防复发

张大爷两年前因为咳嗽、胸痛检查得了早期肺癌，在医生的建议下将肿瘤病灶切除了，经过一段时间的治疗之后，张大爷出院了。“死里逃生”让他觉得“癌症也不过如此”，没有什么可怕的，于是不顾家人的反对，又抽起了烟！但不幸的是，今年初张大爷再次咯血，没错，肺癌复发了！ 你是不是也认为，肿瘤手术之后就可以“一劳永逸”了？那就大错特错了！ 肿瘤手术是将肿瘤及其周围组织切除，范围一般较大，切除组织对身体或多或少会产生一些影响，加上很多患者术后还要接受放化疗等辅助治疗。此时，患者身体往往比较虚弱，方方面面都需要精心呵护，稍有不慎就可能影响康复，甚至增加复发转移的风险！ 今天就为大家介绍一下肿瘤术后的需要注意的事项，以期能够降低复发转移风险！ 改变生活习惯 像张大爷一样的人并不少见，手术之后以为自己痊愈了，体内没有癌细胞了，心态上得到放松，于是又延续了以往的坏习惯，比如：吸烟、喝酒、熬夜、吃饭不规律等。癌细胞在这些不良习惯的“催化”下，很容易卷土重来。 辅助治疗 很多肿瘤患者认为，手术切除了肿瘤组织就等于治疗结束了，就拒绝接受其他治疗。但事实并非如此，大多数患者在手术之后还需要进行一定时间的化疗和放疗。 此时的放化疗是一种辅助治疗，可以帮助清除体内残存的癌细胞，用以巩固手术治疗效果。反之，如果不进行巩固治疗，“潜伏”在体内的癌细胞可能会逐步扩散，最终导致肿瘤复发转移！ 定期复查 手术虽然切除了绝大部分的肿瘤组织，但是不能确保“潜伏”的肿瘤细胞不会“逃窜”到身体的其他部位，引起肿瘤转移。 定期复查可以及时发现肿瘤组织的动态，一旦发现有转移的苗头，可立即展开治疗“攻击”；如果不能按时复查，肿瘤很可能在身体的其他部位“生根发芽”，等到出现症状时，可能已经到了不可挽回的局面。因此，肿瘤患者手术后仍需要重视定期复查！ 保持良好的心态 手术后肿瘤患者往往提心吊胆，生怕肿瘤复发转移，常常处于焦虑、抑郁、自责的状态中，殊不知，这样的情绪会加速肿瘤的转移扩散。 建议患者术后保持良好的心态，多与家人聊天，做一些感兴趣的事情来放松心情，鼓励患者重返社会，回归到正常生活！也可以选择加入我们的患者群，和病友加强交流获得有效信息的同时，还能加强学习，舒缓情绪！ 增强免疫力 手术对身体造成的创伤和治疗的副作用都对免疫系统施加了更大压力，免疫细胞无法抵御体内残余癌细胞的生长时，对一些本身体质就较差的肿瘤患者来说，容易导致肿瘤复发。 好的免疫力离不开营养物质供给，所以，肿瘤患者术后需注意： 食物荤素搭配。尽可能每天摄入豆类、谷薯、蔬菜、水果、畜禽肉鱼蛋奶等食物，并保证食物的多样化。 补充免疫系统最喜欢的营养素。维生素E、维生素C、维生素A、蛋白质、铁、锌、硒。 多喝水，促进新陈代谢。每天的饮水量应在 1500-2000 毫升，多次少量。建议饮用白开水或淡茶水，不喝或少喝含糖饮料。 少吃隔夜菜、加工肉类，戒烟酒。 写在最后 肿瘤切除并不代表痊愈！患者在康复过程中做好以上事项，能在一定程度上降低复发转移风险。还有哪些防复发经验，欢迎私信、留言与我们分享！

攻克癌症指日可待？

时隔二十年，膀胱癌患者终于迎来了一款全新的药物APL-1202。 它不仅有望提供更优越的疗效，其优良的安全性和口服用药的便利性，相信会给患者带来身体上，甚至精神上的福音。 要说清楚这个膀胱癌跨时代的新药，还要从膀胱癌患者这个群体说起。 2015年，中国男性癌症发病率最高的五种癌症是：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、食管癌。 而美国男性发病率最高的五种癌症类型是：前列腺癌、肺癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤。 可以看出，在中美间高发癌症中，仅有肺癌和结直肠癌是共同的，剩下的三种癌症均不相同。 胃癌、肝癌、食管癌，三种癌症均与消化道相关，在发展中国家，比如中国高发。在肿瘤界我们又称它们为“穷人癌”。通过干预生活习惯、改变生活方式，就可以有效预防“穷人癌”的发生。 而前列腺癌、膀胱癌等癌症，随着年龄的增加其发病率会逐步上升。 随着我国人均寿命的不断延长，人口老龄化问题的日益严重，膀胱癌逐年上升的发病率和死亡率也成为不可小觑的问题。 目前，膀胱癌在我国恶性肿瘤发病率中排第九位，发病率约为6.61/10万，每年确诊大概8万例膀胱癌患者。 外科手术是治疗局限期膀胱癌的主要方式。但是手术切除肿瘤后，约有2／3患者会出现复发，因此需要定期膀胱灌注治疗防止复发，目的是发挥抗癌药的细胞毒性作用，杀伤术后残留的肿瘤细胞、微小病灶或原位癌，从而减少癌细胞的卷土重来。 但通过尿道频繁进行的灌注治疗也是极大降低患者治疗质量、生活质量的重要因素之一。 此外，即使手术后持续化疗灌注，仍有不少患者肿瘤反复复发，陷入了手术-灌注化疗-复发-手术，这个无限循环的怪圈，给患者和其家庭带来了极大的心理压力。 好在医学在不断发展，肿瘤的治疗近年来取得了长足进步。正在开发的新药APL-1202应该是膀胱癌患者久违的好消息。 从已完成的II期临床研究（ACCRUE-1）结果来看，APL-1202的疗效和安全性远超预期。APL-1202的问世，对膀胱癌治疗领域来说将是一场颠覆性的革命！要知道在非肌层浸润性膀胱癌领域内，过去20年中都没有新药上市！ APL-1202是一种高效又专一的甲硫氨酸氨基肽酶MetAP2(Methionine Aminopeptidase 2) 抑制剂，既抑制肿瘤细胞生长，也抑制肿瘤血管新生，并且毒副作用小。 甲硫氨酸氨基肽酶MetAP2   APL-1202与现有灌注治疗药物相比的三大优势： 临床疗效喜人 安全 口服便利   而且，APL-1202可能对化疗耐药患者有效，避免膀胱全切，保持生活质量。效果可能优于化疗灌注，具体数据如下： II期临床ACCRUE-1数据显示，39例化疗灌注复发的高危非肌层浸润性膀胱癌患者接受APL-1202口服治疗，显示显著的临床疗效： 一年肿瘤无复发率为51.3%，显著高于历史对照组35%；一年肿瘤进展到肌层浸润为0%，而历史对照组1年肌层浸润进展率为5-17%。 1年无复发率和中位无复发生存率（RFS）都优于化疗灌注一线、二线疗效。中位RFS的改善幅度显著优于1年无复发率。 有三位膀胱癌患者在治疗后甚至改善了分期。有位患者治疗前是膀胱癌合并原位癌，身上有10个肿瘤病灶，之前都是常规尿道膀胱肿瘤切除（TURBT）及吡柔比星灌注治疗，复发后行TURBT并参加临床试验，经过APL1202口服治疗，长达一年多（15个月）随访并没有复发，因此出组，最新跟踪数据是726天没有复发。 APL-1202安全性优势明显   APL-1202主要副作用只有胃肠道刺激，发生率低于 10%，与发生率极低的皮肤过敏，显著优于目前临床使用的膀胱灌注化疗药物（如丝裂霉素MMC）和免疫药物（如卡介苗BCG）。  APL-1202的优越疗效在临床中获得了初步证明，这也是咚咚招募平台反复努力后，把它纳入平台招募范围的最大原因。 APL-1202目前没有上市，在临床阶段，只有国内参加临床试验才能用到。如您是位非肌层浸润性膀胱癌患者，或者您的亲友家属患有非肌层浸润性膀胱癌，并想了解APL-1202药物和临床试验更详细的信息，请联系我们的临床招募专员：咚咚助手小紫，具体事宜可向招募助手进行咨询。

越来越多的临床数据显示，PD-1可用于早期肿瘤患者，手术后使用，肿瘤复发率降低43% 毫无疑问，对肿瘤治疗来说，越早发现越好。早期的肿瘤只有孤零零的病灶，直接手术切除，这是最简单粗暴也是最有效的治疗手段了，不少患者能够治愈！ 不过，手术之后，还是会有肿瘤复发的风险，毕竟它曾经来过。 因此，手术之后，医生会根据患者情况进行一些辅助治疗，比如短期的全身化疗，为的就是将肿瘤细胞赶尽杀绝，彻底除掉隐患：这种手术之后给予的治疗手段称之为辅助治疗。有时候，医生也会在手术之前对患者进行辅助治疗，比如化疗，目的是希望减轻肿瘤负荷，保证手术顺利进行，这种手术之前进行的治疗称为新辅助治疗。 目前，化疗仍然是辅助治疗和新辅助治疗的常用手段。当然，大家也在摸索其它的防复发手段，最好是有效率高，副作用小的，毕竟化疗药的副作用很大。 最近，权威的医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了两个关于肿瘤防复发的重磅研究成果： 早期恶黑患者，手术之后使用PD-1抗体治疗，死亡或者复发风险降低了43%； 早期肺癌患者，手术之前使用PD-1抗体治疗，45%的患者肿瘤退缩！ 这两个临床数据具有里程碑的意义：从2014年上市起，PD-1抗体针对的多是晚期复发转移甚至是无药可用的肿瘤患者；最近的一些临床数据说明，早期转移患者（比如肺癌）也能受益于PD-1抗体药物，可一线直接使用，生存期显著延长（参考：重磅药讯：PD-1再获成功，肺癌患者迎来全新疗法，无需化疗）。 今天的这两个研究成果表明：PD-1抗体药物可以用在更早期的肿瘤患者身上，进一步扩大了免疫治疗的受益人群。   手术后使用，PD-1抗体可降低43%肿瘤复发风险   对于早期肿瘤患者来说，手术切除提供了治愈肿瘤的机会，但是，仍然有一些患者会复发。这个临床试验就是要研究三期恶黑患者手术之后使用PD-1抗体治疗，会不会降低复发风险？   ‍临床设计： 招募1019位三期恶黑患者，手术切除肿瘤之后分成两组：一组514人，用PD-1抗体Keytruda肿瘤治疗，剂量是200mg，三周一次，最多使用一年；另外一组505人，使用安慰剂治疗。   临床数据： 经过长达15个月的随访，使用Keytruda治疗的患者，75.4%的患者在一年之内没有复发，而安慰剂组只有61%的患者没有复发。所以，Keytruda治疗降低了43%的肿瘤死亡或者复发风险。具体如下：   副作用： Keytruda治疗组患者的副作用高于安慰剂组，发生3-5级严重副作用的比例是14.5% VS 3.4%，一位患者由于免疫性的心肌炎死亡。   其实，在防止肿瘤复发方面，另外一个PD-1抗体Opdivo也战胜了CTLA-4抗体Yervoy；美国FDA已经批准了PD-L1抗体Durvalumab用于三期肺癌术后或同步放化疗后的巩固治疗，疗效显著，可以降低48%的肿瘤进展或死亡风险。 再加上今天这个临床试验数据，我们可以确定：PD-1/PD-L1抗体适用于更早期的肿瘤患者，有效的防止肿瘤复发。   手术前使用，45%的患者肿瘤退缩   这个临床试验设计的比较特别，在需要手术的患者进行手术之前，用PD-1抗体进行治疗，目的是看PD-1对这些病人新辅助治疗的效果。   临床设计： 招募21位1-3A期的非小细胞肺癌患者，在手术前4周使用Opdivo治疗，3mg/kg，2周一次。   临床结果： 21位患者中，20位患者按照原来的计划进行了手术，其中一位患者由于出现了肺炎，提前进行了手术。总的来说，术前使用PD-1抗体并不影响正常的手术进程。 在20位按照计划进行手术的患者中，医生对比了用药前和手术后的病理结果，发现Opdivo治疗之后，9位患者的肿瘤组织出现了不同程度的死亡，甚至有些患者在用药之后整个肿瘤组织都坏死了。这也就是说：Opdivo治疗让部分患者的肿瘤细胞完全坏死，手术只是切下来了一块坏死的肿瘤组织。比如下面这个例子： 这位患者62岁，有抽烟史，2B期肺鳞癌。上面两张图，红色箭头指的是肿瘤的位置，左边的是用Opdivo治疗之前的肿瘤，右边是治疗4周之后的肿瘤，肿瘤缩小了35%。下面的两张图是病理结果，左边是用药之前的肿瘤组织，肿瘤细胞增殖的很活跃，而右边是用药4周之后手术切下来的肿瘤组织，肿瘤细胞基本死完了，手术只切下来了一块坏死的肿瘤组织。   目前，PD-1抗体在肿瘤防复发和辅助手术方面的探索还不多，主要集中在恶黑和非小细胞肺癌方面，期待更多其他肿瘤方面的数据。 咚咚临床试验招募目前已经入组很多晚期肿瘤患者参加国内临床试验用药，不过没有防复发的早期用药。现在海外有很多防止复发的临床试验可以参加，有需要的咚友可以在咚咚肿瘤科app添加助手小橙咨询海外医疗。   参考文献： [1] Alexander M., et al., Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in […]

2015年，伊匹木单抗（我们常说的Y药ipilimumab）以其相比安慰剂显著提高无病生存期获批III期黑色素瘤手术以后的辅助治疗； 2017年，Nivolumab（我们常说的O药）获批IIIB，IIIC和IV期黑色素瘤手术后的辅助治疗； 同年，达拉非尼联合曲美替尼获批用于BRAF突变阳性的III期黑色素瘤手术后的辅助治疗。 因为Y药和O药同为一个药厂生产，所以内部没有竞争。然而默沙东公司的K药因其在晚期黑色素瘤治疗中具有比Y药更长的无病生存期和总生存期，且不用考虑PD-L1表达和BRAF突变与否等优势，K药自然会向术后辅助治疗这一适应症发起冲击。 临床试验结果证明，K药的确明显延长III期高危黑色素瘤患者术后的无病生存期，且副作用比Y药低很多。研究结果已发表在4月15日的《新英格兰医学》杂志上，并在16日的全美肿瘤研究协会年会上做大会报告。 这项III期临床试验入组的患者均为高危IIIA期，或IIIB期和IIIC期患者。患者被要求进行完整的肿瘤切除和完全的区域淋巴结清扫手术。在手术后的13周内开始K药200mg每3周一次的治疗。经过匹配，514名患者被随机分到了K药组，505名患者被随机分到了安慰剂组。治疗持续18次，约1年的时间。 经过随访，K药显著提高患者术后的无病生存期： 12个月的无病生存率，K药组75.4% vs.安慰剂组61.0%； 18个月的无病生存率，K药组71.4% vs.安慰剂组53.2%。 总生存率还在继续随访中。 PD-L1表达分析： PD-L1阳性患者，12个月无病生存率K药77.1% vs. 安慰剂62.6%；18个月无病生存率K药74.2% vs. 安慰剂54.5%； PD-L1阴性患者，12个月无病生存率K药72.2% vs. 安慰剂52.2%；18个月无病生存率K药60.6% vs. 安慰剂52.2%。 从数据可以看出，PD-L1阳性或阴性都有效，当然PD-L1阳性效果会更好。 BRAF突变状态分析： BRAF V600E阳性患者，12个月无病生存率K药72.5% vs. 安慰剂58.6%；18个月无病生存率K药69.2% vs. 安慰剂52.4%。 BRAF 无突变患者，12个月无病生存率K药73.0% vs. 安慰剂59.7%；18个月无病生存率K药66.7% vs. 安慰剂48.8%。 从数据可以看出，BRAF的突变与否对疗效并不构成影响。 不良反应方面，3级以上严重不良反应发生率K药14.7% vs. 安慰剂3.4%。K药组有一名患者因用药死亡。K药的不良反应发生率明显低于Y药（45.9%），但是与O药相似（14.4%）。 所以患者可以自行选择K药或者O药来做术后的辅助治疗。但是对于那些免疫治疗还没有进入市场的国家来说，干扰素可以继续使用，但最好局限在IIB期患者或者III期有破溃的黑色素瘤患者。 虽然目前的III期临床试验全部要求强制性进行彻底的区域淋巴结清扫，但是仍有几项试验的结果认为区域淋巴结清扫干净与否可以不做强制规定。因为这些试验结果显示前哨淋巴结阳性的患者在使用K药，O药或达拉非尼联合曲美替尼后发生复发和死亡的几率比较低。   参考文献： [1] Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant […]

晚期肺癌难以治愈，而那些I期到IIIA期的早期肺癌同样缺乏有效治疗手段。 据统计，手术以后大部分患者的肿瘤会复发，5年生存率IIIA期只有20%，而被认为非常早期的I A期肺癌也只有50%的术后5年生存率。 术前以铂类为基础的化疗仅仅将生存率提高了5.4个百分点，然而多于60%的患者会出现3级以上严重副作用。 术前的免疫治疗是一个非常吸引医生和学者的话题，因为我们认为肿瘤本身作为一个肿瘤抗原库，如果可以通过免疫治疗去激活患者身体里的免疫系统去识别这些肿瘤抗原并形成免疫记忆，才真正能够在手术切除肿瘤以后免疫系统依然发挥监视新的肿瘤细胞的出现并将其消灭的作用。 反过来，如果将肿瘤直接切除而不做术前免疫激活，则将会失去这个将肿瘤本身“变害为利”形成终身肿瘤抗原免疫记忆的机会。 此前这种效应已经在小鼠身上观察到，而这次，美国的医学科学家们将这个结论在人体上印证了，并且将试验的结果发表在了4月16号最新刊出的《新英格兰医学》上。 具体的做法是：21名早期（I，II或IIIA期）非小细胞肺癌患者，术前使用3mg/kg的Nivolumab（即我们平时说的PD-1抗体O药）每2周一次，共使用2次。手术安排在第一次O药注射的4周后（其中有1名患者因为O药使用后发生了严重的肺炎而只用了1次O药）。最后患者都在O药结束后的18天左右（11天到29天）进行了手术，可见O药的使用并没有对手术的计划造成延迟。 21名患者中，有20人手术完全切除了肿瘤，1名IIIA期患者术中发现肿瘤侵犯气管而无法完整切除肿瘤。 2次O药之后的术前影像学检查发现，2名患者出现了部分缓解/肿瘤缩小，18名患者疾病稳定不进展，1名患者出现了疾病进展。 而术后的病理检查发现，这20个完全切除的肿瘤有9个达到了病理学上的治疗有效。其中3名患者达到了病理完全缓解，在显微镜下找不到肿瘤细胞了！ 而且这些治疗有效的患者既有PD-L1阳性表达的，也有PD-L1阴性表达的。病理有效与术前肿瘤突变负荷TMB具有极大的相关性。在接下来长达约1年的随访中发现，16人（80%）依然无瘤生存，没有肿瘤复发；18个月疾病无复发率为75%。 图为一位62岁男性吸烟者，治疗前（左）诊断为IIB期肺鳞癌，肿瘤直径8厘米。术后病理（右下）显示肿瘤完全缓解。 3人出现了疾病进展。这3名患者都各自是什么情况呢？ 第一位患者术后病理显示依然有75%的肿瘤残余，在术后2个月发生了脑转移。之后医生予以立体定向放疗，这名患者在16个月后依然没有复发。 第二名患者是术后病理显示有5%的肿瘤残余，术后出现了纵隔淋巴结的复发，在给予化疗和放疗以后，这名患者在12个月后依然没有疾病再进展。 第三名患者术后病理发现有80%的肿瘤残余，在手术一年以后发生了远端器官转移，并在肺部肿瘤复发后的4个月去世。 在9名治疗前后提供血液标本的患者中，发现有8人的外周血中和肿瘤中均出现了抗肿瘤的特异性杀伤T细胞。研究者还发现一些与肿瘤突变相关的专门针对肿瘤新生抗原的T细胞在外周血中大量扩增。而这些T细胞中，有一些是在抗PD-1治疗前没有出现的。 我们认为这些T细胞将成为具有记忆性的专门攻击肿瘤突变和新生抗原的免疫卫士，就如我们儿时接种疫苗一样，这些T细胞将使这些患者今后在相当长的一段时间内再不会有肿瘤发生。 在其他癌种如三阴性乳腺癌，头颈鳞癌，膀胱癌，黑色素瘤和肾癌中也在开展同样的III期临床试验。在不久后会有更多证据更足的数据为我们展示出来。   参考文献： [1] Ford P, Chaft J, Smith K, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1716078 [2] Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The […]

美国FDA于2018年3月6日最新增加了百时美施贵宝公司PD-1单抗Opdivo的最新使用剂量：480mg每4周一次，每次注射30分钟。 最新用法的适应症为： 转移性黑色素瘤（单药使用或者与ipilimumab[Yervoy]联合使用后的单药维持） 治疗后转移的非小细胞肺癌 抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌 在含铂类化疗中或化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌 自体造血干细胞移植后复发或进展的，brentuximab vedotin或三线及以后系统治疗后复发进展的典型霍奇金淋巴瘤 铂类治疗后复发或转移的头颈部鳞癌 索拉非尼治疗后的肝细胞癌 用于黑色素瘤根治性切除伴淋巴侵犯和转移的患者的辅助治疗 从此医生和患者可以更自由地选择480mg每4周一次或240mg每2周一次。同时百时美施贵宝公司也已经生产240mg每瓶装的新剂量。 2017年的美国癌症研究协会年会上就已经展示了nivolumab 480mg每4周一次与3mg/kg每2周一次具有相似的安全性和有效性。这也是此次FDA批准新用法的依据。 而且此次同时更改了注射时间，由曾经的1小时注射时间缩短到30分钟。百时美施贵宝方面还指出更新的给药方案还有可能在将来继续提交FDA审批，用以迎合更多患者的特殊需求。 参考文献： Zhao X, Ivaturi V, Gopalakrishnan M, et al. A model-based exposure–response (E–R) assessment of a nivolumab (NIVO) 4-weekly (q4w) dosing schedule across multiple tumor types. Poster presented at: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting; April 1–5, 2017; […]

2017年，我们迎来了抗击肺癌的重大胜利。

  BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼，组成黄金搭档，已经斩获了不少成绩。截至目前，该组合方案，已经成为BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤、晚期肺癌患者的首选治疗，同时还在甲状腺癌、胶质瘤等其他实体瘤中有一部分早期的临床试验数据。 上周，该组合方案又获得美国药品监督管理局的认可，被授予优先评审资格，用于治疗高危的、手术切除后的恶性黑色素瘤的辅助治疗。也就是说，双靶向药不仅可以用于晚期病人，还可以用于手术后的病人，用于预防复发和转移。这是不小的进步。 这个优先评审资格的授予，是基于一个著名的三期临床试验数据，该数据已发表在最顶尖的医学杂志NEJM上。 这项国际多中心三期临床试验，一共入组了870名BRAF突变（主要指的是BRAF基因V600E或者V600K突变，其他“乱七八糟”的突变不算，这一点非常非常重要：不是所有的基因突变都和癌症相关，不是所有和癌症相关的基因突变都有靶向药，同一个基因不同位点的突变含义可能相差甚远，甚至同一个基因同一个位点不同形式的突变意义也有差异）的三期、完整手术切除后的恶性黑色素瘤患者，1:1分组，438人接受双靶向药治疗，432人接受安慰剂治疗。 两组在年龄、性别、TNM分期、BRAF突变的亚型等方面，都是均衡的，没有统计学差异。91%的患者都是BRAF基因V600E这个最常见突变；92%的患者体能评分是0分。 中位的无疾病复发生存时间在安慰剂组是16.6个月，而在联合治疗组远未达到，相比于安慰剂组，联合治疗组降低了53%的复发进展的风险。3年的生存率，安慰剂组是77%，而双药联合组是86%；3年的无疾病复发生存率，安慰剂组是39%，而双药联合组是58%。双药联合治疗方案，将20%的原本要在3年内复发转移的患者，转变成了3年内不复发转移；而且这种降低，主要是局部复发率的大幅度降低。安慰剂组有25%的患者局部复发，而双药联合组只有12%。 上述优势，在不同年龄、性别、分期以及淋巴结转移状态的人群中，均可以看到。因此，双药联合方案在预防复发转移中的作用，可以说是普适的。目前，唯一的悬念，就是到底双药联合提前到手术后来用，而不是等复发转移变成晚期癌症再用，到底能不能提高总生存期。从目前已经可以观察到的80%作用的数据来看，趋势还是很好的。手术以后就直接使用靶向药预防，可以一定程度提高总生存期，但是这种提高尚未达到预设的统计学差异，还需要进一步随访。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-adjuvant-dabrafenibtrametinib-priority-review-for-braf-melanoma [2]Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. Published online September 10, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708539

  2017年，肿瘤免疫治疗的三大突破，就是：PD-1抑制剂联合治疗更显神通、PD-1抑制剂进入辅助治疗、美国批准两个CAR-T疗法上市。 这里，重点谈一谈PD-1抑制剂进入辅助治疗。这方面，我们今年已经写了不少科普文章，比较重要的、建议新老病友反复重读的有如下2篇： PD-L1延长三倍生存期，这三点启示更震撼 免疫联合治疗：高危患者3年75%不复发 这两篇文章，重点阐述了PD-L1抗体用于根治性同步放化疗后的巩固治疗，以及PD-1抗体单独或者联合CTLA-4抗体用于恶性黑色素瘤患者的辅助治疗。 肿瘤免疫治疗，是调动身体自己的免疫系统，去积极抗癌。因此，在身体条件比较好、身体内肿瘤比较小、刚刚经历过传统治疗（手术、放疗、化疗等）释放了抗原后，进行肿瘤免疫治疗，是理论预测的最佳时机。2017年，上述的几大重磅研究，都证实了该理论的正确性。因此，在不少对免疫治疗相对敏感、发病率较高且缺乏有效手段预防复发的癌症中，PD-1抑制剂单独使用或者PD-1抑制剂联合治疗，正称为各大药企以及学术界寄予厚望的、根治性治疗后的绝佳的辅助和巩固治疗手段。截止目前，全球共有几十项类似的临床试验，正在世界各地同步展开，估计要招募几千名志愿者。 今天，推荐几个最有趣、最有价值的、正在招募志愿者的相关临床试验：   1：PD-1抗体K药用于非小细胞肺癌术后巩固治疗 2015年11月6号，默沙东公司就启动了PD-1抗体K药用于非小细胞肺癌术后的巩固治疗。这是一个三期临床试验，预计要招募1380名患者，分成两组，一组在手术后接受常规的辅助治疗（放化疗等），另一组在手术后接受常规的辅助治疗后再用K药巩固1年。 ‍ 这项重要的三期临床试验，在欧美以及日韩等多个国家的26家医院开展，预计到2021会公布初步的数据。 具体情况详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02504372?term=PD-1++adjuvant&recrs=a&cond=cancer&rank=2&show_locs=Y#locn 由于PD-L1抗体用于非小细胞肺癌根治性放化疗后的巩固治疗，已经大获全胜，业内对这项PD-1抗体用于根治性手术以后的非小细胞肺癌的巩固治疗，寄予厚望。当然，也有一小部分专家，担心入组的病人有的实在是病情太早期，本身的生存期就很长、复发率就很低，PD-1抗体在手术、辅助化疗、辅助放疗以后再加上去，可能“锦上添花”的程度有限。 到底，会不会成功，让我们拭目以待。   2：PD-1抗体K药用于中危、高危的肾癌患者术后的辅助治疗 索坦用于中危、高危的肾癌患者，手术后的巩固治疗，相比于安慰剂大幅度延长了无疾病复发生存时间，目前已经被美国FDA批准上市（但是，由于并未看到总生存期延长的数据，以及索坦众所周知的副作用，专家委员会再讨论要不要批准索坦用于这种情况的病人，当时是6票赞成，6票反对，批准上市的决定是由官员决定的）。 在晚期肾癌的治疗中，PD-1抗体在疗效和副作用方面，都可以媲美甚至超于常规的靶向药。业内专家都期待换PD-1抗体上去作为中高危肾癌患者术后的辅助治疗。 因此，今年6月，默沙东公司启动了这项三期临床试验，预计招募950名患者，肾癌手术后，一组接受K药辅助治疗1年，一组接受安慰剂治疗，比较生存期。预计最终的结果要等到2022年公布，目前正在欧美、日韩以及中国台湾等多个国家和地区的121家医院招募志愿者。 具体情况详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03142334?term=PD-1++adjuvant&recrs=a&cond=cancer&rank=19&show_locs=Y#locn   更多类似临床试验的详细信息，欢迎咨询咚咚肿瘤科医学部，以及咚咚肿瘤科重磅推出的“肿瘤临床实验（全球）精准评估和推介服务”。

  这一次，来自中国的声音刷爆了世界肿瘤临床医生的朋友圈。 这一次，发声者是中国临床肿瘤医学的骄傲，IASLC杰出科学奖获得者，吴一龙教授。 这一次，吴一龙教授花了7年时间，把他亲手带入中国的肺癌靶向药——易瑞沙运用到了术后早期肺癌患者身上，让早期肺癌患者也可以受益于精准医学的进步 这一次，让我们为吴一龙教授喝彩，为精准医学的进步喝彩。 11月21号，权威临床杂志《The LANCET Oncology》全文刊登了一篇临床研究报告：ADJUVANT研究（CTONG1104）。在报告中相信各位咚友都看到了熟悉的医生名字。 事实上，ADJUVANT研究是由中国肺癌界领军人物吴一龙教授牵头、联合全国27家中心共同参加、历时8年完成的大型Ⅲ期随机对照临床研究。 这个临床研究的结果可以说是肺癌治疗史上的一个里程碑：它开创了EGFR靶向药物用于完全切除的肺癌患者术后治疗的先河，也就是说，有EGFR突变的早期肺癌患者，手术之后使用靶向药易瑞沙比使用传统的化疗药效果更好，副作用更小。 这对于早期术后的肺癌患者意义是重大的。大家都知道肺癌患者病情发现的越早越好，早期肺癌患者经过病灶完全切除后，也就意味着藏在体内的定时炸弹暂时被清除了，病情暂时缓解。 但即使病灶完全切除后，并不意味着术后的肺癌患者可以高枕无忧了。仅有分期为1期或2A期的患者在病灶完全切除后复发概率较低，其余术后患者都有可能在术后5年内发生肿瘤复发。 因此，手术后医生会根据患者情况进行辅助治疗，防止复发。通常情况下这类辅助治疗为短期的全身化疗，为的就是彻底除掉隐患，赶尽杀绝。这种手术之后给予的治疗手段称之为辅助治疗。 对于肺癌来说，标准的辅助治疗手段是含铂双药化疗。不过，毕竟化疗的副作用很大，影响肿瘤患者的生活质量。现在，吴一龙教授的临床结果为肺癌精准医学的进步作出了巨大贡献：EGFR突变的早期肺癌患者，使用EGFR靶向药易瑞沙相比化疗更合适！ 有趣的是，2002年起，正是在吴一龙教授的努力下，易瑞沙得以进入中国，帮助了数百万肺癌患者。如今，吴一龙教授的临床试验证实：易瑞沙或将成为早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的一个重要选择。   临床设计： 招募了222位2-3A期的肺癌患者，都有EGFR敏感突变（19外显子缺失或者L858R）。然后，这222位患者平均分成两组，一组直接使用易瑞沙治疗，每天250mg，使用两年；另外一组使用化疗药（顺铂+长春瑞滨），三周一次，一共使用四次。   临床结果： 经过长达36个月的随访，研究人员发现： 对于易瑞沙治疗组，中位无病生存期（mDFS）高达28.7个月，意味着50%的患者在28.7个月的时候肿瘤没有复发。 对于化疗组，中位无病生存期（mDFS）只有18个月，意味着50%的患者在18个月的时候就已经复发。 两组数据具有显著的统计学意义，具体数据如下图：   副作用： 使用易瑞沙治疗的患者，发生三级以上严重副作用的比例只有12%，而化疗组高达48%，易瑞沙也相对安全。 所以，这个临床数据提示：对于早期有EGFR突变的肺癌患者，使用易瑞沙进行辅助治疗，肿瘤更不容易复发，副作用也更小。对于2-3A期EGFR敏感突变的早期肺癌患者，这个临床试验，在全世界范围内，首次证明易瑞沙比化疗在延缓肿瘤复发方面效果更好，副作用更小。 作为肺癌大咖，吴一龙教授一直走在肺癌临床和科研的做前沿，前段时间也给出了全球首例，利用一代和三代EGFR TKI联合治疗AZD9291耐药的肺癌患者的病例，详情参考：吴一龙：全球首例，一代和三代EGFR TKI联合治疗AZD9291耐药肺癌患者 期待，更多来自中国的临床试验数据，更多的造福中国患者。 参考文献： Wen-Zhao Zhong, et al., Geftinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage  II–IIIA (N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, […]

  最近一周，几大肿瘤学顶尖期刊，发表了数篇探讨抗癌治疗“加减法”的重磅科研论文。笔者对此深有感触，分享最新的学术进展之余，结合自身的工作经验，给大家谈谈如何精准地把握抗癌治疗的“力度”。   乳腺癌内分泌治疗：吃药5年够了吗？   70%左右的乳腺癌患者是激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌，这类病人相对而言，生存期是非常长的，预后是非常好的。随着居民体检意识的增强，越来越多的女性患者确诊乳腺癌的时候，肿瘤都是偏早期的，甚至是非常早期的。这类患者的5年、10年甚至20年生存率都非常高。 对于早期激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者而言，做完手术，根据需要安排术后的放化疗巩固（并非所有患者都需要，有的特别早期的，并不需要放化疗），然后就会进入到内分泌治疗维持阶段。 然而，到底内分泌治疗（绝经前用他莫昔芬，绝经后用芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等）应该坚持几年，一直以来是学术界争议的焦点。目前绝大多数患者，被建议用满5年（当然，有不少病友依从性很差，压根用不满5年）；然而，5年时间到了以后，绝大多数患者并没有出现复发，那么还要不要继续吃药，还是定期复查就可以了——吃药呢，副作用、经济压力以及心理压力大；不吃药呢，担心复发的风险会提高。 上周四，国际顶尖医学杂志NEJM发表了一篇62923例患者、长时间随访数据的荟萃分析，进一步警示了相关的风险。 内分泌治疗满5年就停药的患者，在随后的15年内，依然有不小比例的患者会出现复发。即使是T1N0的患者，停药15年后，累计有13%的概率会复发；对于伴有1-3枚淋巴结转移的T1的患者，这个风险是20%；对于有不少于4枚淋巴结转移的T1的患者，这个风险是34%。而对于T2的患者，没有淋巴结转移、1-3个淋巴结转移以及不少于4枚淋巴结转移的患者，在停药15年后，分别有19%、26%、41%的患者会出现疾病的进展。 除了肿瘤的大小、淋巴结转移的个数，肿瘤的分化程度以及Ki-67指数，也会明显影响患者复发、进展的风险。因此，未来针对肿瘤比较大、淋巴结转移比较多、肿瘤分化程度比较差以及Ki-67指数比价高的患者，或许还要延长服药的时间——从5年延长到10年，甚至延长到15年。目前，类似的证据已经越来越多；为了不断降低复发转移的风险，在这种情况下，抗癌的力度要做“加法”。   胃癌术后巩固治疗：三药化疗，并不优于单药化疗   胃癌和食管胃结合部腺癌，是东亚地区高发的、恶性程度很高的消化道肿瘤，目前的治疗还是以手术、同步放化疗为主，对于HER2阳性的患者可以考虑加上赫赛汀靶向治疗，对于MSI阳性的患者，可以考虑加上PD-1抗体。 然而，即使把上述治疗方案都用上了，这类患者的生存期依然不足。因此，一直以来，不少医学家都在努力地做加法。手术多做一点放疗会不会更好？术后的化疗多加1-2个药会不会更好？放疗和化疗同时做，会不会更好？ 虽然初衷是好的，但是经常得出一些事与愿违的结果。上个月，JCO杂志发表了一篇国际多中心的三期临床试验结果：546名根治性切除的胃癌患者，先接受5-FU、亚叶酸钙和放疗联合的巩固治疗；然后分成2组，一组继续接受5-FU+亚叶酸钙治疗，另外一组接受加强版的巩固化疗（表柔比星、顺铂、5-FU）。加强版的化疗，相比于另外一组，多了2个化疗药：表柔比星以及顺铂。 中位随访了6.5年以后，结果多少令人有些失望：两组的五年生存率没有统计学差异，甚至从中位数上看一模一样，都是44%；无疾病复发生存时间，也没有统计学差异。两条生存曲线，几乎是重合的。 这个数据提醒我们，对于这类患者，“更积极的”、”更激进“的治疗，似乎并没有太多好处；适可而止，寻找其他新药、新技术才是正道。   参考文献： [1]Adjuvant Chemoradiotherapy With Epirubicin, Cisplatin, and Fluorouracil Compared With Adjuvant Chemoradiotherapy With Fluorouracil and Leucovorin After Curative Resection of Gastric Cancer: Results From CALGB 80101 (Alliance). JCO. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017.74.2130 [2]20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence […]

  绝大多数局部晚期、手术切干净以后的病人，内心是忐忑的——因为，有很大的比例会复发。复发转移以后，病情很可能会加重，变得非常棘手。 比如，高危的III期恶性黑色素瘤患者，即使手术非常成功，切得干干净净，5年后依然有超过70%的患者会出现疾病复发或远处转移；更不用说，那些勉强把手术做下来的IV期患者了。 因此，一直以来，医学界都在寻找合适的术后巩固治疗，期望降低复发的概率，延长生存期。 术后化疗、术后放疗是最常用的巩固治疗手段，但对于恶性黑色素瘤患者而言，似乎都不怎么有效——最近五六年来，术后的免疫治疗，逐渐成为主流手段，而且捷报频传。 ‍ 高危的III期恶性黑色瘤患者，术后接受CTLA-4抗体（伊匹木单抗）辅助治疗，可以将5年的复发率从70%降低到60%；同时将5年的生存率从54%提高到65%——十个百分点左右的提升，意义重大！因此，2015年10月，美国FDA批准将CTLA-4抗体用于局部晚期、高危的恶性黑色素瘤患者的术后辅助治疗。 今年9月，大型三期临床试验数据揭晓。术后高危的恶性黑色瘤患者（III期和IV期都有），使用PD-1抗体对比CTLA-4抗体，1年的复发率可以从40%降低到30%，1年半的复发率从47%降低到34%——PD-1抗体相比于CTLA-4抗体，对于预防复发又至少有十个百分点的优势。随着继续随访，我们估计这种优势还会逐步扩大。因此，今年10月，美国FDA已经给予术后运用PD-1抗体进行防复发、防转移的巩固治疗，以快速通道审批权。业内普遍预计，会在近期正式获批。 上周，世界黑色素瘤大会上。美国莫菲特医学中心的Zeynep Eroglu教授宣布了对于高危患者，直接用PD-1抗体联合CTLA-4抗体，双免疫单抗联合治疗，作为巩固治疗的初步数据。一共入组了40位IIIC或者IV期手术切除干净的局部晚期、高危的恶性黑色素瘤患者，分成两组： A组：接受PD-1抗体 O药 1mg/kg+ CTLA-4抗体 伊匹木单抗 3mg/kg，3周1次，用4次，然后换成O药 3mg/kg，2周1次维持治疗，用满2年。 B组：接受PD-1抗体 O药 3mg/kg+ CTLA-4抗体 伊匹木单抗 1mg/kg，3周1次，用4次，然后换成O药 3mg/kg，2周1次维持治疗，用满2年。 A组中，50%的患者顺利完成了诱导阶段的治疗，30%的患者顺利完成了全部治疗计划；B组中，65%的患者顺利完成了诱导阶段的治疗，30%患者顺利完成了全部治疗——完成率其实是偏低的，意味着这个方案毒副作用和经济压力，实在有些大。其中，A组的副作用明显比B组重。 A和B两组，3年的无疾病复发率分别为70%和75%——至少从数字上看，B组的疗效似乎好于A组。其中IV期的病人，2年的无疾病复发率是80%，3年的无疾病复发率是74%——B组的复发率低于A组，且副作用也比A组低，再一次证实了这个推测，PD-1抗体和CTLA-4抗体联合的时候，PD-1抗体剂量略多一些，CTLA-4抗体剂量略少一些，这样搭配似乎更好：O药3mg/kg+伊匹木1mg/kg，很可能优于O药1mg/kg+伊匹木3mg/kg。 ‍ 当然，厂商觉得上述两个方案，剂量都有点略大了。因此，正在招募的三期临床试验（PD-1抗体+CTLA-4抗体，直接PK，PD-1抗体单独用），采用的剂量安排是这样的：CTLA-4抗体是1mg/kg，6周用1次；PD-1抗体是O药固定剂量240mg，2周1次。 或许中国人可以考虑如下的方案：CTLA-4抗体是1mg/kg，6周用1次；PD-1抗体是O药 3mg/kg，2周1次——毕竟中国人普遍体重低于80kg（当然，也有一部分先月半起来的人，您重，您多吃药）。   参考文献： [1]Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2016 November 10; 375(19): 1845–1855 [2]Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab […]

  毫无疑问，对肿瘤治疗来说，越早发现越好。早期的肿瘤只有孤零零的病灶，直接手术切除，这是最简单粗暴也是最有效的治疗手段了，不少患者可以治愈！ 不过，手术之后，大家会担心肿瘤复发。毕竟它曾经来过，谁知道有没有在什么犄角旮旯留下星星之火准备以后燎原！ 所以，手术之后，医生会根据患者情况进行辅助治疗，防止复发，比如短期的全身化疗，为的就是彻底除掉隐患，赶尽杀绝。这种手术之后给予的治疗手段称之为辅助治疗。 除了化疗，大家还在摸索其它的防复发手段，最好是有效率高，副作用小的，毕竟化疗药的副作用很大。     最新一期的《新英格兰医学杂志》发表了两个关于肿瘤防复发的重磅研究成果： 恶黑患者，术后使用PD-1抗体Opdivo防复发，效果好，副作用小 BRAF突变的恶黑患者，术后使用D+T防复发， 3年生存率86%   PD-1 VS CTLA-4：效果好，副作用小 早在2015年，美国FDA批准了CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶黑患者手术之后的防复发治疗。这个临床试验就是来比对PD-1抗体是不是比CTLA-4抗体的效果更好。 临床设计：招募906位手术切除的3-4期的恶黑患者，随机分成两组进行防复发治疗：一组使用Opdivo，3mg/kg，2周一次；另外一组使用CTLA-4抗体Yervoy，10mg/kg，3周一次，使用四次之后12周使用一次。 临床数据：从有效率来看，使用PD-1抗体Opdivo治疗的患者，70.5%的患者在一年内没有复发；而使用Yervoy治疗的患者，只有60.8%的患者没有复发。所以，Opdivo防复发的效果更好。 不良反应：使用Opdivo治疗的患者发生3-4级严重副作用的比例只有14.4%，而使用Yervoy治疗的患者，45.9%的患者发生3-4级严重副作用。所以，Opdivo的副作用更小。 所以，Opdivo用来防复发，有效率高，副作用小。现在只有恶黑有临床数据，更期待PD-1抗体针对其它肿瘤的临床数据。   BRAF双靶向：三年生存率86% BRAF突变的恶黑和肺癌的患者，可以同时使用两种靶向药进行治疗：达拉非尼（D）+曲美替尼（T），有效率很高。可以看之前的文章：恶黑老药治肺癌，FDA都说行 今天这个临床试验探索D+T是不是可以防止肿瘤复发。 临床设计：招募870位手术切除的3期恶黑患者，都有BRAF V600E或者K突变，随机分成两组进行防复发治疗：一组接受D+T治疗，另外一组接受安慰剂治疗。 临床数据：经过2.8年随访，经过D+T治疗，58%的患者没有复发，三年生存率86%；而安慰剂组，只有39%的患者没有复发，三年生存率77%。所以，D+T可以明显降低复发概率，延长生存期。 不良反应：D+T联合用药常见的副作用包括发热、疲劳和恶心，发生严重副作用的比例35%。   近期ESMO文章： PD-1能否任性停药？权威临床给你答案：不能！ 有效率80%，肺癌神药AZD9291强势冲击一线治疗！ ESMO 2017丨PD-1联合化疗 VS 单独化疗，无进展生存期翻倍！   参考文献： [1] G.V. Long., et al., Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma N Engl JMed, […]

PD-1抗体用于辅助治疗，前途远大