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肺癌肝转移患者是否可以使用免疫检查点抑制剂?

作者:小D|2020年08月18日| 浏览:1113

肝脏是传统意义上的“免疫豁免器官”,具有复杂的免疫调控系统1。肝脏的固有免疫系统存在多种免疫效应细胞,如Kupffer细胞、NK细胞、NKT细胞,以及CD8+CD122+T细胞等。细菌和毒素等进入门脉系统和全身循环,会激活Kupffer细胞产生IL-12,通过IFN-γ/穿孔素/颗粒酶途径诱导NK细胞、NKT细胞和CD8+CD122+T细胞产生强大的抗肿瘤活性;外周血中的CD16−CD56++NK细胞也参与抗肿瘤作用。

 

肝脏固有免疫的淋巴细胞产生IFN-γ,刺激Kupffer细胞的吞噬功能、细胞因子产生和释放,形成“正反馈环”。肝脏NK细胞、NKT细胞和CD8+CD122+T细胞也会迁移至其他器官,抑制肿瘤生长。

 

 

同时,肝脏星状细胞(HSC)能够直接通过PD-L1抑制T细胞的激活,也可通过诱导骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)扩增,从而间接抑制整个获得性免疫系统 2,3

 

 

肝转移癌患者一般被认为是免疫治疗的豁免人群,对各种治疗均不够敏感,预后差。那么肺癌肝转移患者接受免疫检查点抑制剂,到底是否可以从中获益呢?

 

临床试验数据

1

 

1. 晚期NSCLC一线治疗

 

IMpower131研究亚组分析结果表明,与卡铂联合白蛋白紫杉醇相比,无肝转移组患者加用atezolizumab较有肝转移组PFS获益更加显著,但肝转移亚组中,化疗+免疫仍较化疗PFS有获益趋势(HR=0.77, 95% CI 0.54-1.10)4

 

 

而IMpower150研究结果显示,在肝转移人群中,atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗观察到OS临床获益,且获益超过无肝转移的患者亚组 5

 

 

2. 晚期NSCLC二线治疗

 

CheckMate 017 & 057研究汇总分析显示,与多西他赛相比,纳武利尤单抗改善了肝转移患者的OS,与整体研究人群的结果一致 6。虽然整体预后劣于不伴肝转移的患者,但相较标准化疗,伴有肝转移的患者仍然可以从纳武利尤单抗治疗中获益。

 

 

真实世界数据

2

 

临床试验数据告诉我们,肝转移患者可以从免疫治疗中获益,那么真实世界情况又是怎样呢?一项来自日本的回顾性研究比较了接受纳武利尤单抗的NSCLC患者,肝转移 vs 无肝转移NSCLC的临床特征:肝转移患者年龄更轻、ECOG评分更差、转移部位更多 7

 

 

多因素分析发现,肝转移患者接受免疫治疗PFS更差,但未达到统计学差异(P=0.2)。

 

 

另一项接受纳武利尤单抗治疗的真实世界分析数据也提示,肝转移是预后差的因素 8

 

几点启发

3

 

1. 肝转移患者为何从免疫治疗中获益较小呢?

 

肝脏是T细胞激活的主要器官之一,但T细胞在肝脏中的激活却是不完全和不佳的;导致T细胞耗竭,效应功能抑制和早期死亡。在二级淋巴器官中,DC介导的T细胞致敏,导致T细胞克隆的扩增以及效应功能激活。而在肝脏中,肝细胞作为非常规APC致敏幼稚CD8+T细胞,却导致“无选择死亡”(death by neglect) 9

 

 

来自黑色素瘤肝转移的一项研究表明,接受帕博利珠单抗治疗的黑色素瘤患者活检样本的数据显示,肝转移灶肿瘤侵袭边缘的CD8+T细胞计数减少,与肝转移患者的治疗反应差有关 10。究其原因,肝脏协助维持了局部的免疫微环境,肝脏诱导的外周免疫耐受可能影响免疫治疗效果。

 

 

2. 如何提高肝转移患者免疫治疗的疗效?

 

从临床数据来看,肝转移亚组获益优于非肝转移亚组的数据来自于IMpower150研究,获益可能来自于抗血管生成药物的加入。由于共同作用于肿瘤微环境,抗血管生成药物与免疫治疗药物具有协同抗肿瘤的作用。要证实此假说,一方面期待其他抗血管药物,如小分子VEGFR抑制剂的临床数据;另一方面,还需要机制研究进一步支持临床数据。

 

Take-home messages

 肝转移患者不是肿瘤免疫治疗的优势人群。肝转移患者虽然总体预后不如无肝转移的患者,但相比于化疗而言,免疫治疗是肝转移患者更好的选择。

 肝转移患者在接受免疫治疗同时,联合抗血管生成药物,可能疗效会更好。

 

参考文献:

1.Seki S, Nakashima H, Nakashima M, Kinoshita M. Antitumor immunity produced by the liver Kupffer cells, NK cells, NKT cells, and CD8 CD122 T cells. Clin Dev Immunol 2011;2011:868345.

2.Chen CH, Kuo LM, Chang Y, et al. In vivo immune modulatory activity of hepatic stellate cells in mice. Hepatology 2006;44:1171-81.

3.Sprinzl MF, Galle PR. Immune control in hepatocellular carcinoma development and progression: role of stromal cells. Semin Liver Dis 2014;34:376-88.

4.Vokes EE, Ready N, Felip E, et al. Nivolumab versus docetaxel in previously treated advanced non-small cell lung cancer (CheckMate 017 and CheckMate 057): 3-year update and outcomes in patients with liver metastases. Ann Oncol 2018.

5.Jotte RM. IMpower131: Primary PFS and safety analysis of a randomized phase III study of atezolizumab + carboplatin + paclitaxel or nab-paclitaxel vs carboplatin + nab-paclitacel as 1L therapy in advanced squamous NSCLC. ASCO Annual Meeting 2018:Abs 9000.

6.Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2018;378:2288-301.

7.Shiroyama T, Suzuki H, Tamiya M, et al. Clinical Characteristics of Liver Metastasis in Nivolumab-treated Patients with Non-small Cell Lung Cancer. Anticancer Res 2018;38:4723-9.

8.Tournoy KG, Thomeer M, Germonpre P, et al. Does nivolumab for progressed metastatic lung cancer fulfill its promises? An efficacy and safety analysis in 20 general hospitals. Lung Cancer 2018;115:49-55.

9.Horst AK, Neumann K, Diehl L, Tiegs G. Modulation of liver tolerance by conventional and nonconventional antigen-presenting cells and regulatory immune cells. Cell Mol Immunol 2016;13:277-92.

10.Tumeh PC, Hellmann MD, Hamid O, et al. Liver Metastasis and Treatment Outcome with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients with Melanoma and NSCLC. Cancer Immunol Res 2017;5:417-24.

 

本文来源:医脉通肿瘤科

 

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