关于中医在癌症的作用很容易走向两个极端，一种是完全无脑地信任中医，另外一种是完全认为中医是无效的。但其实有一些西药是从中药分离出来的，比如三氧化二砷就是源自古代的砒霜。 一个需要提醒大家的是围绕在中医的骗局很多，很多打着祖传药方的旗号在网上到处夸大宣传，甚至是让病人不能使用任何西医只用他们的祖传中药，很多患者失去了最佳治疗时机，导致最后人财两空的局面。今天我们给大家分享的是一个中药联合化疗治疗晚期肠癌的案例，文章的作者是北京中医药大学生命科学院的研究者，其中有中日友好医院乳腺甲状腺外科、中国中医科学院广安门医院的研究者参与。 一、71岁的晚期肠癌受益于中西医结合治疗 结直肠癌是全球第三大常见的癌症，通常发生在70岁以上的人群。晚期结直肠癌常见的治疗方法包括辅助化疗、姑息性化疗、姑息性靶向治疗。当然我们知道化疗这个治疗措施往往只能杀死一定比例的癌细胞，所以姑息性化疗在疗效、延长患者生命时间、改善生活质量上的作用是有限的。也很难说通过化疗让一个老年结直肠癌患者获得治愈或带瘤长期生存。 这是一名71岁男性患者，既往有12年的心肌梗塞病史，7年的2型糖尿病。入院之后被确诊为结直肠癌。这个老人接受了右半结肠切除术，手术之后接受了8个周期的奥沙利铂和卡培他滨的辅助化疗。在过去的3年时间里，他还抱怨四肢麻木和刺痛，6个月时间里体重减轻了10公斤。手术后37天发现手术吻合口复发，肿瘤转移至盆腔。与此同时化疗相关的肝损伤也逐渐出现。甲胎蛋白、癌胚抗原等肿瘤标志物也开始呈现升高的趋势。结合患者的治疗经历和现有检查结果，这个患者被确诊为转移性结直肠癌。 对于一个71岁的老人，历经治疗和复发，再进行手术治疗已经没有意义。医生建议患者开始中医治疗。开具了：黄芪（45克）、陈皮（15克）、大雪藤（30克）、白姜草（10克）和山刺骨（15克）组成的治疗方案。 患者治疗期间肿瘤标志物的变化 后续的影像学检查结果显示，在患者持续用药37天之后复发的肿瘤消失。4个月后复查没有发现复发。此外7个月之后进行的肠镜检查显示横结肠吻合口已经变得光滑，这些影像学检查的结果，与患者的肿瘤标志物水平变化也是一致的。 二、讨论和启示 上面的这个患者属于右半结肠切除手术后复发的转移性肠癌，在接受8个周期化疗后结合中医药治疗，达到了长期临床缓解的效果。后续随访也没有发现复发。患者治疗7个月后肠镜检查显示横结肠吻合口已经变得光滑。 中药治疗前后的影像学检查 对于本文患者使用的药物，研究者给出了一些解释：黄芪被广泛用作免疫刺激剂、滋补剂、抗氧化剂、保肝剂、利尿剂、祛痰剂、抗糖尿病剂和抗癌剂。黄芪可以增强人体的自然防御机制。黄芪苷可能有助于黄芪的免疫刺激和抗癌作用，这些已在临床试验和动物实验中得到证实。山慈姑提取物能够显着抑制人结直肠癌SW480细胞的增殖并诱导细胞凋亡。另一项研究揭示了白姜草活性成分在结直肠癌治疗中的作用。其他草药，如大雪藤，也具有抗肿瘤作用。大雪藤、白姜草对肠道疾病有重要作用，增强人体免疫力。 需要再次提醒大家我们不能完全照搬照用，大家一定要前往正规的专科医院找专业医师问诊。而且本文的病人是受益于中西医结合治疗，并不是只用了中医而完全排除了化疗等治疗措施。 最后我们撰写这个稿件是因为它已经刊登在国际学术期刊，而且研究者都是国内专业的中医机构。对于一些高龄的老年癌症患者来说，与其一直化疗没完没了，最后癌细胞进入“滞育”的冬眠状态，几乎不能被杀死。不如去借鉴本文的治疗思路。也许有让人意想不到的效果。 参考文献： Chen-Geng Deng et al, Metastatic colon cancer treated using traditional Chinese medicine combined with chemotherapy: A case report, World J Clin Cases. 2023 Jul 6.
奥希替尼获得性耐药机制可分为EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药机制，耐药突变包括EGFR苏氨酸至C797S突变、c-MET扩增、HER2突变和上皮间质转化(EMT)。其中，HER3（又称ERBB3）是HER受体酪氨酸激酶家族的一员，通过多种机制诱导TKI耐药。HER3过表达导致EGFR突变细胞中存在MET基因组扩增,而形成 EGFR-TKI耐药。目前唯一针对HER3的抗体药物偶联物(ADC)patritumab deruxtecan (HER3-DXd)正在进行临床研究。 近日发表在Pharmacological Research上的一篇文章中发现安罗替尼联合 EGFR-TKIs对EGFR-TKI经治的晚期EGFR突变的NSCLC患者有显著疗效及安全性，其中包括EGFR-TKI耐药后疾病寡进展的患者。研究中通过体外和体内模型均证实了安罗替尼联合奥希替尼可使奥希替尼耐药的NSCLC细胞对奥希替尼敏感，提高了奥希替尼的耐药性。 关于安罗替尼 安罗替尼(AL3818)是一种新型口服多靶点受体TKI，靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、c-Kit、c-MET和Ret。II期和III期临床试验表明，安罗替尼对肾透明细胞癌、甲状腺髓样癌和软组织肉瘤等肿瘤均有良好的疗效。ALTER 0303随机III期临床试验证实，安罗替尼延长了439名中国患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），获批用于晚期NSCLC的三线治疗选择。尽管单药疗效显著，但临床研究表明，安罗替尼与其他疗法的联合使用可产生更好的抗癌效果。 个案：EGFR C797S突变产生耐药性，加用安罗替尼恢复对奥希替尼敏感 在该研究中有一名 65 岁的女性患者因奥希替尼致敏和晚期非小细胞肺癌而就诊。胸部CT显示左肺上叶结节，最终诊断为左肺腺癌（T4N1M1）。患者携带EGFR 19外显子缺失。 2019年8月因EGFR T790M突变，治疗方案由吉非替尼（250 mg/d）改为奥希替尼（80 mg/d），疗效令人满意。但在2021年06月17日胸部CT图像显示寡进展，提示可能出现奥希替尼耐药。后进行NGS（使用血浆），揭示存在EGFR C797S突变。随后，患者开始使用12mg/d的安罗替尼联合80 mg/d的奥希替尼进行治疗。2021年12月16日进行的胸部CT显示稳定的SD。 2022年1月17日CT图像显示疾病进展。患者在加用安罗替尼方案治疗后PFS达7个月，最终基因检测发现BRAF突变，被排除在临床组之外。总之，该病例表明安罗替尼和奥希替尼显示出协同抗肿瘤活性，提示安罗替尼和奥希替尼联合治疗可有效逆转奥希替尼耐药性。 体外实验：奥希替尼长期治疗，耐药细胞生长更快、迁移能力更强 为了在体外检测安罗替尼的作用，通过增加奥希替尼浓度约6个月，分别从 HCC827和H1975细胞建立对奥希替尼耐药的HCC827/OR和H1975/OR细胞。在长期暴露于奥希替尼治疗后，显示HCC827/OR和H1975/OR细胞比亲代细胞系生长得更快，并获得了更强的细胞迁移能力。 在HCC827/OR和H1975/OR细胞中，与单独的奥希替尼相比，联合疗法显著降低了细胞数量，而在HCC827和H1975细胞中没有显著变化。同样，安罗替尼和奥希替尼联合治疗显著降低了HCC827/OR和H1975/OR细胞的增殖，但不影响 HCC827和H1975细胞的活力。此外，安罗替尼和奥希替尼联合治疗降低了 HCC827/OR和H1975/OR细胞的活力和侵袭性，并增加了它们的凋亡率。 联合治疗通过c-MET/MYC/AXL轴失活增强奥希替尼的敏感性 最近的研究表明，肿瘤中AXL信号的激活与对几种靶向分子治疗药物的获得性耐药有关。本次实验确定了AXL可调节HCC827/OR和H1975/OR细胞中的奥希替尼耐药性。AXL表达下调显著抑制HCC827/OR和H1975/OR细胞功能，AXL 过表达显著诱导了亲代细胞对奥希替尼的耐药性。这些结果表明AXL与对奥希替尼的获得性耐药相关，并且奥希替尼耐药细胞的生存能力取决于AXL表达。 MYC是研究最广泛的致癌基因之一，与几种不同癌症类型的进展、侵袭和耐药有关。与对照细胞相比，MYC下调显著抑制HCC827/OR细胞增殖，但这种作用被AXL的过表达部分逆转。此外，si-MYC在HCC827/OR细胞中与 AXL过表达共转染得到部分挽救。总体而言，这些数据证实MYC驱动AXL 转录活性，并可使耐药细胞在体外对奥希替尼敏感。 本实验中评估了c-MET抑制剂沃利替尼对奥希替尼耐药细胞的影响。评估了单独或联合使用沃利替尼和奥希替尼对HCC287/OR和H1975/OR细胞的抑制作用。结果发现c-MET抑制剂联合奥希替尼显著降低了细胞活力和细胞侵袭，并增加了奥希替尼耐药细胞的凋亡率。此外，联合疗法下调了HCC827/OR和 H1975/OR细胞系中PI3K/AKT和ERK信号通路的激活。 为了进一步研究安罗替尼是否通过靶向c-MET在对抗奥希替尼耐药性中发挥作用，在HCC827/OR和H1975/OR细胞中检测了安罗替尼的抑制作用。安罗替尼以剂量依赖性方式显著抑制c-MET磷酸化以及下游PI3K/AKT和 ERK信号通路的表达。实验中各项数据表明MYC/AXL轴参与了c-MET诱导的奥希替尼耐药性，并且安罗替尼和奥希替尼联合治疗通过使 c-MET/MYC/AXL轴失活增强了奥希替尼的敏感性。 体内实验：联合疗法比奥希替尼单药体现更强的抗肿瘤作用 为了评估安罗替尼联合奥希替尼对NSCLC细胞的体内抑制作用，将HCC827/OR和H1975/OR细胞注射到裸鼠体内以产生小鼠异种移植模型。小鼠被随机分配到四组，并用2 mg/kg安罗替尼、5 mg/kg奥希替尼、两种抑制剂的组合或盐水作为对照。评估了单独或联合使用抑制剂在HCC827/OR和 H1975/OR异种移植小鼠中的肿瘤抑制功效。结果显示：安罗替尼和奥希替尼联合治疗显著抑制肿瘤生长和重量，尤其是与单独使用奥希替尼治疗的细胞效果相比。此外，没有观察到单独或联合使用安罗替尼或奥希替尼治疗的小鼠体重减轻。免疫组织化学测定显示联合组中Ki-67、CD31、pc-MET、c-MET、p-AXL 和AXL表达显著降低。总之，这些结果表明联合疗法在HCC827/OR和 H1975/OR异种移植小鼠中表现出比单一疗法更强的抗肿瘤作用。 研究结论 总之，本研究表明，安罗替尼与奥希替尼具有协同抗肿瘤作用，并通过靶向 c-MET/MYC/AXL和下游MAPK和PI3K/AKT信号通路，在具有高AXL 表达的奥希替尼耐药细胞系中逆转获得性奥希替尼耐药性路径。此外，在裸鼠模型体内的发现为联合治疗的有效性和安全性提供了证据。综上所述，研究结果表明，安罗替尼和奥希替尼的联合应用对EGFR突变的晚期NSCLC患者有效，为晚期驱动基因阳性NSCLC提供了一种有前景的联合治疗策略，并为未来临床试验的设计奠定了坚实的基础。 参考文献： […]
随着精准医学的发展，肺癌少见靶点越来越受到关注。特别是随着各项研究如火如荼地开展，当前已经有BRAF、MET等多种少见靶点迎来高选择性靶向治疗药物，因此推动肺癌少见靶点规范化诊疗至关重要。为此，“医学界”特发起“少靶实战荟”项目，收集真实世界临床诊疗病例，并邀请肺癌领域专家进行点评，以期为临床实战提供借鉴。 本文为一例BRAF V600E突变的左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期）患者，使用贝伐珠单抗联合培美曲塞＋顺铂一线治疗获得部分缓解（PR），但在6.5个月后发生胸膜转移。随后患者使用达拉非尼+曲美替尼二线治疗，并再次获得PR，至今无进展生存期（PFS）已超过20个月。该病例由山东省肿瘤医院唐晓勇教授提供，并邀请山东省肿瘤医院王哲海教授进行点评。 病例简介 ▌一、基本情况 基本信息：女性，70岁。 主诉：2020年5月因“胸闷3月余”入院。 既往史/家族史：既往无特殊病史、无吸烟史、无肿瘤相关家族史。 CT检查：1.左肺上叶占位，考虑肺癌；2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移；3.右肺类结节灶，建议观察；双侧叶间胸膜增厚；4.左侧胸腔及心包少量积液；5.肝内低密度结节灶，大部分考虑囊肿；6.膈脚后、腹膜后淋巴结肿大。 图1.2020年5月22日CT检查结果 活检：2020年5月22日行CT引导下肺肿物穿刺活检，穿刺后患者出现气胸、咳血。细胞学：未查见癌细胞。组织学：经深切后，为少许肺组织。 本院多学科诊疗（MDT）：建议再次活检，送检基因检测和PD-L1检测，若无基因突变予全身化疗或联合免疫。 患者自动出院。 ▌二、症状加重，再次就诊 影像学检查： 因症状加重，2020年6月17日复查CT：1.左肺上叶占位，考虑肺癌，较前（2020.5.22）变化不著；2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移，较前变化不著；3.左肺上叶纵隔旁结节，较前无著变；右肺类结节灶，无著变；双侧叶间胸膜增厚；4.左侧胸腔及心包少量积液，较前增多；左肺下叶膨胀不全；5.膈脚后淋巴结肿大，变化不著。 2020年6月19日脑MRI：脑多发缺血变性灶。 2020年6月28日PET-CT：1.考虑左肺上叶周围型肺癌，双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移，伴FDG高代谢；考虑双肺癌性淋巴管炎；2.左肺上叶磨玻璃密度结节，未见确切高代谢，考虑为早期肺癌；3.双侧胸腔积液；心包积液。 图2.2020年6月28日PET-CT检查结果 活检： 2020年6月18日支气管镜下各段支气管开口未见肿物。 病理补充诊断：纵隔淋巴结EBUS穿刺活检转移性腺癌。 免疫组化：CKpan+、CK7+、TTF-1+、CK5/6-、P40-、P63-、Ki-67+70%。 基因检测：2020年6月29日肺癌基因检测（血检）发现BRAF V600E基因突变，频率0.4%。 诊断：1.左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期），双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移，双肺癌性淋巴管炎，BRAF V600E突变（频率0.4%）；2.左肺上叶早期肺癌。 ▌三、一线治疗 治疗方案：2020年6月29日至2020年10月30日，贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂×6周期。 疗效评价：PR。 图3.初诊（2020年5月22日）和6周期治疗后（2020年11月24日）CT检查结果 方案调整：2020年11月25日、2020年12月26日给予贝伐珠单抗联合培美曲塞×2周期。 复查超声：2020年12月21日因“胸闷、胸背部疼痛不适”复查超声发现，左侧胸腔中量积液。 处理措施：行左侧胸腔穿刺置管引流胸水。 细胞学检查：胸水，查到癌细胞（考虑腺癌）。 处理措施：胸腔灌注顺铂40mg 2次。 疗效评价：原发病灶增大，总体疗效评价疾病进展（PD）。 PFS1：6.5个月。 图4.2021年1月14日CT检查结果 ▌四、二线治疗 治疗方案：2021年1月23日开始达拉非尼+曲美替尼靶向治疗。 安全性：未见明显不良反应（如：发热、恶心、呕吐等）。 疗效评价：PR。 PFS2：＞20个月。 图5.达拉非尼+曲美替尼二线治疗期间CT检查结果 ★ 病例点评 王哲海教授：达拉非尼+曲美替尼有效控制肿瘤进展，为BRAF V600突变肺癌患者带来长生存获益 当前，非小细胞肺癌（NSCLC）已经进入精准靶向治疗时代，国内外权威指南均推荐晚期NSCLC选择用药前应先进行生物标志物检测，以精准指导临床用药选择。在NSCLC中，BRAF突变率为2%~4%[1-4]，其中最常见类型为BRAF V600突变。由于我国NSCLC患者基数庞大，因此BRAF突变率虽低，但患者总量可观。 BRAF V600突变与NSCLC患者更差的生存预后相关。而且，以化疗为主的方案和免疫治疗在BRAF V600突变NSCLC患者中疗效欠佳。在2012-2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目(n=17,664)中，BRAF […]
KRAS是RAS家族中最重要的基因，也是多种肿瘤中最常见的致癌突变之一。大约有近半数的结直肠癌患者存在KRAS突变——最常见的KRAS基因突变为点突变，常见的突变形式包括KRAS-G12D突变、KRAS-G12V突变以及KRAS-G12C突变。针对这些位点可能产生针对结直肠癌的新的治疗方式。 近期，针对KRAS-G12C突变的晚期结直肠癌患者，一款新的联合疗法再次获得FDA突破性疗法认定：Adagrasib（Krazati）联合西妥昔单抗（Cetuximab）治疗KRAS-G12C突变的晚期结直肠癌患者的客观缓解率高达46%。本项临床试验结果也登上国际顶级期刊NEJM杂志。 Adagrasib是一种针对KRAS-G12C突变蛋白的口服小分子抑制剂，目前已经在多种实体肿瘤（包括结直肠癌）的预处理患者中显示出临床治疗活性。此前的多项临床前研究表明，将KRAS-G12C抑制剂和抗人表皮生长因子受体（EGFR）药物联合治疗可能是一种有效的临床治疗策略。因此在本次研究中，研究人员选择将Adagrasib同Cetuximab联合使用，治疗晚期KRAS-G12C突变结直肠癌患者。 在这项1/2期、开放标签、非随机临床试验中，研究人员接受了经过大量预处理的KRAS-G12C突变转移性结直肠癌患者，患者分别接受Adagrasib单药治疗（600mg，每天2次，口服）以及Adagrasib（相同剂量）联合Cetuximab治疗； 研究主要评估患者用药后的客观反应率以及安全性。 截止到2022年6月16日，一共有44名患者接受了Adagrasib单药治疗，有32名患者接受了联合治疗，两组的中位随访时间分别为20.1个月和17.5个月。 接受治疗的两组患者的基线特征数据 研究结果显示：在单药治疗组中，一共有43名患者可以评估治疗效果，其中有19%的患者报告有治疗反应，中位反应持续时间为4.3个月；中位无进展生存期为5.6个月。 Adagrasib单药治疗患者的临床治疗情况 和单药治疗相比，联合治疗组的治疗效果有了明显提升：在反应率上，联合治疗组中可以评估治疗效果的28名患者的客观反应率达到了46%；中位反应持续时间也得到了有效延长，达到了7.6个月；患者的中位无进展生存期同样也提升到了6.9个月——不论是反应率还是整体的生存获益，联合治疗组相比单药治疗组都有提升。 联合治疗组患者的临床治疗情况 值得注意的是，在本次治疗中未观察到联合治疗组患者出现更高频率的不良反应事件：单药治疗组的3级及以上不良反应事件的发生率为34%，联合治疗组仅为16%。联合治疗方案对于患者来说安全可耐受，双药的联合使用未导致出现协同不良反应事件。 接受治疗的患者出现的不良反应事件汇总 研究人员表示，此次研究证实即使是经过大量预处理的KRAS-G12C突变转移性结直肠癌患者，Adagrasib不论是作为单药使用还是联合治疗使用都具有抗肿瘤活性，并且大部分不良反应事件经过治疗后可逆转。 基于相关研究进展，目前Adagrasib联合Cetuximab治疗KRAS-G12C突变转移性结直肠癌的3期临床试验正在进行。相信随着更加精准的靶向治疗策略的诞生，将会有更多癌症患者在治疗后获得更长久的生存期。 参考资料： Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, et al. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2022 Dec 21. doi: 10.1056/NEJMoa2212419. Epub ahead of print. PMID: 36546659.
胆管癌 （CCA） 是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，总生存期较差。尽管一线标准化疗（吉西他滨加顺铂）联合免疫治疗已取得积极疗效，可延长生存期，但疗效仍不尽如人意需要探索新的治疗方式。近期一篇来自华西医院的研究报告了一名转移性肝外CCA患者的病例，该患者在吉西他滨加卡培他滨化疗进展后，对帕博利珠单抗和nab-紫杉醇的联合治疗取得了持久的反应和良好的耐受性。 “据我们所知，这是第一份关于帕博利珠单抗加nab-紫杉醇成功治疗晚期CCA患者的报道。这种联合疗法可能是胆管癌患者的潜在治疗选择，需要进一步的临床试验来探索结果。”研究者称。 就诊经过 2019年4月15日，一名66岁的男子因下背部疼痛，皮肤和巩膜出现黄疸住院。患者没有其他医学、家庭或心理社会病史。 CT显示胆总管扩张，下管壁增厚，轻度强化。2019年4月22日进行了根治性胰十二指肠切除术。术后病理学显示中度低分化腺癌，侵犯了胆总管壁、十二指肠壁和胰腺实质。还观察到神经侵犯和血管内栓塞。无局部淋巴结转移。免疫组织化学（IHC）分析显示CK7（+）、CK19（+），MUC-1（+）和MUC-2（-），DPC-4（+/-），CK（局灶性+）和CDX-2（-）。患者被诊断为IIIB-T4N0M0期。 术后两个月进行了胸部和腹部CT检查，未发现肿瘤复发或转移迹象。从2019年6月22日至2019年12月18日，共进行了8个周期的吉西他滨加卡培他滨（GEMCAP）辅助化疗。2020年3月27日，腹部CT显示多发性肝转移，第6节（S6）有一个22 mm×27 mm的肿块形成病变，第8节有一个9 mm×13.5 mm的肿块形病变。同时，实验室检查显示，患者的癌胚抗原（CEA）为7.69 ng/ml（正常水平<3.4 ng/ml），碳水化合物抗原19–9（CA 19–9）为33.10 U/ml（正常水平<22 U/ml）。 随后，患者对手术切除的标本进行了下一代测序（NGS），结果显示KRAS和TP53突变，TMB为1突变/megabase，MSS。使用多重免疫荧光检测TME，表明PD-L1表达为阴性（TPS<1%，CPS<1），CD8-TIL表达在肿瘤实质的0.21%和间质的1.15%处定量。根据Gainor等人（2016）的结果，患者被判定为CD8+TIL表达“阴性”+ 辅助化疗四个月后，患者出现转移，GEMCAP方案被认为是一线治疗。由于标准二线化疗（FOLFOX）的益处有限，专家组建议改用nab-紫杉醇和顺铂（AP）加帕博利珠单抗的二线全身治疗。治疗前，获得ECOG评分为0的患者的书面知情同意。2020年4月，开始使用帕博利珠单抗加AP治疗。2020年6月的第一次放射成像显示两个周期后病情稳定。由于3级呕吐和2级恶心（CTCAE5.0），顺铂在三个周期后停用。2020年7月至10月进行了五个周期的帕博利珠单抗联合nab-紫杉醇治疗。尽管2020年8月的PET-CT显示肝脏病变中没有高代谢活性，也没有明显的全身肿瘤复发或转移迹象，但2020年10月的CT扫描显示部分反应（PR），患者的CEA和CA19-9水平也恢复到正常范围。最常见的不良事件是化学免疫治疗期间的血液毒性（2级白细胞减少症、2级中性粒细胞减少症和1级贫血）。 随后进行了10个周期的帕博利珠单抗单药治疗（维持治疗），并于2021年5月停止，当时观察到2级检查点抑制剂肺炎（CIP）。给药泼尼松龙（初始剂量为1mg/kg/天–2mg/kg/天），每周减少5mg。最后的治疗是糖皮质激素治疗，于2021 5月开始，持续6周，自那时起，患者没有接受任何抗肿瘤治疗。患者在化学免疫治疗后存活了超过27个月，在2022年7月的最后一次随访中仍处于持续缓解状态。 病例讨论 细胞毒性药物通过增强抗肿瘤免疫力与免疫疗法协同作用。细胞毒性药物主要通过诱导免疫原性肿瘤细胞死亡和抑制肿瘤细胞用于免疫逃避的机制来调节TME。TOPAZ-1 III期试验显示，与单独化疗相比，化疗联合免疫疗法（度伐利尤单抗加CisGem）具有优势。在这种情况下，患者接受了基于nab-紫杉醇的化学免疫疗法作为二线治疗，并获得了长期的疗效。因此，从二线患者耐受性的角度来看，单药化疗联合免疫疗法可能是一种很好的策略。 nab -紫杉醇加免疫疗法的抗肿瘤活性已得到验证，在其他肿瘤的后台治疗中具有可接受的毒性，而nab-紫杉醇联合免疫疗法作为BTC患者二线治疗的疗效尚未被研究。值得注意的是，nab-紫杉醇由于其特殊的纳米颗粒载体，在与ICIs结合时具有协同效应。其潜在机制与增强抗原呈递细胞(APCs)抗原呈递能力、影响肿瘤免疫微环境以及促进T淋巴细胞激活以杀死肿瘤细胞有关。 选择能从免疫治疗中受益的患者仍然是最大的问题之一。目前，MSI-H/dMMR、高TMB、PD-L1阳性表达和高免疫细胞浸润被认为是免疫治疗或其联合化疗反应的预测性生物标志物。值得一提的是，这些生物标志物的准确性是有争议的。抗肿瘤免疫反应的生物学过程是复杂的，涉及到癌细胞和TME中的细胞。不同的生物标记物在整个过程中只占很少的方面，因此不能用于有效的预测。例如，在该病例中，研究者综合分析了基因组改变和免疫微环境，发现该例MSS、低TMB、CD8 TIL和PD-L1表达阴性的患者，即使在二线治疗中，仍然可以从化疗免疫治疗中获益。需要进一步探索BTC免疫治疗反应的预测生物标志物。 ICI维持治疗的最佳持续时间仍有争议。目前，大多数研究为晚期肿瘤设计的免疫治疗持续时间为两年，或在肿瘤进展或出现无法忍受的毒性时停止。然而，一些研究表明，对免疫治疗敏感但因免疫相关不良事件而停止免疫治疗的患者与完成既定治疗的患者的生存结局相似，这表明早期停止免疫治疗对生存没有影响。在本次的病例中，改用帕博利珠单抗单药治疗后，未观察到肿瘤大小的显著变化，但发生了免疫相关的不良反应。有趣的是，即使在停止维持治疗14个月后，也没有观察到明显的肿瘤变化。研究者称，虽然该患者发生了可控的CIP，但由于患者已停药一年以上，如果在后续随访中肿瘤进展，将考虑重新引入nab-紫杉醇+帕博利珠单抗。 参考文献： Tan S, Yu J, Huang Q, Zhou N, Xiong X and Gou H (2022) Durable response to the combination of pembrolizumab and nab-paclitaxel in a […]
“弱化疗、双免疫、大联合，将成为肿瘤领域一线治疗的发展趋势。”11月6日，第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会免疫治疗综合专场上，多位与会专家提及，以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的联合用药治疗效果显著优于免疫单药治疗。会议聚焦了肺癌、黑色素瘤等多个癌种免疫治疗的最新研究进展。 联合治疗显著优于免疫单药治疗，黑色素瘤领域引领免疫治疗大方向 “免疫治疗起于黑色素瘤，可以说，黑色素瘤为所有肿瘤领域的免疫治疗探索出了一条新的道路。”据北京大学肿瘤医院郭军介绍，全球黑色素瘤每年新发病例23.2万例，2020年中国发病率为0.36/10万，在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，预后差，其中75%为肢端和粘膜黑色素瘤亚型，难治程度大。 通常情况下，PD-1单抗单药在皮肤黑色素瘤的有效率能达到60%左右，而肢端、粘膜黑色素瘤由于PD-1原发耐药高于皮肤亚型，免疫单药治疗有效率不到15%。郭军指出，目前正在探索的联合治疗方案可以显著改善中国黑色素瘤患者免疫治疗疗效。 初步研究结果显示，肢端黑色素瘤采用阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗对比PD-1抑制剂单药可使有效率提高近一倍，并可延长患者的无进展生存期（PFS）。阿昔替尼联合PD-1抑制剂治疗黏膜黑色素瘤患者，客观缓解率（ORR）可达48.3%。此外，我国对于肢端黑色素瘤的一线治疗创造性地提出“化疗+靶向+PD-1免疫治疗”三药联合方案，这使得肢端黑色素瘤的治疗有效率提高至近70%。 50%NSCLC患者不适合靶向治疗，联合用药有望成为一线标准治疗方案 中山大学肿瘤防治中心张力教授在发言中表示，肺癌在所有癌症中发病率和致死率均位居第一位，处于IV期阶段的肺癌患者约占40%，5年生存率仅5%。其中接近50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者不适合靶向治疗，治疗手段有限，存在巨大的未被满足的临床需求。 “近年来，免疫治疗在驱动基因阴性NSCLC患者中发展迅速，然而在驱动基因阳性的NSCLC患者上还未获得指南推荐。”张力在会上分享了ORIENT-31研究的积极结果，相比传统化疗方案，中位PFS均能获得显著生存获益。据了解，ORIENT-31研究是全球首个证实PD-1单抗联合抗血管生成药物及化疗相比当前标准治疗，能够给TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者带来获益的前瞻性、双盲、3期临床研究，目前该项研究正在接受CDE审评。 将免疫治疗前移至胃癌一线治疗，或将使胃癌患者生存利益最大化 “将免疫治疗前移至胃癌的一线治疗，甚至用于新辅助或辅助治疗存在着极大的可行性。”同济大学附属东方医院李进教授在会上介绍，CheckMate-649研究与ORIENT-16两项研究均已证实，在胃癌一线治疗中免疫联合化疗的有效率超过一半，即50%以上的患者都能得到疾病的有效控制，胃癌免疫治疗可以为患者带来生存获益，联合免疫治疗将是未来发展的重要方向。 我国晚期胃癌患者基数大、现有治疗方式有限、预后不佳，存在巨大的未被满足需求。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在胃癌三线治疗中的有效性与安全性已被充分证实，将有效、安全的药物前移，甚至应用于一线治疗，或将使胃癌患者生存利益最大化。 李进进一步指出，ORIENT-16是中国首个证实免疫一线治疗显著延长晚期胃癌患者总生存的3期临床研究，该研究为中国晚期胃癌免疫联合化疗提供了有力证据，也为临床提供了信迪利单抗联合化疗这一一线标准治疗选择。他表示，晚期胃癌免疫治疗未来可期，而生物标志物导向与免疫治疗的结合将进一步延长患者总生存期（OS），助推胃癌免疫个体化治疗的发展。
“ 肿瘤免疫治疗因其安全性和显著疗效而备受关注。溶瘤病毒(OVs)作为一类新型的抗肿瘤免疫治疗药物，已被越来越多的人所熟知。OVs是一类天然或经基因工程改造的病毒，可以选择性地感染和杀死肿瘤细胞。OVs具有精准的溶瘤作用，能激活免疫反应，可用于多种肿瘤的治疗。H101（安柯瑞®）是唯一在中国上市的OVs产品。 ” 2022年，《American Journal of Translational Research》期刊上发表了一篇标题为Advances in the clinical development of oncolytic viruses的研究，主要阐述溶瘤病毒国内外临床研究进展，评估溶瘤疗法对肿瘤的安全性和有效性。此杂志作为肿瘤学专业期刊，在医学领域具有较高影响力，本文整理了OVs的类型、临床分期、治疗方法等详细资料，总结了OVs的临床进展，并对肿瘤治疗的安全性和有效性进行了综合分析。 OVs临床分期 截至2021年10月1日，已开展的OVs的临床研究共408项。表1列出了大约31种OVs产品的临床分期。在所有关于OVs的抗肿瘤临床研究中，I期和II期约占全部临床研究的80%；III期约占全部临床研究的6%，且大部分仍处于起步阶段。迄今为止，在研的OVs中，DNA病毒占总体的81.4%，包括腺病毒（41.86%）、单纯疱疹病毒（25.58%）和牛痘病毒（13.95%），RNA病毒占9.3%（图1）。 NSCLC, Non-small cell lung cancer; OV, oncolytic virus. 表1.目前31款OVs产品的基本信息 图1.临床研究中OVs类型 OVs的治疗策略 在登记的临床试验中，OVs的治疗策略为OVs单一治疗 (36.77%) 、溶瘤病毒治疗联合化疗 (18.63%) 、免疫治疗 (20.83%) 、放射治疗(3.43%)或靶向治疗 (0.74%) 。如图2所示，溶瘤病毒联合免疫是最常用的联合治疗策略。 图2.OVs联合其他疗法治疗肿瘤 OVs给药途径 在全球OVs研究的各种给药途径中，肿瘤内注射占58.6%，其次是静脉注射(23.03%)。根据对全球III期临床试验给药途径分布的统计，肿瘤内注射占全部III期研究的46.88%，静脉注射占28.13%。 图3.临床研究中OVs类型的比例 OVs的抗肿瘤疗效 截至2021年10月1日，目前已完成的OVs临床研究共132项。根据研究结果，我们发现OVs，如H101、T-VEC、G47Δ、一氧化二氢、T3011和G47Δ具有显著的抗肿瘤作用（表2）。 MPE, malignant pleural effusion; HSV-1, herpes simplex virus type […]
所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面，就是TKI耐药问题！面对这一道不得不面对的难关，所有经过TKI一线或二线治疗的患者，NCCN指南所推荐：若患者存在T790M突变，推荐三代TKI奥希替尼；若没有T790M突变或奥希耐药的患者，则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是，以铂类为基础的化疗，中位PFS仅有4、5个月左右，疗效十分有限！“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑，是一柄高悬头顶的危险利刃，不知何时会落下。如果一直不耐药，那疗效固然好，患者得到的缓解就可以长期地维持下去，甚至生活如常人；而一旦耐药，病灶就会再次开始迅速地生长，癌症卷土重来。目前，EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，但是也难逃“耐药”的宿命。 六大奥希替尼耐药处理全策略 EGFR四代药带给无数患者新的曙光，但是目前为止，FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥希替尼耐药患者，从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态，进行针对性的处理。 一、缓慢进展， 可以继续用奥希替尼，配合局部治疗 研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用奥希替尼，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼： ①无症状进展； ②有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）； ③有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶＜3-5个）。 二、基因检测，找出耐药突变， 针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。 1. C797S单发突变， 使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。 2. C797S与T790M的顺式突变， 目前仍在研 T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。 3. C797S与T790M的反式突变， 1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。 4. 继发MET扩增， EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR（客观缓解率）为25%，DCR（疾病控制率）为69%，中位DOR（缓解持续时间）为9.7个月。 此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5. 其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。 6. 继发EGFR点突变： 可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外（解决方案以上提过），还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。 三、基因检测后，无可针对的耐药靶点出现， 可选用新联合方案或安罗替尼 1. 先转归化疗，灵活用药， 可穿插或尝试再挑战奥希替尼 在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战（TKI耐药后穿插了其他方案后进展，再次用回之前用过的TKI）靶药的方法也有一定的临床疗效。 2. 安罗替尼 安罗替尼是国产小分子多靶点TKI（靶向药）。在ALTER0303研究中，用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中，相比安慰剂，安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间（OS），9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS，5.37个月 vs […]
第64届美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）年会于2022年10月23日至26日在美国圣安东尼奥举办。在24号举行的全体会议上，多伦多玛格丽特公主癌症中心的医学博士Laura A. Dawson报告了一项NRG肿瘤学临床试验NRG-RTOG 1112，III期NRG/RTOG 1112试验由NRG Oncology设计并领导，由美国国立卫生研究院下属的国家癌症研究所资助。 该试验试图更好地确定立体定向体部放射治疗（SBRT）在晚期肝细胞癌（HCC）患者治疗中的作用，结果表明，在索拉非尼的基础上添加SBRT可改善总生存期（OS）。 + RTOG 1112研究 从2013年4月到2021 年3月，III期NRG-RTOG 1112试验招募了、了来自23处的193名患者，177名符合条件的患者被随机分为索拉非尼组(n=92) vs. SBRT +索拉非尼组(n=85)。中位年龄为66岁(27-84岁)。41%的患者患有丙型肝炎，19%的患者患有乙型肝炎或乙型和丙型肝炎兼有，所有患者肝功能均保留(Child Pugh A5 – 75% and A6 – 25%)。82%的患者患有晚期HCC(BCLC C期);74%的患者有肝细胞癌的大血管侵犯，4%有肝外转移。 OS和无进展生存期(PFS)由Kaplan-Meier估计，arms采用log-rank检验进行比较。采用Cox比例危害模型分析处理效果。肿瘤进展时间(TTP)由累积发病率和Gray ‘s检验进行比较来估计。次要终点检验的2侧alpha=0.05。 所有患者和存活患者的中位随访时间分别为13.2和33.7个月，共发生153次OS事件，索拉非尼组的中位OS从12.3个月(90% CI 10.6, 14.3)改善至SBRT组的15.8个月(90% CI 11.4-19.2) (HR=0.77 [90% CI 0.59, 1.01]，单侧p=0.0554)。在调整了表现状态、有无肝外转移、肝功能(Child Pugh A5 vs. A6)和肿瘤大血管侵犯程度后，接受SBRT患者的OS有统计学意义的改善(HR=0.72, 95% CI 0.52-0.99, 2侧Cox p=0.042)。中位PFS从索拉非尼治疗的5.5个月(95% CI 3.4-6.3)改善到SBRT治疗后的9.2个月(95% CI 7.5-11.9) (HR=0.55, 95% CI 0.40-0.75, […]
FDA于2022年10月21日批准STRIDE组合用于不可切除肝细胞癌(HCC)。在度伐利尤单抗的基础上添加单剂量tremelimumab治疗不可切除肝细胞癌这项适应症已在今年4月份被FDA许可优先审查。本次批准是基于HIMALAYA 3期试验的数据，其最新结果发表于2022ESMO大会上。结果显示，在不可切除的肝细胞癌患者的一线环境中，与索拉非尼(Nexavar)相比，无论基线白蛋白-胆红素(ALBI)等级如何，STRIDE方案均可显著提高总生存期(OS)。 关于HIMALAYA 3期试验 HIMALAYA是一项开放标签、多中心、全球3期试验，招募确诊不可切除HCC患者。患者要求ECOG表现为0或1，Child-Pugh A级，先前未接受任何全身治疗，同时没有门静脉血栓形成。 共纳入1324名患者，所有患者随机接受STRIDE方案、度伐利尤单抗单药以及索拉非尼。STRIDE方案每4周给予300 mg tremelimumab 1次剂量和1500 mg度伐利尤单抗（n＝393）、度伐利尤单抗单药组给予与STRIDE组相同剂量和周期单药治疗（n＝389）、索拉非尼组给予400 mg索拉非尼每日两次剂量（n＝389）。 该试验的主要目标是STRIDE方案与索拉非尼的OS，关键的次要目标是durvalumab单药治疗与索拉非尼单药治疗的OS。附加的次要目标包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、每个研究者评估的缓解时间(DOR)和RECIST v1.1标准，以及安全性。 在1级ALBI患者中，STRIDE方案的中位生存期为23.43个月(95% CI, 19.19-28.75)，而索拉非尼的中位生存期为19.02个月(95% CI, 15.67-23.16) (HR, 0.79;95% CI,0.62 – 1.01)。在2/3级ALBI患者中，STRIDE方案的中位OS为11.30个月(95% CI, 9.33-14.19)，而索拉非尼的中位OS为9.72个月(95% CI, 7.23-11.76) (HR, 0.83;95% CI,0.65 – 1.05)。 此外，与索拉非尼相比，单药度伐利尤单抗产生了良好的OS结果，无论ALBI等级如何。在1级ALBI患者中，度伐利尤单抗的中位生存期为21.16个月(95% CI, 17.38-25.86)，而索拉非尼的中位生存期为19.02个月(95% CI, 15.67-23.16) (HR, 0.91;95% CI,0.71 -1.15)。在2/3级ALBI患者中，度伐利尤单抗的中位生存期为12.29个月(95% CI, 9.30-16.03)，索拉非尼的中位生存期为9.72个月(95% CI, 7.23-11.76) (HR, 0.87;95% CI,0.69 -1.09)。 关于安全性，STRIDE 方案和单药 durvalumab 的毒性特征被证明与之前报道的毒性特征一致。没有观察到新的安全信号。接受 STRIDE 方案的患者中有 […]
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