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抗肿瘤靶向药出现皮疹不良反应,也未必是坏事

作者:小D|2020年08月24日| 浏览:2743

肿瘤治疗除了传统的手术、放疗、化疗三大治疗手段外,分子靶向治疗在近 10 年来发展迅速,因其具有较好的分子选择性,能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞,减少对正常组织的损伤,目前在肺癌、大肠癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤等得到广泛应用,并且取得可喜的疗效。

 

虽然分子靶向药的不良反应较细胞毒抗肿瘤药物明显减轻,但仍有部分突出的反应,其中皮疹尤为常见,影响患者医从性,导致部分患者因此而终止靶向药物治疗。

 

 

看看分子靶向药发生皮疹有多常见?

 

 

分子靶向药出现的皮疹,多呈粉刺或痤疮样,主要位于皮脂腺分布的部位,即颜面部、躯干上部,中位出现时间为治疗后 1-2 周,常在第 3-4 周达到顶峰,可以自愈或再现,具有可逆性,并随治疗终止而消失。

 

分子靶向药会出现明显的皮疹,主要集中在 EGFRIs 及部分单克隆抗体。据有关数据统计:吉非替尼的皮疹发病率为 44%,厄洛替尼为 75%,伊马替尼为 15%,索拉替尼 34%,埃克替尼 40%,而西妥昔单抗、利妥昔单抗等也有 10% 左右发病率。

 

 

根据CTCAE V4.0皮疹(痤疮样皮疹/斑丘疹)分级

 

 

1级:丘疹和脓包/斑丘疹小于 10% 体表面积,伴有或不伴有症状(瘙痒、敏感、发热等);

 

2级:丘疹和脓包/斑丘疹 10%-30% 体表面积,伴有或不伴有症状,有心理障碍,影响工具性日常工作;

 

3级:丘疹和脓包/斑丘疹大于 30% 体表面积,伴有或不伴有症状,个人处理能力受限,需口服抗生素等药物;

 

4级:丘疹和脓包覆盖在任何体表面积,伴有或不伴有症状,需服用抗生素等药物,危及生命;

 

5级:死亡。

 

(摘自 表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗共识 王洁)

 

 

分子靶向药为什么会导致皮疹?

 

 

目前分子靶向药导致皮疹的病因及发生机制尚未明确。

 

通常认为对滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路受干扰是关键的原因;EGFRIs 治疗可增加调节炎症、凋亡、黏附相关基因的表达;免疫组化研究发现 EGFRIs 治疗可抑制基底角质化细胞中 EGFR 磷酸化,并减少 MAPK 的表达,从而导致角质化细胞的生长抑制、提前分化及异常迁移,致使炎症细胞化学诱导物的释放,诱导白细胞积聚,进而释放蛋白酶类导致角质化细胞凋亡。

 

 

靶向药治疗出现的皮疹越严重,可能提示疗效越好

 

 

先总结以下几组关于靶向药治疗出现的皮疹与临床疗效的观察研究。

 

1. 一组厄洛替尼联合吉西它滨治疗胰腺癌的 III 期临床研究显示,有皮疹组比无皮疹组总生存更长(HR=0.74,P<0.05);出现 0、1 级和 2 级及以上的皮疹的中位生存期分别为 5.3 个月、5.8 个月及 10.5 个月(P<0.05),一年生存率分别为 16%、9%及 43%(P<0.01)。一组 vandetanib 联合吉西他滨治疗进展及晚期胰腺癌研究中也显示了出现 0-1 级皮疹组、2 级以上的皮疹组的总生存期分别为 11.92 个月、7.76 个月(P<0.05)。

 

2. 一组厄洛替尼治疗 57 例晚期 NSCLC 的 Ⅱ 期临床研究显示,0 度皮疹患者的中位生存期为 1.5 个月,I 度及 2~3 度皮疹的中位生存期分别为 8.5 个月及 19.6 个月(P<0.05)。两组 III 期临床研究,一组是厄洛替尼单药治疗非小细胞肺癌的研究中显示,对比无皮疹,1 级皮疹和 2 级皮疹的总生存期的风险比(HR)分别为 0.41 和 0.29,(P<0.001),1 级皮疹和 2 级皮疹的无进展生存期的风险比(HR)分别为 0.35 和 0.45,(P<0.001),另一组是厄洛替尼联合吉西他滨治疗胰腺癌的 III 期研究中,对比无皮疹,出现 2 级及以上皮疹的总生存期的风险比(HR)为 0.47,(P<0.001),出现 2 级及以上皮疹的无进展生存期的风险比(HR)为 0.47,(P<0.001)。

 

3. 最近一项纳入 33 个 EGFR-TKI 治疗非小细胞肺癌(n=6798)的临床研究的 meta 分析显示,治疗后出现皮疹组的客观缓解率(RR=3.28,P<0.001)和疾病控制率(RR=1.96,P<0.001)均明显高于无皮疹组;出现皮肤疹的组无进展生存期(HR=0.45,P=0.001)和总生存期(HR=0.4,P<0.001)均明长于无皮疹组。

 

4. 比较西妥昔单抗联合伊立替康与西妥昔单抗单药治疗转移性 CRC 的关键性随机 Ⅱ 期试验中,西妥昔单抗治疗后出现皮肤反应的患者有效率显著高于未出现皮肤反应的患者(联合组 25.8% VS 6.3%,P=0.0005。单药组 13.0% vs 0%)。

 

通过上述多组临床研究足以证实皮疹的出现及其程度可能是靶向药治疗临床获益的标志,皮疹越严重,可能提示疗效越好。显然,并不能认为无皮疹意味着治疗无效。

 

 

出现皮疹,可以怎样治疗?

 

 

虽然说靶向治疗后出现皮疹可能提示疗效好,但毕竟也会影响患者生活,严重者可能会导致靶向药治疗中断,因此有效治疗干预措施才能为靶向药治疗保驾护航。(以下图文参考EGFRIs相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则)

 

 

 

 

患者教育及预防,不容忽视

 

 

患者教育

 

① 加强与患者的沟通交流,用药前医护人员即应告之可能发生的皮肤不良反应。

 

② 正确解释皮疹严重程度与生存获益的关系,增强患者正确应对皮肤不良反应的信心。

 

③ 指导患者采取正确的预防措施。

 

预防措施

 

① 嘱患者减少日晒时间。注意避光,以免加重暴露日光部分的皮疹。

 

② 每天保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。沐浴后涂温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥,勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品。

 

③ 建议使用 SPF>18 的广谱防晒用品。

 

④ 预防性用药:一些前瞻性随机对照试验指出,四环素类制剂可明显减轻皮疹严重程度及主观症状;预防性干预(皮肤湿润、防阳光、1% 氢化可的松软膏外用和强力霉素 100mg Bid 口服)可明显减少 2 级及以上皮疹的发生率及延迟出现时间。(仅供参考)

 

分子靶向药开辟了一条癌症治疗新途径,亦取得了癌症治疗的革命性进展,然而治疗出现的不良反应,如皮疹(最常见),影响了患者生活质量。皮疹可以作为评价临床疗效的观察指标,但必要的患者教育预防,及适当的治疗干预,有利于患者顺利完成靶向药治疗。

 

参考文献:

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2.G Middleton,DH Palmer,W Greenhalf,P Ghaneh,R Jackson.Vandetanib plus gemcitabine versus placebo plus gemcitabine in locally advanced or metastatic pancreatic carcinoma (ViP): a prospective, randomised, double-blind, multicentre phase 2 trial[J].Lancet Oncology, 2017, 18(4) , 486-499.

3.B Wacker,T Nagrani,J Weinberg,K Witt,G Clark.Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies.Clinical Cancer Research, 2007, 13(13):3913-21

4.Hong-bing Liu,Ying Wu,Tang-feng Lv,Yan-wen Yao,Yong-ying Xiao,Dong-mei Yuan,Yong Song.Skin Rash could Predict the Response to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor and the Prognosis for Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Plos One, 2013, 8(1):e55128

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6.Moore MJ,Goldstein D?,Hamm J?,al.Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group[J].,Journal of Clinical Oncology.2007, 25(15):1960-1966.

7.王洁,张力,周彩存,孙燕。表皮生长因子受体抑制剂(EGFRIs)相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则(第三稿)。中国肿瘤内科大会, 2008.

8.贾守薇,刘韬,黄红兵。分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策[J].《肿瘤药学》,2014(1):2-9.

 

本文来源:李万祯  医学肿瘤频道

 

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