文章来源：基因药物汇
小细胞肺癌是一种治疗相对困难的肺癌亚型。即使是当今医疗水平下进展如此迅速的新药研发，面对小细胞肺癌时都不得不“慢下脚步”。
总结这两年内被人们视为“新希望”、最后却遭遇了“滑铁卢”的新方案和新药，小细胞肺癌占了不小的比例。曾经得到FDA加速批准上市的方案，也有可能因为后期数据不具备显著优势而被召回，等待进一步的研究，争取正式批准的机会（比如派姆单抗）。
即使癌症精准治疗的发展如此的迅速，小细胞肺癌患者的治疗手段，与十年、二十年前相比，也鲜见足以被成为“颠覆性”的突破。
有没有哪些治疗方案，能够为小细胞肺癌的治疗，点燃一朵“希望的火种”呢？
长期以来，拓扑替康一直作为小细胞肺癌的二线推荐治疗方案受到各大指南推荐并应用于临床，但患者的应答率仅有约5%~24%。新药鲁比卡丁（Lurbinectin，Lurbinectedin，Zepzelca）的问世，终于为小细胞肺癌二线治疗翻开了崭新的一页。
鲁比卡丁于2020年6月获得了FDA的加速批准，并于2020年7月被写入NCCN指南推荐。这是一款RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，主要用于阻断细胞的转录过程，正在进行有丝分裂的细胞发生畸变、凋亡，因此具备抗癌的效果。在Ⅱ期篮子试验（NCT2454972）中，所有患者均为一线铂类化疗后的患者，并在试验中接受鲁比卡丁单药治疗。
结果显示，所有患者的整体缓解率达到35.2%，疾病控制率为68.6%。与既往拓扑替康二线治疗的历史数据相比，提升了两倍以上！
研究随访共17.1个月，患者中位缓解持续时间5.3个月，中位无进展生存期3.5个月，中位总生存期9.3个月；6个月生存率67.1%，12个月生存率34.2%。
研究同时观察了患者化疗与复发并接受新疗法治疗之间的间隔时间对于患者缓解率的影响。间隔＜90天的患者，整体缓解率22.2%，疾病控制率51.1%；间隔≥90天的患者，整体缓解率45%，疾病控制率81.7%。
这说明，对于那些复发更早的患者来说，鲁比卡丁二线治疗的疗效并不如一线治疗方案疗效维持更久的患者。这样的结果也从侧面反映出了初治疗效对于患者治疗全程及后续生存水平的重要意义。
鲁比卡丁还有哪些尚未被充分发掘的潜力？听听专家怎么说
从机制上来说，鲁比卡丁不仅能够影响癌细胞的转录，还会对人体正常的体细胞内的转录过程造成影响。比如，在肿瘤组织微环境中的巨噬细胞同样会受到这一影响。
现有的研究数据显示，受到鲁比卡丁影响的巨噬细胞，白细胞介素（IL）-6和IL-8的表达水平降低。IL-6和IL-8属于促炎性细胞因子，根据已有的临床研究证据[1]，其表达水平上升会导致人体内的自然杀伤细胞（NK细胞）的功能受损。
NK细胞在人体的先天免疫阶段发挥免疫功能。其功能受损，可能导致人体抗癌能力下降。
因此，专家指出，鲁比卡丁的这一“额外影响”，让它成为了免疫治疗甚至细胞免疫治疗的一个有潜力的“搭档”。我们期待更多联合方案的研究结果，有力发掘鲁比卡丁这一方面的潜力。
免疫治疗一直被视作小细胞肺癌治疗最值得期待的方向，多款药物“进军”这一领域，分别取得了一些进展。
但小细胞肺癌也是免疫治疗发展最为“曲折”的适应症之一。几款药物虽有进展，但与现有方案相比，优势远不如其它癌种（比如非小细胞肺癌）那么明显。
话虽如此，对于几乎没有靶向方案可选的小细胞肺癌患者们来说，免疫治疗也仍然称得上是“救命”的手段，为治疗增添了一些希望。
得瓦鲁单抗：进军一线！获批中国上市！
该批准基于Ⅲ期CASPIAN试验的结果。该试验结果显示，接受得瓦鲁单抗+化疗方案治疗的患者，中位总生存期为13.0个月，显著超过了仅接受化疗患者的10.3个月。
单看这一数据，差异可能不够明显。但如果我们将随访的时间线延长就会发现，接受得瓦鲁单抗+化疗的患者，12个月生存率为53.7%，18个月生存率为33.9%，显著超过了化疗的39.8%和24.9%。
在无进展生存方面，两种方案治疗的患者中位无进展生存期相似，但接受得瓦鲁单抗+化疗的患者12个月无进展生存率为17.5%，接受化疗的患者仅为4.7%。
在响应率方面，得瓦鲁单抗治疗同样展现出了优势。接受得瓦鲁单抗+化疗的患者，整体缓解率为68%，仅接受化疗的患者为58%。至接受治疗12个月时，得瓦鲁单抗治疗的患者中仍有22.7%保持响应，而仅接受化疗的患者为6.3%。
免疫+化疗，还是双免疫+化疗？看看这项研究的结果
随着免疫治疗的研究日渐深入、发展日趋完善，越来越多的研究者开始将目光投向了“双免疫疗法”这种将两款免疫药物的“力量”联合起来的治疗手段。
得瓦鲁单抗也尝试过这条道路，它选择的“搭档”是一款全新的CTLA-4抑制剂Tremelimumab。追随着“O+Y”（纳武单抗+伊匹木单抗）的脚步，得瓦鲁单抗+Tremelimumab这对组合同样也尝试了包括小细胞肺癌在内的各类适应症。
从结果上来说[2]，双免疫+化疗的效果并没有想象中出色。多加了一款免疫治疗药物，得到的疗效和单纯化疗方案的效果差不多。
接受双免疫+化疗的患者中位总生存期为10.4个月，仅接受化疗的患者为10.5个月，而接受得瓦鲁单抗+化疗的患者为12.9个月。
从安全性方面来说，多加一款药物还导致了不良事件的显著增加。双免疫+化疗方案治疗的患者严重不良事件发生率为45%，明显超过了得瓦鲁单抗+化疗的32%和单纯化疗的36%。
显然，双免疫方案在小细胞肺癌的治疗中有些“用力过猛”，反而得不偿失。研究者们还需要再接再厉，继续寻找一些新的突破口。
阿特珠单抗：进军一线！长期疗效优势比较显著
另一款获得FDA批准用于小细胞肺癌治疗的免疫方案来自阿特珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）。2019年3月19日，FDA批准了阿特珠单抗与依托泊苷和卡铂的联合用药方案，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌患者。
该批准基于Ⅲ期IMpower133研究的结果。该研究结果显示，接受阿特珠单抗+化疗的患者，中位总生存期为12.3个月，显著超过了仅接受化疗患者的10.3个月。
同样，阿特珠单抗方案在生存率方面取得了一定的优势。接受阿特珠单抗+化疗的患者，6个月无进展生存率为30.9%，12个月无进展生存率为12.6%，均显著超过了仅接受化疗患者的22.4%和5.4%。
两项成功的方案，有什么相同之处？
由于没有查到类似的权威分析和研究结果，因此小汇斗胆来自己归纳、总结和猜测一下。
①PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂，哪种更合适？
两款进军一线成功的免疫治疗药物均为PD-L1抑制剂，这让人不得不猜测，也许PD-L1抑制剂在小细胞肺癌的治疗方面，会多出那么一丝丝的优势。当然，没有临床试验就没有说服力，也许在找到更加合适的治疗方案之后，各大PD-1抑制剂也能展现出相似的、或者更显著的优势也说不定。
②化疗方案的“配合”非常重要
小细胞肺癌是一类对于化疗和放疗更加敏感的肺癌亚型，但仅凭化疗并不能扛起小细胞肺癌治疗“大旗”的重要原因之一，在于小细胞肺癌化疗后非常容易发生耐药或复发[3]。
抗癌是一场漫长而艰险的“战斗”，仅能维持几个月的方案显然不是我们期望找到的。免疫疗法的加入一定程度上提升了小细胞肺癌治疗的效果，但想要真正让患者的生存期达到一个让医患都满意的水平，显然还需要更多的努力。
前文中提过的小细胞肺癌新化疗药鲁比卡丁就非常有希望成为小细胞肺癌治疗的全新突破口。我们非常期待看到鲁比卡丁与免疫疗法联合应用的临床试验，这也许将成为小细胞肺癌治疗的新希望。
早年，研究者们曾经尝试使用治疗非小细胞肺癌的思路，来使用各类靶向药物治疗小细胞肺癌，但效果并没能达到预期。
治疗非小细胞肺癌的重要靶向药物，EGFR抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼在小细胞肺癌的治疗中大获全败。后续研究发现，EGFR在小细胞肺癌中突变率仅有4%。
伊马替尼治疗小细胞肺癌，无论是单药还是联合化疗，都没有明显的疗效。后续研究发现，小细胞肺癌中KIT突变的发生率同样非常低，同时极易发生PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活，导致小细胞肺癌极易对伊马替尼耐药。
但这还不足以让研究者们“望而却步”。
众所周知，小细胞肺癌是一类极易发生转移的癌症类型。癌细胞转移至人体其它部位并发展成为病灶，非常必要的一个“基建”举措就是搭建新生血管、从人体吸纳足够的营养物质——而恰好，靶向治疗药中有这么一类药物正用于抑制新血管的生成，即抗血管生成抑制剂。
这类药物，有希望成为小细胞肺癌靶向治疗的一个新“突破口”吗？
目前已经用于临床的抗血管生成抑制剂药物种类不少，其中几款药物已经在小细胞肺癌的治疗中“初展头角”。
安罗替尼：国内自主研发新药打破治疗空白
目前，被权威诊疗指南提及、推荐作为三线治疗方案的靶向药物仅有我国研发的安罗替尼。安罗替尼是一类小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属于抗血管生成抑制剂。采用安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗小细胞肺癌的Ⅱ期研究结果显示，安罗替尼将小细胞肺癌患者的中位无进展生存期从0.7个月延长至4.1个月，中位总生存期从2.6个月延长至6.3个月。
作为一线治疗，安罗替尼同样展现出了非常令人期待的疗效。安罗替尼联合化疗一线治疗，客观缓解率达到77.78%，中位无进展生存期9.6个月，疾病控制率达到96.3%，已经显著超过了现有一线治疗方案的疗效。
贝伐珠单抗：小型研究有一定疗效，还需更大规模研究验证
根据一项Ⅱ期研究[4]的结果，32例曾接受顺铂-依托泊苷治疗并复发的小细胞肺癌患者（28例病灶可评估），接受贝伐单抗+伊立替康治疗，整体缓解率为25%，2个月时疾病控制率为89%；中位缓解持续6个月，中位无进展生存期3个月，中位总生存期6个月。
整体来说，疗效是有的，但还不够，仍需要更大规模的研究来证实。
AMG-757：初步研究结果刚刚公开，正在进行进一步研究
除了抗血管生成抑制剂以外，专门用于治疗小细胞肺癌的靶向新药研发也从未被落下。2020年底，安进公司公布了其在研新药AMG-757治疗小细胞肺癌的首批临床数据。
结果显示，在38例病灶可评估的患者中，整体缓解率为16%，此外还有29%的患者保持疾病稳定。作为剂量递增试验结果来说，这一数据有一定的期待价值，但还需要进一步的研究。我们会密切关注研究的结果，及时为大家带来最新资讯。
参考文献
[1]https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-019-1310-0
[2]https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30539-8/fulltext
[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5973356/
[4]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26891956/
本文仅供医学药学专业人士阅读
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