CAR-T

CT45是卵巢癌预后的新型独立预后指标

期待这项技术为全球患者带来更多有效疗法

人类首次用免疫疗法治愈转移性乳腺癌

总体有效率达52%

新型免疫疗法使一位乳腺癌晚期患者的癌细胞完全消退

Kymriah获批治疗淋巴瘤

新一代CAR-T不仅能消除多种实体瘤，还能预防复发。

抗癌硕果累累，一年更比一年好

CAR-T治疗的贵不分国界。

CAR-T治疗的贵，不分国界。

  2017年，美国FDA破纪录的批准了46个新药上市。其中，肿瘤药领域最具有划时代意义的批文是如下两个： 其一，2017年5月批准PD-1抗体K药用于所有dMMR/MSI-H的实体瘤（详见：史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤），这是FDA批准的首款不按照肿瘤来源，而是直接按照生物标志物就可以使用的抗癌药物，不管是肠癌、胆管癌、胃癌还是食管癌，只要经过检测，属于MSI-H/dMMR类型，就可以考虑用PD-1抗体K药进行治疗，这是历史性的进步。 其二，2017年8月和2017年10月，美国FDA批准了两款免疫细胞治疗CAR-T技术上市，分别用于治疗急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。CAR-T技术融合了免疫治疗、细胞治疗和基因治疗的三重突破，是一种活的细胞产品，进入病人体内后可以自主的繁殖和扩增，是一种全新意义上的抗癌产品。以前上市的不管是化疗药、小分子抑制剂还是大分子单抗，毕竟都是药企在生产车间里生产好的、规格和性质均一稳定的药品；CAR-T则是活的细胞，不同的病人都要私人订制，而且到了病人体内后还可以自主地扩增、繁殖和活化，是完全不同的一类新药新技术（详见：里程碑：全球首个CAR-T细胞疗法上市在即，有效率高达83%！）。 和第一个思路不谋而合，2017年另外一个闪亮全场的广谱抗癌靶向药是NTRK抑制剂Larotrectinib。这个新药在2017年6月召开的美国临床肿瘤学大会上，宣布了一项小规模临床试验结果：55位NTRK基因融合突变的患者（包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等13种肿瘤），接受Larotrectinib，100mg每天2次治疗后，42位患者肿瘤缩小超过30%，有效率76%，包括12%的患者肿瘤完全消失（详见：13种癌、老幼通吃、有效率76%: 新药Larotrectinib显身手）。这么劲爆的疗效，引得众多超级大药企垂涎欲滴、纷纷希望收购这家创新药企；美国FDA也宣布给予这个新药突破性疗法资格认定…… 但是这些，距离病友都太遥远了，病友们最关心的问题是，这个药如何才能用上。近日，研发Larotrectinib的公司宣布启动三项全新的临床试验：   第一项临床试验，是一个I期临床试验，计划招募NTRK融合突变的成人（18岁以上）晚期癌症患者，计划招募108名志愿者。 招募机构主要是美国的8家顶尖医院，详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02122913?cond=NCT02122913&rank=1   第二项临床试验，是一个I/II期临床试验，计划招募的是NTRK融合突变的儿童和青少年（21岁以下）患者，计划招募84名志愿者。 临床试验的地点是美国的10家顶尖医院，以及澳大利亚、法国、意大利、德国、西班牙的几家医院，详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02637687?cond=NCT02637687&rank=1   第三项临床试验，是一个II期临床试验，计划招募的是NTRK融合突变的青少年和成年（大于12岁）患者，计划招募151名志愿者。 临床试验的地点在欧美、韩国以及新加坡等国的36家医院，详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02576431?cond=NCT02576431&rank=1   有效率近80%的广谱抗癌神药，如果基因检测发现自己有NTRK融合突变的病友，千万不要犹豫，赶紧去联系上述的机构，获取免费的临床试验机会哦。如有困惑，也欢迎咨询咚咚肿瘤科的客服和专家团队。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2017/vol-18-no-24/threepronged-program-investigates-larotrectinib-in-diverse-patient-population [2]Hyman DM, Laetsch TW, Kummar S, et al. The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers. J Clin Oncol. (suppl 36; abstr LBA2501). meetinglibrary.asco.org/ […]

  2017年6月，美国芝加哥，在全球最高规格的肿瘤学术会议上（ASCO），一个中国生物公司公布的抗癌成果赢得了来自全球100多个国家肿瘤医生的满堂喝彩。 这个医药公司叫做南京传奇生物公司。 这个药物叫做CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。 这并不是中国人的药物第一次在美国临床肿瘤年会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）中博得满堂彩。但这一次，我们的肿瘤免疫药物走到了世界前列。 一个药物的成功看似并不起眼，但它背后的意义却让无数临床肿瘤医生与患者为之振奋：中国的癌症治疗水平在这一刻终于迎头赶上了世界先进水平，肿瘤免疫治疗的全面开展将给我国癌症患者带来无法想象的帮助。 为了这一刻，中国的患者们已经等了整整三年。 为什么这个传奇生物的CAR-T治疗技术的成功有这么深刻的意义，还要从癌症的免疫治疗说起。 从100多年前的威廉科利开始，肿瘤医生们一直在探索通过人体免疫的方式消灭癌症。尽管做出了无数努力，但在狡猾的癌细胞面前，对于免疫治疗的探索始终停滞不前。 直到最近几年，肿瘤的免疫治疗才真正实现了突破，尤其是大家熟悉的PD-1抑制剂：一旦有效，患者有可能长期生存，甚至达到临床治愈。且在治疗期间副作用很小，患者生活质量高。更多关于PD-1抑制剂的信息，请参考：那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？   极具潜力的抗癌技术：免疫细胞治疗   事实上，除了PD-1抑制剂，肿瘤免疫治疗还有另一种极具潜力治疗方式：细胞免疫治疗。免疫细胞治疗通过分离癌症患者的免疫细胞，在实验室精心的进行加工和培养，赋予它们一些超能力，再重新回输给患者，达到精准杀灭肿瘤细胞的目的。 提起免疫细胞治疗，大家可能同样不会陌生，但熟悉的方式却不那么光彩：魏泽西事件。一年前，罹患滑膜肉瘤的大学生魏泽西，被莆田系医院的“保证20年不死”的虚假宣传蒙骗，接受了过时的免疫细胞治疗（CIK，DC-CIK等），耽误了正规治疗，最终含恨九泉。详情参考：祭奠魏则西：国内免疫治疗技术急需正本清源 其实，免疫细胞治疗技术一直在发展，随着免疫细胞治疗技术的革命性进步，最新的CAR-T疗法已经取得了的也已经取得了美国药监局（FDA）的认可，可以在医院给患者使用。 CAR-T细胞治疗是通过对人体的免疫细胞进行嵌合抗原受体处理，从而人为实现“瞄准”癌细胞进行精准摧毁。针对部分白血病效果非常好，有效率甚至高达90%。到目前为止，FDA已经批准了两款CAR-T细胞治疗产品上市，分别针对急性淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤，详情参考：47.5万美元，全球首个CAR-T细胞疗法“震撼”上市！ CAR-T细胞治疗技术主要针对的是血液肿瘤；针对实体肿瘤，也有一些值得关注的新技术，比如TIL技术、TCRT技术和Neoantigen技术，已经治愈了部分癌症患者，详情参考： 控制率85%：“古老”的TIL细胞疗法挑战难治实体瘤 Neoantigen：据说可以治愈肿瘤的新概念   ‍肿瘤免疫治疗，中国起步较晚   几年来，肿瘤临床治疗领域的进展不断：除了风头正劲的免疫治疗以外，一些临床新药也不断取得疗效上的突破，造福无数原来“无药可医”的肿瘤患者。但面对不断进展的肿瘤临床医疗水平，我们不得不承认的是： 我国的肿瘤免疫治疗的进展程度暂时落后于国际先进水平。 目前，国外通过审批并上市的PD-1抑制剂主要有以下三个3个： PD-1抗体Keytruda，由美国默沙东研制并通过临床上市； PD-1抗体Opdivo，由美国百时美施贵宝研制并通过临床上市； PD-L1抗体Tercent，由瑞士罗氏研制并通过临床上市。 此外，除了PD-1抑制剂以外，充满治疗潜力的CAR-T细胞治疗药物也有两家药厂完成临床实现上市： 由瑞士诺华研制，针对CD19靶点的Kymriah； 由美国Kite研制，针对CD19靶点的Yescarta。 由于特殊的审批制度，我国目前尚未有一款肿瘤免疫治疗药物完成临床试验，顺利上市。传奇生物独立研发的CAR-T免疫细胞技术，真正实现了中国肿瘤免疫治疗水平的飞跃。   ‍国产CAR-T免疫治疗，有效率100%，惊艳全球！   聊了这么多，让我们看看南京传奇生物公司研发的CAR-T疗法临床数据到底如何惊艳，才能引得全球肿瘤医生的满堂喝彩：在一项有35位多发性骨髓瘤患者参加的临床试验中，传奇生物公司自主研发的CAR-T疗法的有效率高达100%。 有效率100%！虽然临床试验样本有限，但这样的数据对一款临床药物而言实属难得。密西根大学的肿瘤学专家Michael S. Sabel教授说：“对于难治的癌症来说，如此高的缓解率相当罕见。这表明免疫疗法与精准医学的研究终于迎来了回报。我们希望在多发性骨髓瘤与其它癌症的成功治疗基础上，能迎来更多新研究。”   临床设计： 招募了35位晚期多发性骨髓瘤患者（18-75岁），患者的BCMA表达量大于50%。患者在回输CAR-T细胞之前会接受小剂量化疗，随后，进行CAR-T细胞回输，具体流程如下： 临床数据： 经过评估‍，35位患者全部有效，有效率100%。在最早接受治疗的19位患者中，14位达到了完全缓解的状态，下面是一位患者治疗前后的肿瘤大小变化图：   ‍副作用： 35位患者没有发生致死副作用，三级以上副作用发生的比例5.7%。主要就是细胞因子风暴，发生的比例85%，不过大部分都是短暂发生，表现为发热、低血压和呼吸困难。   值得一提的是，今年8月22号，传奇生物的这个成果得到了全国人大副委员长陈竺的肯定，积极推进临床研究。 12月11号，传奇生物的这个CAR-T细胞治疗的临床申请得到了国家药监局的受理。待完成相关程序后，如药监局审批通过，这将会是我国第一个获得药监局受理的CAR-T细胞治疗产品。到时候，国内的骨髓瘤患者就可以报名参加这个临床试验，在家门口用上最先进的免疫细胞治疗技术。 […]

  胰腺癌，常常被称为万癌之王，因为大多数胰腺癌发现的时候，就已经是局部晚期或者全身转移，失去了手术机会，生存期往往不足1年。 但是，胆道系统恶性肿瘤（胆囊癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌等），事实上是更可怕的癌症。超过90%的患者，发现的时候已经失去了手术机会（也就是失去了治愈的可能性），一线化疗方案主要是包含吉西他滨的双药方案，有效率不足30%，中位生存时间大约在6-8个月。 PD-1抗体用于胆管癌，PD-L1阳性或者MSI阳性的患者，也已经显示了初步的疗效。一项纳入24名胆管癌患者的小规模临床试验，提示有效率为17%，控制率为34%。是近年来寄予厚望的一个重大突破。 此外，不少胆道系统恶性肿瘤患者都高表达EGFR、HER2或者FGFR，因此最近几年针对这些靶点的靶向药、以及免疫细胞治疗CAR-T技术，一直在探索中。近日，解放军总医院韩为东教授团队，在权威杂志《clinical cancer research》上报道了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。 入组的患者均为EGFR强阳性（50%以上的癌细胞表达EGFR）的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，接受白蛋白紫杉醇+环磷酰胺预处理，然后输入中位数为2.65*106/kg的靶向EGFR的CAR-T细胞治疗。一共入组了19位患者，14位为胆管癌患者，5位为胆囊癌患者。详细的信息如下：   1：治疗的安全性 19名患者，有10位患者在接受化疗预处理过程中出现了3-4级的副作用，经积极处理均可恢复正常。CAR-T细胞回输导致的不良反应，主要包括：2位患者出现了3-4级的发热、寒战，此外皮疹、口腔溃疡、皮肤松解、肠道出血等副作用时有发生，但均为1-2级。1位患者出现了肺水肿，血清中IL-6和CRP也急剧升高，因此高度怀疑是细胞因子释放综合征导致的肺部水肿。主管医生及时地给予IL-6单抗治疗，3周左右，症状逐步缓解。下图展示了CAR-T回输后出现肺水肿（左图）、以及给予IL-6抗体治疗25天后肺水肿消退。   2：治疗的疗效方面 19位患者，17位患者疗效可评价。1位胆管癌患者，肿瘤完全消失，截止目前疗效已经保持了22个月，尚未出现疾病复发。10位患者疾病稳定，疗效保持2.5-15个月不等，中位无疾病进展生存时间为4个月。 此外，该论文的附加材料里。韩教授团队还提供了另外3例情况特殊患者的治疗经过，同样非常精彩。其中1例患者为肝门区的胆管癌，腹腔内广泛转移，无法手术治疗，因此接受了放化疗，放疗结束后肝出现新病灶、腹膜后出现转移淋巴结，疾病进展。患者90%以上的癌细胞表达EGFR，因此入组了该临床试验。但是患者无法耐受化疗，因此未进行化疗预处理，直接回输了2.2*106/kg CAR-T。CAR-T细胞回输6周后复查MRI和PET-CT，发现患者的肿瘤缩小了80%。细胞回输2个月后，血液中已经检测不到CAR-T细胞；主管医生担心患者即将耐药，于是又回输了一次2.1*106/kg CAR-T，疾病一直保持部分缓解的状态，疗效已经维持了8.5个月。该患者出现了严重的皮肤相关副作用。   3：咚咚点评 EGFR并不是一个癌细胞所特有的蛋白质，人体众多表皮、内皮以及上皮细胞均表达EGFR。因此，选择EGFR作为CAR-T的靶点，实属无奈。入组临床试验的病人只能是选那些癌细胞上高表达EGFR，而且最好是绝大多数癌细胞上均高表达EGFR的患者。回输CAR-T的量，相较于血液肿瘤中CAR-T的量偏低，应该也是为了控制副作用。太高剂量的CAR-T，假如猛烈攻击正常上皮，全身各大脏器的副作用将无法耐受。不过，总而言之，这是中国人自主研发的针对实体瘤的CAR-T第一次报道不错的临床疗效。极度恶性的胆管癌患者，首次出现了完全缓解，可喜可贺！   参考文献： Phase I Study of Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells in Patients with EGFR-positive Advanced Biliary Tract Cancers. Clin Cancer Res. 2017 Nov 14. pii: clincanres.0432.2017.

  转基因，在中国舆论界是一个敏感的话题，经常引发各种各样的争议，甚至有的名人与名人之间还为此对簿公堂，还为此大打出手——一个生物医药领域的专业名词、一项生物医药领域的前沿技术，竟然有如此独特的地位，实在是前无古人、后无来者。 但是，在肿瘤治疗领域，转基因还是一个新兴的话题。之前，CAR-T等免疫细胞技术，其实已经部分应用了该技术。CAR-T、TCR-T技术，都涉及到对病人或者健康志愿者来源的免疫细胞，在体外进行转基因操作，使得这些免疫细胞获得攻击癌细胞的“特殊能力“。 目前，靶向CD19的CAR-T已经被美国FDA批准用于白血病治疗，复发难治的白血病原本有效率不足20%，一下子提高到了80%，原本生存期平均不到半年，一下子延长了数倍。 在实体瘤中，TCR-T在恶性黑色素瘤、滑膜肉瘤、宫颈癌等病种里，也已经取得了初步的疗效，比如靶向NY-ESO-1的TCR-T用于难治性的滑膜肉瘤，有效率超过50%。 因此，尽管舆论和民间老百姓，对转基因依然“避之不及“，但是事实上类似的技术用于抗癌，已经取得了初步的成效。最近，又有一个更直接、更大胆的技术，完成了I期临床试验，初步疗效喜人。 TargomiRs是一种全新的抗癌产品，是将miRNA（老百姓口中的“基因“的一种）包裹在微细胞中，然后直接通过静脉输液打给患者。TargomiRs主要是包含miR-16类似物，可以通过与miR-15，miR-16等miRNA家族相互作用，从而下调EGFR信号通路，从而导致癌细胞凋亡。 这个药物，每周输液1次或者2次，分成3种不同的剂量，5 × 10⁹，7 × 10⁹，9 × 10⁹，一共招募了27名复发难治的恶性间皮瘤患者，最终有26名患者真正接受了治疗，另外一名入组的病友由于实在是病情太重，临床试验还没开始，就已经去世了。这也就是为何，一般的临床试验，都要求病人预期生存时间超过3个月，否则等临床试验各项程序走完，药来了，但是病人已经不在了，痛哉！ 通过对前8名患者的治疗进行分析，最终确定的比较合适的剂量是1× 10⁹（前面8个人，剂量太高，副作用有点略大，具体表现为：输液炎症反应、冠心病、过敏反应等），而最大耐受剂量是5× 10⁹，每周一次。各个剂量组，不良反应情况如下表： 疗效方面，一共有22名患者疗效可评‍价，其中1名患者肿瘤缩小超过30%（疗效维持了32周）。这名51岁的男患者名为Bradley Selmon，是一名水暖工，曾多年暴露于石棉。2013年，他被诊断患有间皮瘤，当他对目前已经上市的所有化疗都耐药后，他入组了这项临床试验。可喜的是，两个月内，他的肿瘤几乎不见了，身体检查结果表明他的肺部功能非常正常。其他15名患者疾病稳定——总体的疾病控制率为73%，中位总生存时间为200天。 此外，标志物研究发现，该新药的疗效与基线时中性粒细胞/淋巴细胞的比值，以及PD-L1蛋白的表达密切相关。   参考文献： Safety and activity of microRNA-loaded minicells in patients with recurrent malignant pleural mesothelioma: a first-in-man, phase 1, open-label, dose-escalation study. Lancet Oncol. 2017 Sep 1. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30621-6

  今天，注定是肿瘤治疗史上具有里程碑意义的一天，全世界人民迎来一项划时代的肿瘤治疗新技术：CAR-T细胞治疗！ 美国FDA正式批准诺华的CAR-T细胞产品CTL019上市，商品名是Kymriah，适应症是儿童或年轻患者的复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病（ALL）。 FDA新任局长Scott Gottlieb表示： 我们进入了一个新时代，现在，我们可以通过改造肿瘤患者的免疫细胞来治疗这该死的癌症！ 图片来源：网络   Kymriah的上市具有里程碑式的意义，标志着CAR-T细胞治疗的疗效、安全性和整个商业化流程都获得了FDA的正式认可，部分淋巴瘤患者迎来了靠谱的“活细胞治疗药物”；同时，还会对其它细胞治疗（比如我们大家关注的T-CRT/TIL等）产生积极的影响，加速更多细胞治疗产品的上市，造福肿瘤患者。 欢欣鼓舞的同时，大家也要注意价格，略震撼。据了解，Kymriah的价格是47.5万美元，人民币大概320万，好在美国人民有医保。其实，之前有人预测Kymriah的价格是60-70万美元，这个最终定价相当于内心预期价打了七折了呢，应该还是值得高兴的吧…… P.S.鼓励国内的创新医疗企业多快好省地“山寨”这些新技术和新药物，帮助国内的肿瘤患者。美帝“太黑”，只能靠自己了！   Kymriah上市，大家最关心的可能是：   Kymriah针对B-ALL，有效率83% FDA批准Kymriah上市是基于一个代号为ELIANA的试验数据，试验数据非常惊人。 临床设计：在全球25个研究中心，一共招募了88位3-23岁的晚期B细胞淋巴性白血病患者，其中16位患者由于各种原因没有完成治疗，最后统计了63位患者的效果。 效果：63位患者中，有52位患者实现了完全缓解或者是接近完全缓解，有效率高达83%； 经过6个月的随访，75%的患者依然持续有效，经过12个月的随访，64%的患者依然持续有效。 副作用：CAR-T细胞治疗的最大的问题是一种被称为细胞因子风暴的副作用，早期的CAR-T临床试验曾经由于该副作用产生过致死的病例。在这个临床试验中，47%的患者发生过3-4级的细胞因子风暴，没有死亡病例。15%的患者发生过神经相关的副作用，没有脑水肿产生。   是否意味着细胞治疗可以攻克癌症了？ CAR-T（chimeric antigen receptor-T cells），是最近两三年里，被广泛宣传的“抗癌明星”，网络、电视、广播等媒体，铺天盖地，资本市场对此也是趋之如骛，各大机构、各大医院你追我赶，仿佛CAR-T就是攻克癌症的“必杀技”似的。 其实，CAR-T细胞治疗确实是有效果的，只不过是针对特定的肿瘤，主要就是血液肿瘤，比如一些白血病和骨髓瘤等。而对于肝癌和肺癌等实体肿瘤，目前并没有明确的临床数据和案例证明CAR-T细胞治疗有效。 所以，广大的患者要擦亮眼睛。CAR-T是一个很好的治疗技术，但是使用范围是很有限的，防止被一些别有用心的人忽悠。 延伸阅读：惊世突破 or 谋财害命：详解肿瘤免疫细胞治疗（必读！）   除了CAR-T，还有哪些细胞治疗新技术？！ 这几年，肿瘤治疗领域最大的突破就是肿瘤免疫治疗，尤其是以PD-1抗体为代表的抗癌新药，针对晚期肿瘤的有效率大概在20%，副作用不大，而且一旦有效容易耐药，已经给全世界不少的肿瘤患者带来福音。 其实，除了PD-1抗体，肿瘤免疫治疗还包括免疫细胞治疗，主要原理就是利用肿瘤患者自己的免疫细胞治疗肿瘤，主要包括今天上市的CAR-T细胞疗法、TIL细胞疗法和T-CRT细胞疗法。 其中，不少的临床数据已经证明：针对部分实体肿瘤，TIL细胞疗法和T-CRT细胞疗法是安全有效的，包括黑色素瘤、食管癌、胆管癌和肉瘤等。目前，这些新技术正在发展中，大家可以继续关注，关于这些治疗手段的更多内容，请参考： Neoantigen：据说可以治愈肿瘤的新概念 免疫治疗黑科技：终于攻克实体瘤？ 洪荒之力：新技术治愈晚期肿瘤患者！ 重磅：深度解析TIL细胞疗法 最后，还是希望国内的医药公司努力研发新技术，造福国人！希望大家都有Emily的好运气。 图片来源：网络 参考资料： https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncement/ucm574058.htm?from=groupmessage&isappinstalled=0   最新资讯 1 咚咚最精华文章合集：不容错过的20篇 2 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 3 安全第一：PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭！

一份CAR-T技术在实体瘤应用的浅谈。

就在刚刚落幕的瑞士卢加诺国际恶性淋巴瘤会议上，CAR-T疗法绝对是大赢家，多个知名公司如诺华、凯特、Juno等，都展现了旗下CAR-T产品抗淋巴瘤的治疗结果，再次引起热议。 现如今的CAR-T，治疗血液肿瘤，可谓是天之骄子，集万千宠爱于一身。在这里，咚咚肿瘤科，先给大家介绍下CAR-T本身（推荐复习咚咚肿瘤科之前已经发表过的重磅科普文章：惊世突破 or 谋财害命：详解肿瘤免疫细胞治疗（必读！））。 CAR-T ，嵌合抗原受体T细胞，通过改造T细胞来赋予其非HLA依赖的方式识别肿瘤抗原，从而比天然T细胞受体TCR能识别更多的目标。就是俗称的开挂了，活脱脱肿瘤界的太平洋警察。CAR-T的设计包括肿瘤相关抗原结合区、胞外铰链区、跨膜区和胞内信号区。下面图形象解释了CAR-T家族发家致富史： CAR-T疗法又是怎样应用于临床呢？一般简要来说分为以下几大步骤： ①分离：分离肿瘤患者身上的免疫T细胞；②修饰：用基因工程技术修饰T细胞； ③扩张：体外培养方式扩增CAR-T细胞； ④回输：预先清除患者体内已有免疫细胞，再把扩增好的CAR-T回输病人体内； ⑤观察：接下来就是观察啦~ 下面让我们铛铛铛，呈上今天的重头戏！这张图可是咚咚肿瘤科，花了不少功夫整理的呢（截取实验的主要结果）~为了方便起见，部分名词用英文代替，对应中文解释如下： DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤PMBCL：原发纵膈B细胞淋巴瘤 TFL：转化的滤泡淋巴瘤 ASCT：自体干细胞移植 DL1S：单份1剂量水平 DL1D：双份1剂量水平 DL2S：单份2剂量水平 ORR：客观缓解率 CR：完全缓解 PR：部分缓解 OS：总生存期 CRS：细胞因子释放综合症 B-ALL：急性B淋巴细胞白血病 CLL：慢性淋巴细胞白血病 NHL：非霍奇金淋巴瘤 可以看出，三家公司关于CAR-T产品研究都取得很喜人的成绩。今年7月12日，美国FDA还将审核CTL-019治疗儿童和成人复发和难治B细胞急性淋巴细胞白血病；如果一切顺利，这将是有史以来，第一个获得权威机构正式批准上市的免疫细胞疗法。 究竟哪一家公司的产品会率先通过审核，获得治疗复发、难治非霍奇金淋巴瘤的资格，让我们拭目以待。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/icml-2017/tisagenlecleucelt-highly-active-with-durable-responses-in-dlbcl [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/icml-2017/axicabtagene-ciloleucel-nhl-data-presented-as-fda-weighs-approval?p=1 [3]http://www.onclive.com/conference-coverage/icml-2017/jcar017-impresses-in-updated-dlbcl-data

作者：萝卜 最近几个月，肿瘤免疫细胞治疗又开始骚动起来了，行业内好好坏坏的重磅消息不断： 晚期全身转移的KRAS突变的肠癌病人，利用一种改良版的TIL疗法成功控制了病情进展，同时获得了宝贵的、可能可以大规模推广的TCR序列，详见：无药可治的KRAS突变有了免疫治疗：权威杂志发布重磅成果 脑瘤很难治，恶性程度又高，实在没辙了，国外的科学家居然豁出去了，给病人直接从脑室里回输CAR-T细胞，结果病人获得了宝贵的完全缓解期，详见：大开脑洞回输CAR-T，难治脑癌竟完全缓解！ 相比于在实体瘤中，免疫细胞治疗还在艰难探索；CAR-T技术用于血液肿瘤，似乎的确越来越接近上市了：去年12月，KITE、诺华和Juno三家公司都曾经发布过振奋人心的数据，详见：划时代的抗癌神“药”将横空出世了？ 又过去了3个月，最新的消息是，Juno宣布停止开发它们家的重磅CAR-T产品，因为副作用实在太大，死了四五个病人；但是，Kite公司继续高歌猛进，上周又宣布了一波充满正能量的二期临床试验、CAR-T治疗淋巴瘤的数据：疾病缓解率76%，其中完全缓解率47%，疗效几乎是传统治疗的五六倍，副作用基本可控。 这让人有些期待，这个CAR-T产品或许将拔得头筹，在未来的几个月内，成功上市。 但是，面对app诊室里热切期待的病友，面对投资圈里群情激昂的王老五，面对行业内外不明就里的吃瓜群众，萝卜要说三句很重要的话： 1、国外目前研究的火热的肿瘤免疫细胞治疗，和国内绝大多数机构宣称的“生物治疗“不是一回事。国外做的大多数在体外进行过精细筛选、复杂基因改造和严格质量控制的新一代肿瘤免疫细胞技术，比如TCR-T，CAR-T，甚至是基于neoantigen的私人订制的免疫细胞回输；国内目前绝大多数机构的技术能力，依然停留在去年让魏泽西丧命的CIK，DC-CIK阶段。关于各类肿瘤免疫细胞治疗的前世今生和核心区别，详见：肿瘤免疫细胞治疗之前世今生。大家要擦亮眼睛，“听其言，更要观其行”，不要被挂着的羊头忽悠去买了狗肉。 2、截止到目前，全世界依然没有一款免疫细胞治疗产品上市；目前看来，最有希望上市的，或许是KITE公司生产的靶向CD19的用于治疗淋巴瘤的CAR-T技术，这个产品有个代号，叫做KTE-C19，公司还给这个产品起了一个惊天地泣鬼神，大家都看不懂的大名：Axicabtagene ciloleucel。言外之意，目前所有的免疫细胞治疗都是科研性质的，伦理和法律要求，不应该收费，不应该收费，不应该收费（重要的事情，其实讲三十遍，都不为过）。 3、肿瘤免疫细胞治疗，前景还是不错的。未来，咚咚也将推出属于自己的精准免疫细胞治疗产品（希望还是要有的，万一实现了呢），各位病友，保持期待！

作者：菠菜 一个真实的让人很无奈的故事。想了好久，还是写下来。 春节期间，菠菜同学稍稍受了点“惊吓”。不是大家想的那样受到大姨妈的逼婚和拷问工资。“惊吓”来源于亲耳从亲戚口中听到了“想花十几万的费用去北京尝试一下很高级的治疗”这样听起来就觉得十分酷炫的准备，追问之下菠菜发现这个“高级的治疗”指的是CIK细胞培养治疗。 作为致力于揭露肿瘤治疗陷阱的咚咚肿瘤科颜值担当，菠菜的当时心情是这样的： 最坚固的堡垒都是从内部被打破的，万万没想到，我的亲人竟给了我致命一击。 在这之后我试图向他解释CIK细胞治疗的种种黑幕，大部分进行细胞治疗的生物公司都存在故弄玄虚，虚假宣传的问题，并举了魏则西的事件作为例子。对于魏则西事件，我这位亲戚的看法是“百度的行为真是害人呀！” 在这件事情里，百度的竞价排名充其量只是帮凶，医院与生物公司才是凶手。 最终我成功劝说了这位多发性骨髓瘤的亲戚接受正规治疗。但是这也给了我很多震动：到底是什么地方出问题了？是我们的科普工作做得不够吗？ 春节期间我一直在思考这个问题，有了一些想法，现在分享给大家。 1 幸存者偏差 先说一个小故事。 二战时期，美国一位统计学家接受了一个任务：由于空军的飞机伤亡过大，他需要搜集并分析所有飞机的伤亡情况，根据分析结果加强飞机的装甲。这位专家经过统计，发现所有飞机的腹部中弹最多，得出了应该加强飞机腹部装甲的结论。但飞机经过腹部的装甲加强后伤亡率并没有明显降低。 百思不得其解的专家不得不求助他的朋友，他的朋友一语惊醒梦中人：你所统计的飞机都是在空战中成功返航的飞机。在统计中，你忽略了“飞机被击落”这个过程，也就是说能返航的飞机都是躲过致命伤害的，它们的腹部中弹最多恰恰说明腹部不是致命伤。 这位专家恍然大悟，重新统计后发现返航的飞机翼部中弹最少，翼部中弹的飞机基本没有活着回来的。于是对机翼的装甲进行了加强，果然伤亡率大大降低。 这个故事中，机翼中弹最少的情况在统计学上被称之为“幸存者偏差”。 讲了一个看似风马牛不相及的故事，其实“幸存者偏差”正是菠菜这个春节受到“惊吓”的根本原因。 咚咚肿瘤科发展至今，已帮助了数十万咚友与肿瘤一同抗争。在咚咚肿瘤科APP与咚咚癌友圈微信公众号的努力下，“规范化治疗”的套路咚友们都了解七八分，提起细胞治疗或其他一些陷阱，大家都会嗤之以鼻。 和这样的大家相处，无疑是愉快的。直到碰上亲戚掉进细胞治疗的陷阱，菠菜才恍然大悟：原来并不是所有病友都是如此，就像故事中没有返航的飞机，更多的病友被我们忽略了。 我们努力做的科普，只能影响到一部分患者。这是咚咚肿瘤科的“幸存者偏差”，也是为什么魏则西事件发生后，各类细胞治疗依然大行其道，仍然有患者抱有治愈的希望找上门去的原因。 我们要做的还有很多。 2 “你知道吗” 还是要聊聊我的这位亲戚。 在劝说完我的这位亲戚接受正规的治疗后，我很好奇他考虑这个“十多万的高级疗法”的原因。 肯定是有一些猜测的：多半是朋友介绍的吧？然而事实总是出人意料：“你三姨告诉我的，他的一个朋友的亲戚在北京花了十多万在北京做了一个很高级的治疗，现在两年了都没有复发，吃好睡好……” 到底是朋友的亲戚的朋友？还是亲戚的朋友的亲戚？ 这个答案和我接下来想讲的例子出奇相似，只是复杂程度要高的多。 我的例子是：“菠菜，你知道吗？我的一个朋友做了xxx治疗，现在已经完全好了！我觉得你可以去试试！” 这个xxx可能是任何靠谱或不靠谱的治疗方式，但是在如今微信朋友圈中各类“震惊！癌症早已被攻克”“原来这十种食物可以治愈癌症”“你知道吗，治愈癌症的终极秘密！”等等标题党+谣言的围攻下，早已变的面目全非。 想必各位咚友应该比我更熟悉这个套路。就我而言，目前听说过可以治愈癌症的包括：素食、蒲公英、心脏分泌的荷尔蒙（？？？）、养生床垫等等各类五花八门的技术手段。还有更多，菠菜欢迎聪明的咚友们留言补充。 除了这些朋友圈中吸引眼球的谣言外，“xxx”还可能是一些更加危险的神秘主义。 中国人的骨子里就流淌着一点“江湖情怀”。谁没做过仗剑行侠的梦呢？ 江湖嘛，除了侠客外，怎么能少了大隐隐于市，药治有缘人的神医呢？神医不神秘怎么能行！ 于是，一些人眼中，“民间高手”成为了癌症克星。 菠菜不能肯定是否真的有这样的世外高人，但是这样的想法为骗子们打着“民间高人”的名头招摇专骗提供了最佳的温床。特别是遇到当现代医学无法解决的问题时，更是他们肆意折腾的领域。 咚咚肿瘤科在2015年曾曝光过一位“李神医”，打着民间高人的名义在微博上招摇撞骗，短短几个月粉丝上万。“李神医”号称要治愈多种绝症。然而胡乱开出的中药使多位患者肝功能严重受损，最后受到了珠海市卫计委联合公安部门的处理。 似乎所有的民间高人都宣称自己的治疗方案有奇效。 我相信绝大部分人是没有亲身经历过或充分了解过肿瘤治疗的。出于好心给出的建议也大部分来自道听途说，包括细胞治疗如此，“民间高人”也是如此。患者们面对亲戚朋友各式各样的建议下，要完美避开所有的不靠谱也是一门需要修炼的艺术。 3 外国的月亮比较圆？ 别以为国外就没有玄学治癌。 在国内，我们称呼玄学治癌为“偏方治大病”，国外称玄学治癌为“替代医学”。国外的忽悠手段听起来似乎更高大上一点儿。 苹果前掌门人乔帮主是替代医学最著名的受害者。说起来还和我们颇具几分缘分：乔帮主所患的肿瘤是内分泌肿瘤，恰好位于胰腺的胰岛细胞上，严格来说不能称其为胰腺癌。这是一种发病率极低，且恶性程度也较低的肿瘤。2003年，乔帮主在发现罹患肿瘤后，进行了1年左右的草药治疗，当乔帮主醒悟过来积极进行手术时，肿瘤已经发生了转移，扩散到周边器官上了。 在国内，有如今臭名昭著的莆田系医疗机构。美国同样也有臭名昭著的替代疗法集散地。打开地图，就能在美国边境墨西哥境内找到一个叫做Tijuana的地方。由于美国严苛的监管法令，老美的“民间高手”们全集中在了这里，为各类患者服务。 所以，忽悠在任何地方都是存在的。并不会因为外国的月亮就会比较圆。当然老美的监管体系还是值得一番点赞的，严格的把“民间高手”们排除在了医疗体系之外，只能在边境开点小诊所。在监管体系稍稍差一些的国家（比如…），某些“民间高手”还是能钻空子堂而皇之的进驻正规医院的。 别忘了，魏则西用的DC-CIK细胞治疗，医院告诉他能管20年。 体系的漏洞可以慢慢填补，但“民间高手”们层出不穷的手段，只能靠我们自己仔细分辨。 4 在路上 对细胞治疗的种种争议，到现在再来谈似乎有点炒冷饭、消费热点的嫌疑。但春节期间的经历却让我想说些什么。 真正想说的，其实还是咚咚肿瘤科与我都存在的“幸存者偏差”问题。做了足够的科普，我们以为细胞治疗的陷阱不会再有患者落进去，然而实实在在的接触到真实世界，结果却让我震惊。 别忘了，国内每年有新发的250万肿瘤患者。在这其中，可能只会有少部分成为咚咚肿瘤科大家庭的一员。对于其他患者而言，我们处于信息不对称的两端。 无论是刚刚提到的亲朋好友的随意推荐，或是制度上的一些漏洞导致的骗局，甚至是无处不在的忽悠，在信息不畅的放大下，都可能对任何一个患者家庭造成严重的破坏。 就像刚刚提到的，我们要做的还有很多。 […]

往脑子里打CAR-T细胞，这样居然可以治好癌症！

划时代的抗癌神“药”将横空出世了？

希望象征幸福的青鸟真的给实体瘤患者带来好的结果

全宇宙最著名的细胞治疗公司KITE昨天宣布：我们在一项针对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的二期临床试验中取得了不错的效果，一共51名DLBCL患者使用我们家的CAR-T细胞疗法KTE-C19，经过三个月的随访，39名患者都有效果，有效率高达76%。