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精准匹配最佳抗癌药:美国专家放大招

|2017年11月02日| 浏览:7545

 

目前,绝大多数病友接受的治疗都是根据指南设定来安排的;当然,经过多年的医学进步,指南已经纳入了许许多多个性化尝试:对于众多肿瘤患者,指南会建议做免疫组化、基因检测、FISH检测等多种分子生物学的分析,同时结合患者的年龄、性别、原发灶位置、肿瘤大小、病理类型等多项临床指标,尽可能地给出最佳的治疗方案。

比如,同为非小细胞肺癌,还要再结合患者的EGFR、ALK、ROS-1、MET、BRAF、HER2等基因突变情况,结合PD-L1染色情况,再结合患者病理到底是鳞癌还是非鳞癌,来综合推荐治疗方案:靶向药、PD-1抗体、化疗等,化疗还区分首选培美曲塞,还是首选紫杉醇/吉西他滨。

比如,同为肠癌,还要结合患者KRAS、NRAS、BRAF突变的情况,结合患者MSI检测的结果,结合患者原发灶位于左半结肠还是右半结肠,来推荐个性化的方案:靶向药选贝伐单抗还是爱必妥,PD-1抗体能不能用,化疗药用奥沙利铂还是伊立替康。

当然,上述这些例子只是尽可能的结合患者的自身特点,给予一些个性化的安排;真正要做到更进一步的“私人订制”,还需要两大法宝:

  • 对肿瘤组织进行全方位、多组学的分析;
  • 邀请多学科专家团队根据上述结果集体讨论。

上述的办法,一定可行么?那么劳民伤财,效果一定会更好么?

近期,美国的科学家做了一个一期临床试验,实打实干了一次。他们入组了16名恶性程度极高、预期生存时间不长(平均时间大约在8-10个月左右,不超过1年)的胶质母细胞瘤患者,对这些患者的肿瘤组织进行DNA层面的测序、RNA层面的测序以及蛋白质层面的免疫组化,三个层面的组学分析,然后根据结果组织专家团队讨论,所有事情在5周时间内完成,并给出具体的治疗建议。

结果提示:有14位患者有足够的标本进行上述全方面的分子生物学分析,多学科专家团队对上述16位患者中的15位患者及时给出了“私人订制”式的治疗建议。7名患者接受了这样的不同于传统治疗的治疗建议,其中2名患者健康地挺过了1年,最长的一位患者无疾病状态已经保持了21个月(这是接受传统治疗预期生存期的3倍)!

那么,多组学、全方位的分析都发现了什么,这16位患者最常见的突变是这样的:10位有EGFR突变、9位有PTEN突变、7位有CDKN2A突变、7位有NF1突变、5位有RB1突变以及5位有TP53突变。

这些突变不都是常见的突变么,那么到底专家们是如何结合这些报告来推荐治疗选择的呢?

给大家分享一个例子:一位58岁的阿姨,是左侧额叶胶质母细胞瘤,做了局部放疗,用了替莫唑胺化疗,依然进展了。她有幸入选了这个一期临床试验,医生把她活检的组织进行了全方面的分子分析,发现5个突变:EGFR V292L突变,NF1 T965fs,PALB2 S700fs,ERRFI1缺失突变,以及RB1断裂突变——该基因检测和分子分析结果是在活检后29天,就给出的报告。

然后专家们围在一起讨论了:EGFR这个突变丰度偏低、而且不是公认的有意义的突变,被忽略;同理,ERRFI1缺失突变和RB1断裂突变,专家们也觉得意义不大,可以暂不考虑。最终,大家把目光锁定在了NF1和PALB2这两个基因的移码突变上。

细胞实验提示NF1移码突变将导致MEK信号通路激活,因此可能提示该患者对MEK抑制剂(曲美替尼、卡比替尼、司美替尼等)敏感,而且不久前有文献报道过一个吃曲美替尼有效的胶质瘤的案例,因此这个药可以重点考虑。其次,PALB2是结合在BRCA2基因上的,BRCA2的功能异常提示患者对奥拉帕尼以及铂类化疗药是敏感的,同时奥拉帕尼的早期研究提示,这个药可以一定程度地透过血脑屏障,勉强达到治疗浓度。因此专家们初步决定那就让这个患者试一试三药联合方案:曲美替尼+奥拉帕尼+卡铂。

但是,这三个药一起用会不会副作用扛不住,剂量是不是要微调一下。这时候用过这三个药的专家以及和药理学的专家在一起又讨论了一番,最终决定剂量做如下的微调:奥拉帕尼剂量减半(200mg,每天2次)+卡铂剂量打点折扣(AUC=5,4周用一次)+曲美替尼剂量不动(2mg 每天)。

患者接受了该方案治疗(因为她也没有其他可选的了,其他治疗都失败了,预期生存期短于半年了),结果效果非常不错,肿瘤明显缩小,经过21多月的随访,患者疾病依然没有出现进展,堪称奇迹。

以下是全部14位患者的检测结果和专家们的推荐意见汇总表,学有余力和感兴趣的病友可以仔细一个一个研究一下, 看看美国顶级专家是如何“私人订制”式推荐治疗方案的。

 

参考文献:
[1]Prospective feasibility trial for genomics-informed treatment in recurrent and progressive glioblastoma. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0963
[2]Ramkissoon SH, Bi WL, Schumacher SE, Ramkissoon LA, Haidar S, Knoff D, et al. Clinical implementation of integrated whole-genome copy number and mutation profiling for glioblastoma. Neuro Oncol 2015;17(10):1344-55


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