家发一个福利： 肺癌、胃癌、食管癌、三阴乳 腺癌、恶性黑色素瘤、头颈癌和鼻咽癌的患者可以通过咚咚入组抗癌神药PD-1抗体和其它靶向药的临床试验了。 参与方式：按照肿 瘤类型扫描二维码，填写相应的调查问卷就算报名成功，如果您的情况符合临床试验的要求，我们的工作人员会及时和您联系。 欢迎大家踊跃报名参加，也欢迎大家告诉周围的病友们。请记住，用药和检查都是免费的。 肺癌 对于肺癌患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、PD-1抗体Keytruda： 一线和二线用于PD-L1阳性的非小细胞肺癌 2、AST2818：用于EGFR T790M 突变的晚期肺癌患者 3、Tepotinib：联合易瑞沙用于易瑞沙耐药的c-Met阳性的非小细胞肺癌患者 4、Alectinib：一线用于ALK突变的晚期非小肺癌患者 5、呋喹替尼：三线用于化疗失败的非小肺癌患者参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限肺癌患者 胃腺癌、食管癌、鼻咽癌和头颈鳞癌 对于这几类肿 瘤患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、进口PD-1抗体：Keytruda（仅限食管癌） 2、国产PD-1抗体：JS001参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限胃腺癌、食管癌、鼻咽癌和头颈鳞癌患者 恶性黑色素瘤 对于恶黑患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、进口PD-1抗体：Keytruda参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限恶黑患者 乳 腺癌 对于乳 腺癌患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、NSAI（阿那曲唑或来曲唑）联合CDK4/6抑制剂Abemaciclib参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限乳 腺癌患者
作者：菠菜 咚咚之前写过很多PD-1抗体相关的文章了，总结起来，这个抗癌新药确实不错：针对多种实体瘤都有效，不过有效率不高，一般在20%-40%；副作用不大，跟化疗比小多了；一旦起效，患者有机会获得一个长期的缓解，比如昨天我们就报道过PD-1抗体将非小肺癌的5年生存率提高了3倍，PD-1有效的患者有60%的机会活过5年（大显神威：PD-1抗体将肺癌五年生存率提高3倍） 。 PD-1抗体确实太火热了，最近又公布了不少相关的临床数据，菠菜和土豆同学来给大家掰扯掰扯，涉及到黑色素瘤、三阴乳腺癌、胸膜间皮瘤、食管鳞癌和鼻咽癌。其中，非常值得关注的是PD-1抗体联合IDO抑制剂，期待这些联合治疗的探索可以打破PD-1抗体单药有效率低的魔咒。 PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂 有效率52%，控制率74% PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率只有20%左右，如何提高他的有效率是很多医生和患者都面临的问题，其中联合治疗是一个选择。今年的AACR公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂针对恶性黑色素瘤的临床数据，值得关注。 IDO，全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase，翻译成中文：吲哚胺2,3-双加氧酶。这是一个很有趣的酶，可以把T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸，氧化破坏掉。所以，IDO的存在就会让T细胞很不舒服，吃不饱饭，老是饿着肚子，也就不能好好的攻击肿瘤细胞了。科学家们认为PD-1无效的一个可能因素就是因为IDO，所以出现了两者联合的临床。Indoximod是一种IDO抑制剂。 临床设计 这是个二期临床，设计的很是神奇，主要思路就是Indoximod分别联合已经上市的三种检查点抑制剂Opdivo，Keytruda和Yervoy，疾病进展了就换一种检查点抑制剂继续联合，很是有钱任性的感觉。一共招募了102名没有接受过全身系统性治疗的3-4期恶黑患者。其中，94名接受PD-1抗体Keytruda治疗，其余的8名接受其它Opdivo或者Yervoy。Indoximod口服每日两次共1200mg，PD-1或者CTLA-4抗体按照FDA批准的标准剂量。 效果 在可评估的60名患者中， 31名（52%）的患者肿瘤明显缩小，包括6名患者肿瘤完全消失，有效率52%；13名患者的肿瘤稳定不进展，疾病稳定（SD）的比例是22%，所以总的疾病控制率高达74%。尤其值得注意的是，这些患者中包括9位眼球恶黑（脉络膜黑色素瘤），其中1名PR，2名SD，因为之前已经有数据表明PD-1抗体单药对脉络膜黑色素瘤几乎完全无效，这种联合治疗方案至少看起来有希望。 副作用 联合用药展的副作用也不大，且和单用免疫检查点抑制剂的副作用相仿，较多的为乏力（60%）、头痛（33%）、恶心（32%）等，四名患者出现过严重副作用，没有治疗相关的死亡报道。 和我们之前报道过的文章（高效、低毒：PD-1联合IDO抗癌显神威）一样，PD-1联合IDO抑制剂显现出较高的有效率和较低的副作用，而且广谱的抗癌机理也为其他类型的肿瘤联合使用提供了可能，是一种比较值得期待的方案。当然这依旧是一项早期临床，数据需要谨慎对待。 PD-L1抗体Tecentriq针对三阴乳腺癌 10%患者长期生存 三阴乳腺癌（TNBC）是一种很凶险的肿瘤，除了化疗之外几乎没有太好的药物。最近AACR年会公布了PD-L1抗体Atezolizumab（T药）针对三阴乳腺癌的临床数据，略微有些惊艳。 临床设计 招募了112名TNBC患者，其中19位患者是刚刚确诊，其余的患者都是多线治疗之后耐药的患者，接受Atezolizumab治疗。 效果 其中11名患者的肿瘤明显缩小，有效率在10%左右，有效率确实不高。不过，这11位患者的两年生存率高达100%，而剩下的101名患者只有11%可以活过两年，差别确实有点大。 这个数据意味着：TNBC患者使用PD-L1抗体一旦有效，持续的时间会比较长，患者的受益会比较大。不过，这也提示了一个问题：PD-1抗体药物有效率低，我们该如何筛选最可能获益的患者？比如检测PD-L1表达，肿瘤里面浸润的CD8+T细胞的比例等等。 PD-1抗体Keytruda针对胸膜间皮瘤 有效率20%，控制率72% 间皮瘤也很恶性，没有太好的治疗手段。最近的权威医学杂志《Lancet Oncol》公布了PD-1抗体Keytruda针对胸膜间皮瘤的1b期临床数据[1]。 临床设计 招募了25名PD-L1阳性的胸膜间皮瘤患者，使用PD-1抗体Keytruda治疗，使用的是土豪剂量-10mg/kg，2周一次。 效果 5位患者的肿瘤明显缩小，有效率20%；13位患者的肿瘤稳定不进展，稳定的比例52%。所以，总的疾病控制率72%。 副作用 常见的副作用还是疲劳、恶心和关节痛，一位患者发生了横纹肌溶解，其他的副作用都还好，安全可控。 PD-1抗体Opdivo针对食管鳞癌 有效率22%，控制率53% 《Lancet Oncol》同时公布了PD-1抗体Opdivo针对食管鳞癌的二期临床数据[2]。 临床设计 招募65名晚期食管鳞癌患者，接受PD-1抗体Opdivo治疗，剂量3mg/kg，2周一次。 效果 在可评估的64名患者中，14名患者的肿瘤明显缩小，包括两位患者肿瘤完全消失，有效率22%；另外还有20名患者稳定不进展，比例31%，所以总的疾病控制率53%。 副作用 值得注意的是有患者发生了呼吸困难和肺部感染的问题，不过，大部分患者的副作用还是不大，安全可控，常见的副作用还是发烧、乏力等。 PD-1抗体针对鼻咽癌 有效率20.5%，一年生存率61.8% PD-1抗体也来挑战鼻咽癌了，菠菜清楚的记得，咚咚粉丝里面有几位鼻咽癌的患者效果特别好，祝他们继续好运。另外，咚咚还可以帮助国内的患者入组PD-1抗体针对鼻咽癌的临床试验（国产PD-1进军胃癌/食管癌/鼻咽癌/头颈鳞癌），有需求的可以留言联系我们。 临床设计 这是一个二期临床实验，一共招募了45名晚期的鼻咽癌患者。 效果 在可评估的有44名， 8名患者肿瘤明显缩小，有效率18.2%）完包括一名患者肿瘤完全消失；病情稳定的患者有14名（31.8%，其中稳定长于12个月的2名）。所以，疾病控制率达到50%。 截止2017年3月，患者的一年生存率（OS）为61.8%，与此相似的单药二期针对此类型肿瘤的临床如阿西替尼（Axitinib）一年OS为46.3%，卡培他滨（Capectitabine）一年OS为35%，吉西他滨（Gemcitabine）一年OS为48%。PD-1还略有优势。 […]
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