政策简报 国内首部非现场检查指南拟发布 近日，湖北省药监局官网发布《湖北省药品经营活动非现场检查指南（试行）》，公示期截至2021年8月11日，被业界人士称为“国内首部远程检查指南”。（湖北省药监局） 我国首个《拉曼光谱仪通用规范》12月实施 近日，国家市场监督管理总局、国家标准化管理委员会批准发布386项推荐性国家标准和3项国家标准修改单。其中，《拉曼光谱仪通用规范》将于2021年12月1日实施。（国家市场监督管理总局、国家标准化管理委员会） 产经观察 德琪医药与德睿智药共同推进难成药靶点小分子药物研发 9日，德琪医药与德睿智药宣布，两家公司达成合作，共同推进小分子抗肿瘤首创新药first-in-class的研发。（医药魔方） 和黄医药获得EZH2抑制剂大中华区权益 9日，和黄医药与Epizyme宣布开展合作，在大中华区包括中国大陆、香港、澳门和台湾进行TAZVERIK的研究、开发、生产以及商业化。TAZVERIK是由Epizyme开发的EZH2甲基转移酶抑制剂，已获美国FDA批准用于治疗某些上皮样肉瘤患者和某些滤泡性淋巴瘤的患者。（美通社） Ocular终止与再生元合作开发aflibercept缓释制剂 日前，Ocular Therapeutix与再生元宣布终止合作，暂停开发用于治疗湿性老年黄斑变性和其他严重的视网膜疾病的aflibercept缓释制剂，终止的决定于2021年8月5日开始生效。（新浪医药新闻） 英矽智能与祐森健恒达成合作 利用AI加速小分子创新药物研发 近日，英矽智能与祐森健恒宣布达成合作。根据协议，双方将聚焦癌症、自身免疫类疾病等领域未被满足的临床需求，结合英矽智能端到端人工智能药物发现平台的优势与祐森健恒小分子创新药物研发的经验，探索全新靶点的发现和成药性研究，针对难成药靶点开展化合物筛选、设计与合成，加速推进小分子创新药物的研发。（医药观澜） 梅奥心磁完成Pre-A轮融资 开展心脏电生理手术导航机器人临床实验 近日，心脏介入手术机器人公司梅奥心磁完成了Pre-A轮融资。融资所得将用于自建GMP洁净厂房体系及推进“提香”心脏电生理手术导航机器人的临床实验。（动脉网） PepGen融资1.125亿美元 助力多种肌营养不良治疗 近日，PepGen宣布完成1.125亿美元的融资。本轮融资获得的资金将用于推进PepGen主打项目：计划在2022年进入1期临床试验的潜在“best-in-class”疗法EDO51，用于治疗杜氏肌营养不良；计划在2023年初进入临床试验的EDODM1，用于1型治疗强直性肌营养不良，以及其它寡核苷酸候选疗法管线。（药明康德） EQRx即将登陆纳斯达克 近日，EQRx与CM Life Sciences III,Inc.共同宣布，双方已就业务合并最终协议达成一致，在今年四季度业务合并后，CM Life Sciences III将更名为“EQRx, Inc.”，在纳斯达克全球市场上市。（新浪医药新闻） 嘉葆药银完成Pre-A轮融资 8日，嘉葆药银宣布，公司完成亿元Pre-A轮融资，融资资金将用于推进管线药物的临床开发，完善研发团队及在全球拓展管线。（医药观澜） 科大讯飞拟分拆讯飞医疗IPO上市 近日，科大讯飞发布公告称，拟筹划控股子公司讯飞医疗分拆上市。本次分拆上市完成后，科大讯飞仍将维持对讯飞医疗的控股权。（医谷） 药闻医讯 人福医药：盐酸文拉法辛缓释胶囊获得美国FDA批准文号 9日，人福医药发布公告称，公司控股子公司宜昌人福收到FDA关于盐酸文拉法辛缓释胶囊的批准文号。（企业公告） 正海生物：高膨止血海绵申报医疗器械注册获受理 9日，正海生物发布公告称，公司于近日收到山东省药监局下发的医疗器械注册申请受理通知信息。产品名称：高膨止血海绵；临床用途：适用于鼻腔、中耳与外耳术后的暂时压迫止血和支撑；产品类别：第二类医疗器械。（企业公告） 达安基因：取得两个医疗器械注册证 9日，达安基因发布公告称，目前已取得NMPA颁发的医疗器械注册证两个，分别为沙眼衣原体核酸检测试剂盒和诺如病毒核酸检测试剂盒。（企业公告） 华为拿注册证入局医疗器械市场 日前，广东省药监局正式公布了《广东省医疗器械注册人制度试点批准产品名单》，华为拿到了医疗器械注册证，产品名称为：腕部单导心电采集器。（广东省药监局） 泰格医药维托拉生注射液上市申请拟纳入优先审评 9日，CDE官网显示，泰格医药维托拉生注射液的上市申请拟纳入优先审评，拟定适应症为：肌营养蛋白的基因缺失经验明可通过53号外显子跳跃治疗的杜氏肌营养不良。（CDE） 全球首个CD7 CAR-T疗法获批临床 日前，CDE官网显示，博生吉CD7 CAR-T细胞注射液的一项临床试验申请已获得临床试验默示许可，适应症为成人复发/难治性CD7阳性血液淋巴系统恶性肿瘤患者。（医谷） 国内首款B型血友病基因疗法获批临床 近日，CDE官网显示，信致医药自主研发的BBM-H901注射液获得药物临床试验批准，将正式启动注册临床试验，用于预防血友病B成年男性患者出血。这是国内首个获批进入注册临床试验的血友病AAV基因治疗药物，也是国内首个全身给药的罕见病基因疗法。（医谷） 复星凯特阿基仑赛注射液拟纳入突破性治疗品种 9日，CDE官网显示，复星凯特阿基仑赛注射液拟纳入突破性治疗品种名单，该药拟定适应症为：治疗接受过二线或以上系统治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤，包含滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。（CDE） […]
这位漂亮的女孩叫做Emily Whitehead。今年5月，她迎来了无癌生存9年的纪念日。和过去八年一样，她在社交平台上晒出了照片，站在阳光下，举着牌子，宣告自己又平安走过了一个年头。看到这样的照片，总不禁让人有些鼻酸。 Emily可能是近些年来最有名的一位癌症康复者了，连美国前总统奥巴马都专门接见过她。这一切与她曾战胜了可怕的病魔有关，更因为她应该是第一位接受CAR-T细胞免疫疗法的患者，并且如大家所见，她的治疗取得了巨大的成功。 CAR-T疗法是一项完全不同于传统治疗的新型癌症治疗手段。2012年起，CAR-T细胞免疫治疗如同一匹黑马，闯进了人们的视野。这些年来，我们不断关注着CAR-T治疗的各类临床数据，也始终在进行着相关科普报道。 2017年8月，首个CAR-T免疫疗法在美国上市，如今又是四年过去，从2012至2021年我们等待了整整了9年时间，终于迎来了这个历史性的时刻—— 6月22日，中国国家药监局（NMPA）最新公示显示，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC876）已正式获得批准。这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。 这条消息立刻就在癌症治疗圈子中刷屏了。毕竟CAR-T治疗的上市，可以说完全补足了中国抗癌领域中的最后一块拼图，让我们的癌症治疗水平来到了世界前列。就在复星凯特的CAR-T细胞治疗产品上市让我们惊喜的当口，另一条关于它的传闻开始迅速流传，甚至火上了微博热搜： 网传复星凯特的CAR-T治疗药物阿基仑赛注射液的一张药品销售订单显示，该产品的零售价为120万元/袋（约68ml）。 对此，复星凯特公司回应称，CAR-T细胞治疗产品定价将根据价值、疗效、成本等各项因素综合考量制定，目前定价方案尚未最终确定，正在进行多方沟通中。 尽管复星凯特已经暂时否认了120万/袋这样的“天价抗癌药”的传闻，但关于CAR-T的治疗费用问题依然深深的刺激到了人们的神经。这可能是国内迄今为止上市的单次治疗费用最贵的抗癌药品。 网传价格120万元/袋的“天价抗癌药”，到底贵不贵，又到底值不值？事实上，关于CAR-T治疗昂贵的治疗费用问题，并不仅仅只有我们遇到，早在2017年全球首款CAR-T治疗在美上市后，关于CAR-T治疗昂贵的讨论就没有停止过。 美国食品药品监督局（FDA）目前共批准了诺华的Kymriah，吉利德凯特的Yescarta和Tecartus，百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma5款CART-T疗法，这些产品定价在37.3万美元和47.5万美元之间（折合人民币为240.8万元至306.6万元之间）。 为何CAR-T治疗都是如此高价？这就要从它的治疗原理——个性化定制说起了： CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-CellImmunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。 CAR-T治疗，简单来说就是以下几步： 第一步 从癌症病人身上分离免疫T细胞； 第二步 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，这个普通的T细胞就摇身一变成为了一个“特种部队”，随身携带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动攻击的强力战士； 第三步 制造出这些“特种部队”以后，药厂们需要把它们进行体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞； 第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。 当然，对于复杂的CAR-T治疗来说，这只是非常简单的说法，具体操作过程中还有非常复杂的临床操作要进行。所有的这些步骤，都显示出它的一个显著特点：需要进行个性化定制。即使是同一靶点，因基因设计和工艺不同有可能造成质控检项和标准的不同，不能照搬。不能流水线式制作生产，就代表着CAR-T治疗天生就带着昂贵的标签属性。 那这样昂贵的抗癌治疗药物，疗效究竟如何呢？ 本次复星凯特的CAR-T疗法上市申请的适应症为：用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。 在疗效上，此前YESCARTA的注册性研究显示，在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者1年随访结果显示：最佳总缓解率为82%，完全缓解率达到了54%；2年随访结果：中位随访27.1个月，仍有39%的受试者持续缓解，其中37%的受试者持续完全缓解。 2019年12月公布了3年随访结果：中位随访时间39.1月，总生存率为47%，中位生存时间达到25.8月。 2020年12月公布了4年随访结果：中位随访时间51.1个月，中位总生存期（OS）为25.8个月，4年OS率为44%。 虽然它的治疗目标是非实体瘤人群，但针对淋巴瘤患者们而言，如此优异的疗效也对得起它高昂的价格了。就像文章开头的小姑娘Emily一样，CAR-T治疗完全具备帮助癌症患者实现临床治愈，长期生存的潜力。 而在文章的最后，我们还是要绕回CAR-T治疗可能面临的“神药天价”问题。 事实上，对于这个问题我们的患者有着“丰富”的经验： 历史总是惊人的相似，在PD-1抑制剂海外上市之初，中国患者使用PD-1抑制剂的价格是每月8万元。 在短短几年的时间里，随着PD-1抑制剂新药的不断上市，以及国家政策的不断支持，药物价格负担下降了近40倍，PD-1的经济负担由每月8万降至每月2000。这充分体现了国家对患者们的关心与支持。（详情参考：每月八万到每月两千: 从抗癌神药PD-1近40倍的价格降幅, […]
文章来源：国际肝胆资讯 近10年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗上的“异军突起”，无论是进口还是国产药物都取得了长足的进步。随着免疫治疗“如火如荼”地发展，越来越多的患者，将晚期难以治愈癌症的希望寄托在免疫检查点抑制剂上。但免疫治疗仍不可避免地存在耐药而导致的疾病进展。至此，细胞免疫疗法顺势而生。 目前来看，细胞免疫疗法的肝癌项目多处于临床I-II期，靶点较为集中，针对GPC-3靶点的药物最多，其次为CEA靶点和AFP靶点；作用机制主要为CAR-T，TCR-T细胞疗法和NK细胞疗法的研究相对较少。在刚刚过去的2020 ASCO会议上，也有两款CAR-T细胞疗法治疗晚期肝癌数据公布，均针对GPC3靶点，高效低毒，助力中国肝癌患者治疗。 首个中国CAR-T研究，后线保底治疗晚期肝癌，疾病控制率达近80% GPC3在肝细胞癌(HCC)中高表达，是肝癌免疫治疗的一个有前途的靶点。Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞，拟用于治疗难治性/复发性肝细胞癌(HCC)。与传统的CAR-T细胞比较，Ori-CAR-001有明显更高的记忆干细胞比例，抵抗免疫负环境，可显著提高CAR-T细胞的扩增和维持，从而提高其抗肿瘤功效。 这是一个开放标签，剂量递增的研究，截至2021年3月10日，共有11名患者纳入本研究。所有受试者均为晚期HCC，既往化疗、TACE和靶向治疗均失败。除1例B期(中期)外，所有受试者均为BCLC C期(晚期)HCC。所有受试者均有多发性病变，其中6例(54%)有远处转移。 研究结果显示，2名受试者提前退出，无法进行评估。在9例可评价受试者中，4例获得部分缓解(PR)， 3例获得稳定疾病(SD)， 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%，疾病控制率为77.8%。 在数据截止时，一例患者的部分缓解持续时间超过6个月，细胞治疗输注后一个月肿瘤体积减少超过80%。(截至2021年6月，该患者疾病控制时间已超过8个月，随访仍在进行中)。 另一例疗效优异的为晚期弥漫性大肝癌患者，在放疗、靶向药物和12次TACE治疗失败后入组本研究，肿瘤反应良好。该患者在注射CAR-T细胞后的第28天，靶肿瘤病灶直径从基线时的133mm减少到9mm，减少幅度超过93%。目前，患者正在接受CAR-T细胞输注后3个月的评估，MRI扫描显示肿瘤反应接近完全。此外，患者AFP水平也逐渐下降，从基线值80000ng/ml下降至1148.9 ng/ml（第1个月）和746.7 ng/ml（第3个月），展示了Ori-CAR-001在晚期肝癌患者中重要的初步疗效。 安全性方面，在11例患者中，Ori-CAR-001 CAR-T输注显示了良好的安全性和耐受性。细胞因子释放综合征(CRS) 9例(7例1~ 2级，2例4级)，经类固醇和托珠单抗治疗均得到缓解，未观察到神经毒性。 四代CAR-GPC-3 T细胞疗法新数据公布，未来肝癌细胞免疫再添一员猛将 GPC3是肝癌免疫治疗的一个有希望的靶点。临床前研究显示，联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂(mTKIs)和GPC3靶向的CAR- T疗法增强了CAR- T细胞的抗肿瘤作用。第4代CAR-GPC3 T细胞共同表达了一个转录因子。 在这项单臂、开放标签、首个人体I期试验中，研究了自体4G-CAR-GPC3 T细胞用于GPC3+重度预处理的晚期HCC患者的安全性和抗肿瘤活性。6例既往重度治疗的GPC3 + HCC患者：所有患者接受了≥2种系统治疗；均为BCLC C期，HBV相关，有肝外转移，4个基线AFP>400ng/ml。所有患者均在淋巴清除预处理后接受4G-CAR-GPC3 T细胞输注，4例患者联合TKIs，其中1例患者接受半剂量索拉非尼，3例患者接受半剂量瑞戈非尼。 研究显示，未发生与治疗相关的死亡或神经毒性，最常见的3级不良事件是血液毒性，主要是由于淋巴系统衰竭，患者在治疗后2周内恢复。1名患者获得部分反应，并在18周后持续缓解。客观有效率(ORR)为16.7%，疾病控制率(DCR)为50%。中位无进展生存期(mPFS)为4.2个月。 目前对于复发/难治性肝细胞癌尚无有效的治疗方法，肿瘤微环境等诸多挑战难以克服，限制了细胞治疗实体肿瘤的疗效。然而，上述两款靶向GPC-3的CAT-T疗法在复发/难治性HCC患者中，显示了目前可用的药物无法达到的安全性和抗肿瘤活性水平。目前，我司也对接到了“代靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3（GPC3）自体CAR-T细胞注射液治疗晚期肝细胞癌的I期临床试验”，感兴趣的患者可以点击文末“阅读原文”报名。 参考资料： 2021 ASCO
文章来源：无癌家园 在中国，有大批淋巴瘤患者正挣扎在无药可用和望药兴叹的夹缝中。 淋巴瘤，是死亡率最高的十大恶性肿瘤之一，中国每年新增约9.3万淋巴瘤患者，每年都有超过5万人死于这一病症。 事实上，淋巴瘤并非不治之症。从数据上看，欧美国家淋巴瘤生存率可以达到70%到80%，中国相对较低，达30%到40%左右。 今天小编要重点讲的是复发/难治外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。 非霍奇金淋巴瘤中的“苦难户”—外周T细胞淋巴瘤 在我国，非霍奇金淋巴瘤占全部淋巴瘤病例的90％左右，并且发病率逐年升高。非霍奇金淋巴瘤又分为B细胞型和T/NK细胞型两大类。其中外周T/NK细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中“苦难户”，五年生存率徘徊在30%左右。 外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性、侵袭性高的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤的10%~15%左右，而我国为21.4%左右。 自2009年以来，美国食品和药品管理局（FDA）批准了三项PTCL患者用药： 普拉曲沙(Pralatrexate) 罗米地辛（Istodax） 贝利司他(Belinostat/Beleodaq) 然而，外周T细胞淋巴瘤的一线治疗效果不理想，30%的患者会发生耐药，18%的患者会在2年内复发，12%的患者会在7年内复发，而只有40%的患者会获得长期生存。因此，复发后的治疗尤为重要！众多医学研究者将目光投向免疫治疗中最炙手可热的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法。 FDA授予CD4CAR治疗外周T细胞淋巴瘤孤儿药认定 2016年8月12日，基因治疗公司iCell宣布其用于治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的CD4CAR获得由FDA授予的孤儿药资格，据了解，CD4CAR是针对靶向蛋白CD4嵌合抗原受体改造T细胞（CD4CAR）而专门研发的。 据临床实验显示，大多数外周T细胞淋巴瘤呈CD4阳性，但很少有CD8阳性，CD4和CD8双阳性或有NK细胞免疫表型。要诊断外周T细胞淋巴瘤或其特殊亚型，还需要由专业血液病理学家根据合适的活检病理和免疫表型而得出。 据悉，CD4CAR是根据CD4+的发展而得，CART在细胞临床应用上显示出的靶向性、杀伤活性和持久性，为淋巴瘤等肿瘤疾病注入了新的解决方案。 这款药物设计的资格奠定了其孤儿药地位，并鼓励相关药物以及生物制剂针对安全性和有效性的预防、诊断和治疗手段有更多的研究发展。 外周血T细胞淋巴瘤的首次人类CD4 CAR临床试验 CD19 CAR-T细胞疗法已成功治疗急性淋巴细胞白血病。然而，对于Sezary综合征的治疗[侵袭性形式的皮肤外周T细胞淋巴瘤（PTCL）]仍然是一个挑战。尽管患有Sezary综合征的患者通常在其疾病进展期间接受多种治疗，但预后较差，其5年生存率仅为24％。因此，建立一种新的PTCL治疗方法至关重要。 2019年11月，一项发表于国际知名《Blood》杂志的前瞻性研究验证了CD4 CAR-T细胞对Sezary综合征患者的安全性和有效性。 根据临床前研究结果表明，CD4 CAR T细胞是治疗外周T细胞淋巴瘤的有效方法。参加I期剂量递增试验的患者显示出CD4 CAR-T细胞治疗的显著反应。 1 典型案例分析 值得注意的是，经诊断患有Sezary综合征的54岁患者已通过CD4 CAR-T细胞疗法完全缓解。 入院前，他患有红皮病、瘙痒和皮肤鳞屑的症状已超过10年，并且对多种化疗方案均具有抵抗力。在开始CAR治疗之前，患者的皮肤有广泛的白血病浸润（图1A），经皮肤活检证实（图1A、1B）骨髓和血液中含有50％的白血病细胞（图1C）。 患者接受总剂量为3×10^6/kg的单剂量CAR-T细胞，然后给予氟康唑和伐昔洛韦以预防感染。自从患者接受CD4 CAR-T细胞输注以来，外周血中的CAR-T细胞和NK细胞的百分比（图1D）一直在增加（图1E）。在第13天，患者已完全缓解，血液中白血病细胞的百分比降至零。在第28天，皮肤的外观与治疗前相比发生了巨大变化。在患者的双腿上观察到明显的皮肤再生（图1F）。骨髓和外周血的流式细胞术证实不存在肿瘤细胞。 此外，CAR治疗后多个部位的皮肤活检显示白血病浸润不存在（图1G）。患者随后出院，无需其他药物。在整个治疗过程中，患者未出现CAR-T细胞治疗相关的毒性反应。 该项首次人类临床试验证明，CD4 CAR-T细胞疗法可有效治疗难治性Sezary综合征患者。cCAR能够根除白血病母细胞，发挥出比传统化学疗法更好、更显著的肿瘤杀伤作用。 小编有话说 目前复发难治外周T细胞淋巴瘤仍然是临床的重点和难点，传统挽救化疗疗效有限。但CAR-T疗法在外周T细胞淋巴瘤方面的治疗潜力是无穷的。 小编相信随着相关研究的开展，CAR-T疗法还将不断扩大适应症，为更多肿瘤患者带来新的治疗选择和治愈希望！ 参考文献 1.https://ascopost.com/News/43829 2.https://lymphoma.org/aboutlymphoma/nhl/ptcl/relapsedptcl/ 3.https://ashpublications.org/blood/article/134/
免疫检查点抑制剂催生了肿瘤的免疫治疗时代。让我们印象最为深刻的是，一项项免疫治疗临床试验生存结果表现出的“拖尾效应”，这或许预示着肿瘤患者长生存时代的到来。 但免疫治疗对所有患者都有效吗？显然不是。让医患双方都苦恼的是，有部分肿瘤压根对免疫治疗“不理不睬”。进一步的实验研究发现，这部分肿瘤的微环境中，T细胞等免疫反应的关键组分含量很少甚至缺乏，免疫效应并没有被激活，学术界将这些对免疫检查点抑制剂治疗无应答的肿瘤形象的称之为“冷肿瘤”。 与之相对的是“热肿瘤”，这些肿瘤微环境中存在活化的免疫反应，对癌细胞的杀伤、生长抑制等起到功不可没的效果，自然免疫治疗的疗效就好了。 这样看来，“冷肿瘤”与“热肿瘤”因为微环境免疫活化状态的差异，对免疫治疗的效果表现出极大的不同（图1），实际上反映的是肿瘤是否具有免疫原性。“冷肿瘤”成为阻碍免疫治疗疗效普适化的最大绊脚石。 既然这样，能否通过各种手段将“冷肿瘤”转变成“热肿瘤”，让更多人都能从免疫治疗中获益呢？科学家一直在努力。今天，小编就将科学家目前应对“冷肿瘤”的“五种策略”带给大家。 图1冷肿瘤、热肿瘤对免疫治疗的反应存在巨大差别 策略一：提高肿瘤免疫炎症 “冷肿瘤”对免疫治疗无反应的确切证据在于其微环境中缺乏固有免疫激活因子，不能发送抗肿瘤所需的干扰素信号，抗肿瘤免疫自然不能形成。因此，从提高肿瘤免疫炎症方面入手，或许能有收获。 从理论上讲，细胞因子、DNA损伤、肿瘤病毒、Toll样受体（TLR）激活剂、双特异性抗体等，可通过不同机制，达到“殊途同归”的局部免疫炎症活化效果（图2）。 图2激活“冷肿瘤”微环境局部免疫炎症的策略 化疗，放疗，以及射频消融，冷冻消融、经动脉化疗栓塞等介入治疗技术，都可诱导肿瘤DNA损伤，这时免疫通路就会活化；另外肿瘤细胞死亡后产生免疫原性，也可激活免疫反应。 肿瘤病毒也是固有免疫应答的有效激活剂，能选择性杀伤肿瘤细胞，目前已有溶瘤病毒被美国FDA批准临床使用。 TLR激活剂通过激活重要的Toll样固有免疫通路发挥作用，目前作为单药或ICI联合治疗正在加速开发中。 双特异性抗体是含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在免疫细胞和肿瘤细胞间架起桥梁，从而激发免疫反应。目前已在血液系统肿瘤中应用，科学家也在实体瘤中寻找合适的肿瘤抗原。 抗体和细胞因子融合形成的免疫性细胞因子，能通过结合肿瘤细胞外基质，提高肿瘤局部淋巴细胞浸润。 以上策略单独或与免疫治疗联合应用，通过激活肿瘤微环境中的免疫反应，有助于将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。 策略二：中和肿瘤微环境中的免疫抑制因子 激活“冷肿瘤”免疫反应的另一策略是压制和中和肿瘤微环境中的免疫抑制因子–骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）。这些细胞在肿瘤形成过程中不断异常积累，塑造的免疫抑制微环境，不光不利于免疫药物响应，还有助于肿瘤的生长和转移。 科学家们正在探讨能中和这些免疫抑制细胞的方法，如环孢素能减少Treg的数量，针对免疫检查点的单克隆抗体能调控Treg的功能。IDO-1抑制剂、犬尿氨酸降解酶、直接芳香烃拮抗剂、色氨酸模拟物，PGE2抑制剂等，能有效缓解MDSC的免疫抑制活性。 策略三：靶向肿瘤血管和间质 肿瘤血管不仅在肿瘤转移中起作用，也介导了“冷肿瘤”中的T细胞缺乏现象，这真是“一管多用”。目前，在临床上常用的血管内皮生长因子受体（VEGF）通路抑制剂，即针对这一过程。因此，免疫治疗与VFGF抑制剂联合使用，往往能起到“1+1>2”的作用。 另外，转化生长因子β（TGFβ）能抑制肿瘤微环境中T细胞的增殖，有助于Treg细胞的产生。目前科学家正在开发针对TGFβ受体的小分子抑制剂。 策略四：靶向肿瘤细胞固有信号通路 研究表明，肿瘤细胞增殖常见的信号通路，如MAPK，PI3K，MYC，Wnt细胞通路等，对“冷肿瘤”免疫反应具有直接或间接的抑制作用（图3）。研究者一直在探讨针对这些通路的靶向药物，这对改善“冷肿瘤”的免疫抑制微环境会起到促进作用。 图3肿瘤细胞固有信号对免疫反应的负向作用 除基因突变外，表观遗传学异常现象也不可忽视。组蛋白去乙酰化抑制剂联合ICI，DNA甲基化抑制剂阿扎胞苷等，也处于如火如荼的研究中。 策略五：提高肿瘤特异性T细胞的频率 过继细胞治疗采用具有新特性的T细胞来诱导肿瘤抑制，是潜在用于“冷肿瘤”治疗的策略之一。针对特异性肿瘤抗原对T细胞经过改造，使其靶向更精准，来发挥治疗效果。目前，CAR-T治疗已成功用于血液系统肿瘤。联合细胞因子、化疗、放疗的肿瘤疫苗研究也在开展之中。 展望 “冷肿瘤”存在的免疫抑制微环境，让免疫治疗的效果大打折扣。通过我们上面提到的这几种策略，“加热”这些肿瘤，不断改善其免疫抑制微环境状态，也许能从根本上克服这一难题。 目前，处于研究中的治疗策略多为单药或联合ICI，多数研究还处在早期阶段。相信新技术和新疗法的进步，将有助于我们打破“冷肿瘤”魔咒，使免疫治疗获益“大众化”，早日实现肿瘤慢性化的目标。 参考资料 María Ochoa de Olza, Blanca Navarro Rodrigo, Stefan Zimmermann, et al. Turning up the heat on non-immunoreactivetumours: opportunities for clinical development. Lancet Oncol. […]
文章来源：与爱共舞订阅号 文. 许柯 近日，我们收到了一个重磅喜讯：CAR-T疗法即将在国内获批上市。 根据国家药品监督管理局（NMPA）官网消息，国内企业复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液的上市申请已进入行政审批阶段，审批工作已接近尾声，最快将在2-3月获批上市。 此次阿基仑赛注射液的上市申请是基于在中国开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床试验（FKC876-2018-001），在难治性侵袭性 NHL（大B细胞淋巴瘤）中国患者中评估了本品的安全性和疗效。 阿基仑赛注射液药品注册进度已更改为在审批 图片来源：国家药品监督管理局药品审评中心官网 如果一切顺利，就意味着我国将有首款CAR-T治疗产品，也意味着国内的肿瘤患者将再添一种全新的治疗选择。 什么是CAR-T？ 虽然CAR-T疗法已经不是什么新鲜的事物，但相信还是有很多患友对其缺乏了解，这里就先为大家介绍一下这种新型的免疫疗法。 故事要先从一个名为Emily Whitehead的小女孩说起。 2012年4月，当时仅有7岁的Emily在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，命悬一线。当时市面上传统的治疗方法已经无济于事，但Emily的父母并未放弃希望，他们让Emily加入了一个I期临床项目进行治疗，由此Emily成为世界上首位接受 CAR-T癌症免疫疗法的孩子。 在接受了CAR-T疗法的治疗后，Emily的症状迅速好转，仅3周时间骨髓检测结果就转为阴性，Emily体内的癌细胞被彻底杀死。直至今天Emily的白血病也再没有复发过。 Emily治愈1年后和8年后的照片 而这种可以将癌症治愈的神奇疗法也因此得到了广泛的关注。 CAR-T全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。其原理是将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞内，使T细胞可以识别癌细胞，从而利用免疫系统消灭癌细胞。 即，CAR-T=CAR+T细胞。 我们都知道T细胞是我们体内的免疫卫士，它可以直接消灭我们体内的肿瘤细胞，是我们通过自身免疫对抗肿瘤的重要帮手。但是狡猾的癌细胞往往会采用一些方法来逃脱T细胞的追捕，这时我们就需要重新让T细胞找到癌细胞。 将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞后，形成的CAR-T细胞就可以特异性的识别肿瘤细胞，从而一举将其消灭。 CAR-T细胞作用机理 CAR-T临床应用一般包括5个步骤： 1. 采集 通过一个特殊的机器，将患者血液中的T细胞提取出来，再将血液回输。 2. 改造 利用基因工程技术将采集到的T细胞导入嵌合抗原受体（CAR），形成可特异性识别肿瘤细胞的CAR-T细胞。 3. 增殖 将CAR-T细胞进行培育增殖，按每公斤体重计算所需剂量，一般需几十亿至上百亿个。 4. 清髓 对患者进行诸如化疗的清髓治疗，以便清除免疫抑制细胞，且可以减少肿瘤负荷，从而增强疗效。 5. 输注 接受过化疗的患者，将接受CAR-T细胞的输注，让CAR-T细胞重新进入患者的血液之中发挥免疫作用。 接受了CAR-T治疗的患者有70-90%的可能会出现细胞因子释放综合征，即如同感冒一样的高烧、疲劳和身体疼痛，但一般会持续5-7天。因此患者在治疗后还需住院1-3周观察后续副反应的情况，并在出院后的几个月里进行定期随访。 CAR-T疗法的治疗效果 CAR-T细胞疗法作为目前肿瘤治疗领域的大热门自然是博得了众多医药公司以及投资者的青睐。截至2020年6月，共有357个CAR-T研究实验在我国展开，有256个在美国展开，而其他国家的研究仅有58个。可见CAR-T研究领域在我国是绝对的热门项目。 全球CAR-T临床试验数量情况 那么大规模的研究以及大量资金的注入能为CAR-T研究带来了什么呢？ 血液肿瘤 CAR-T疗法最早就应用于血液肿瘤的治疗，并且在血液肿瘤的治疗领域取得了不错的成果。随着技术的不断发展，CAR-T在血液肿瘤的治疗之路上可谓是越走越顺。 2020年欧洲医学肿瘤学会（ESMO2020）上公布了一款双特异性CAR-T产品AUTO3的临床研究数据。 该研究针对复发性、难治性、弥漫性大B细胞淋巴瘤，其客观缓解率为68%，完全缓解率为54%，达到完全缓解的患者中有93%未复发。 2020年美国临床肿瘤学会年会（ASCO2020）上公布了一项Ib/II期CARTITUDE-1临床研究的最新数据，JNJ-4528（一种研究性B细胞成熟抗原介导的CAR-T疗法）用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，其客观缓解率高达100%，其中完全缓解率为76%，部分缓解率为3%。 实体肿瘤 相较于血液肿瘤，CAR-T疗法用于实体肿瘤存在以下难点： 实体肿瘤体积大、肿瘤微环境复杂且存在大量免疫抑制因子、肿瘤抗原靶点多种多样且不断变异、CAR-T细胞很难浸润至肿瘤组织、实体瘤中多种免疫逃逸机制等。 近年来随着研究的不断深入，CAR-T疗法还是在实体肿瘤治疗上有所斩获。 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等机构的研究人员研究发现，将CAR-T疗法与PAK4抑制剂药物相结合能促进工程化细胞攻击肿瘤。 接受该治疗方法的胶质母细胞瘤小鼠，肿瘤生长减少了近80%，生存时间也有明显的延长。 PAK4抑制使GBM对CAR-T免疫疗法产生敏感性 这说明通过PAK3抑制剂来重编程整个血管微环境从而促进并改善癌症的细胞治疗。 该方法除可用于脑肿瘤外还可用于乳腺癌、胰腺癌等多种实体肿瘤的治疗。 […]
抗癌大事件 【医疗保障蓝皮书发布：全民医保「应保尽保」的目标接近实现】 10月25日，中国社会保障学会与社会科学文献出版社共同发布了《医疗保障蓝皮书：中国医疗保障发展报告(2020)》。 根据国家医疗保障局数据，在医疗保险覆盖面方面，截至2019年底，全口径基本医疗保险参保人数达135436万人，其中参加职工基本医疗保险人数32926万人，参加城乡居民基本医疗保险人数102510万人；在参加职工基本医疗保险人员中，在职职工24231万人，退休人员8695万人。 全国参保率达到约97%，全民医保「应保尽保」的目标接近实现。我国已经构建起了世界上最大的医疗保障体系，惠及了占全球人口约19%的中国人民。 【《科学》子刊：阿司匹林抗癌新技能！科学家发现，阿司匹林能增强化疗药物杀伤力】 近日，印度科研团队的一项最新研究发现，阿司匹林能够帮助化疗药物，有效击杀癌症治疗中让人头痛不已的肿瘤干细胞（CSCs）。阿司匹林能够增加乳腺癌细胞中SMAR1基因的表达，而SMAR1对肿瘤干细胞药物外排泵的形成有抑制作用。不能把化疗药物外排，肿瘤干细胞就更可能被化疗杀伤，从而增强常用化疗药的效果。 【JCO：美国临床肿瘤学会(ASCO)更新乳腺癌指南】 10月20日，美国临床肿瘤学会（ASCO）更新了乳腺癌指南，文章发表在Journal of Clinical Oncology上。 论文封面截图 该指南更新了早期乳腺癌的最佳辅助化疗方案和乳腺癌辅助靶向治疗的内容：除非有疾病复发或无法控制的毒性，否则在进行标准的术前化疗和HER2靶向治疗后，在手术中伴有病理浸润性疾病的HER2阳性乳腺癌患者应接受14个周期的T-DM1辅助治疗。临床医生可以提供曲妥珠单抗的任何可用且已获批准的制剂，包括曲妥珠单抗，曲妥珠单抗和透明质酸酶，以及可用的生物仿制药。 癌讯新前沿 【新组合！个性化肿瘤抗原疫苗与PD-1联合疗法取得临床新进展】 肿瘤细胞由于自身突变产生的肿瘤抗原是T细胞发挥抗肿瘤效应的重要靶点。近日，在《细胞》杂志上报道了对于晚期黑色素瘤，非小细胞肺癌和膀胱癌患者的临床1b期实验结果[1]。 该临床实验联合了个性化肿瘤抗原疫苗（NEO-PV-01）与PD-1对患者进行治疗，患者并未产生相关副反应。注入到患者体内的疫苗不仅激发了T细胞的杀伤力，并使得T细胞迁移到肿瘤周围对肿瘤细胞进行有效杀伤。这种联合治疗法在晚期实体瘤患者上实现了安全性和有效性。 【PD-L1抗体“拯救”引流淋巴结而非肿瘤中的T细胞】 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制的方法一直被认为是在肿瘤周围的微环境内发挥作用的，人们也总通过改善微环境内T细胞活性或其他分子的方式来提高抗肿瘤活性，但却不尽如人意。 近日，在《癌症细胞》杂志上发表的研究表明，PD-1/PD-L1抗体可能主要通过肿瘤引流淋巴结发挥疗效，当把位于肿瘤引流淋巴结中T细胞的PD-L1免疫检查点抑制后，抗肿瘤效果明显增强。此外，在非转移性黑色素瘤患者中，肿瘤引流淋巴结中PD-1/PD-L1的作用与早期远处复发率相关[2]。 【5年随访，纳武单抗疗效显著优于化疗】 PD-1/PD-L1抗体疗法的优势之一就是患者的响应相对以往疗法更加持久。最近一项长达5年的随访进一步实锤了这一观点。 在这个来自法国的一项多中心、双盲、III期研究中[3]，418例既往未有过治疗、无法切除、III/IV期BRAF野生型的黑色素瘤患者被1:1随机分为PD-1抗体纳武单抗组和标准化疗达卡巴嗪组。纳武单抗组的总生存率（OS），无进展生存率（PFS）和客观缓解率（ORR）全部显著优于达卡巴嗪组（OS: 39% vs 17%; PFS: 28% vs 3%; ORR: 42% vs 14%）。 该研究还发现，即使不进行后续的系统治疗，也能在治疗停止后维持长期的治疗反应，而该长期治疗反应与纳武单抗组的疗效优势密切相关。 【CAR-T治疗最长随访出炉，半数以上淋巴瘤完全缓解超三年】 难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者预后差，采用标准化疗方案治疗的效果不佳。以CD19为靶点的CAR-T细胞可使复发的B细胞淋巴瘤完全缓解，但缓解的持久性和长期不良事件的发生率尚不清楚。 近日，一项发表在《Journal of Clinical Oncology》上的临床研究发现，43名淋巴瘤患者接受抗CD19 CAR-T治疗后，51%可达完全缓解且持续超过三年，其中完全缓解最长时间竟达9年[4]！另外，长期治疗的不良反应也十分罕见。这为靶向CD19成为目前最成功的CAR-T治疗又增添了有力的数据支持。 参考文献： [1]. Ott, P. A. et […]
抗癌大事件 【DS-8201：乳腺癌“传奇”新药，在中国递交临床试验申请了！】 10月14日，CDE网站（中国国家药监局药品审评中心）最新公示，日本药企第一三共（DaiichiSankyo）在中国提交了他们的“明星抗癌药物”DS-8201的一项临床试验申请。 DS-8201代表了一个全新的抗癌药物家族——抗体偶联药物（简称ADC药物），本质就是把靶向药物的精准和化疗药物的高效杀伤结合起来，定点爆破，精准狙杀癌细胞。 DS-8201之所谓被赋予重要期待，其一是它创造了97.3%的疾病控制率和60.9%的客观缓解率，展现了一个重磅药物的惊艳疗效；其二是它在众多HER2药物治疗后，依然能取得如此惊艳的疗效。详情参考文章：颠覆传统, 化疗药也能精准锁定癌细胞? “靶向+化疗”结合, 全新抗癌药DS-8201刷屏了! 【2020医保最新消息：2020年国家医保药品目录调整形式审查结果正式发布】 10月17日，国家医保局官网发布《关于2020年国家医保药品目录调整形式审查结果查询的公告》。公告显示，经过系列前期公示及审查复核，2020年国家医保药品目录调整形式审查结果已正式形成。 基本工作已经完成，下一步国家医保局将正式开展专家评审、谈判等相关工作。这就意味着，2020年医保更新已经正式走上正轨，期待更多抗癌药纳入医保范围。 【首位艾滋病治愈者病逝，“柏林病人”因白血病复发逝世】 10月2日，《纽约时报》披露“柏林病人”——蒂莫西·布朗（Timothy Brown）去世，他是世界上首位已知被治愈HIV感染的人。但他一直在与另一种众病之王——癌症（白血病）在抗争着。9月29日去世，享年54岁。 “柏林病人”艾滋病的治愈是通过对白血病的治疗——造血干细胞移植的手段治疗的。移植过程中，他的医生团队选择了一个对艾滋病“天然抵抗”的干细胞作为移植对象，负责治疗他的那个柏林医生团队从匹配供体中筛选了一个对艾滋病天然抵抗的供体。干细胞治疗不仅对白血病起到了治疗作用，对艾滋病也有了“意外之喜”，新移植的细胞清除了原有携带病毒的细胞，艾滋病病毒奇迹地从他体内消失了，因此他也成为了世界上首个艾滋病治愈的个体。 癌讯新前沿 【有内鬼！肺内细胞竟帮助乳腺癌细胞的肺转移】 肺部是癌转移最常见的位置。近日发表在《自然·免疫》杂志上的研究发现，癌细胞的肺转移过程居然有内鬼相助[1]。 我们都知道癌细胞的生存、增殖和转移需要消耗很多能量，它们会疯狂地抢夺人体内的营养物质。而这项最新研究则发现我们肺里面的肺间质细胞能够促进周围的中性粒细胞积累大量脂质分子，而中性粒细胞转手就将这些营养“送”给了乳腺癌细胞，成为乳腺癌细胞完成肺转移的能量供给池。 【科学家发现CAR-T治疗的神经毒性的原因】 CAR-T细胞治疗在B细胞白血病以及淋巴瘤等治疗中表现出极好的临床效果。然而，在治疗过程中许多患者会产生脑水肿，脑出血，脑部血管破裂等神经系统损伤的副作用。 近日，一项发表在《细胞》杂志上的研究利用单细胞测序技术发现大脑的壁细胞同样表达CAR-T的靶向分子“CD19”[2]。这些表达CD19的壁细胞缠绕并支撑着大脑内的血管系统，维持着血脑屏障的完整性，因此CAR-T细胞对于这些壁细胞的攻击可能是患者在接受CAR-T治疗时产生神经毒性的原因。 【PD-L1抗体显著增强三阴性乳腺癌新辅助化疗效果】 三阴性乳腺癌患者大约占所有乳腺癌患者的15%，并且目前尚无有效的靶向药，主要是术后依靠化疗进行辅助治疗。近日，医学权威杂志《柳叶刀》发表了IMpassion031研究报告，探讨了PD-L1抗体阿替利珠单抗（atezolizumab）联合白蛋白紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺用于早期三阴性乳腺癌新辅助治疗的有效性和安全性[3]。 阿替利珠单抗联合化疗组的中位随访时间为20.6个月，其中有95例（58%）患者完全治愈。安慰剂联合化疗组的中位随访时间为19.8个月，只有69例（41%）患者完全治愈。结果表明，对于早期三阴性乳腺癌患者，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和蒽环类化疗的新辅助治疗可显著提高患者的治愈率，且安全耐受。 【黑色素瘤4年随访，纳武单抗辅助治疗效果优于伊匹单抗】 对于高危的III期恶性黑色素瘤患者来说，即使手术切除成功，仍然有很大的比例会复发，复发转移以后，病情可能会加重，近几年，术后辅助治疗采用免疫疗法成为主流手段。 近日，《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表了CheckMate-238实验的4年随访结果，数据显示PD-1抗体纳武单抗治疗组和CTLA-4抗体伊匹单抗治疗组的4年无复发生存率分别是51.7%和41.2%[4]。因此，与伊匹单抗相比纳武单抗在黑色素瘤辅助治疗中具有更佳的疗效。 参考文献： [1]. Li,P. et al. Lung mesenchymal cellselicit lipid storage in neutrophils that fuel breast cancer lung metastasis. Nature immunology,doi:10.1038/s41590-020-0783-5 […]
2017年8月，美国FDA批准历史上第一款免疫细胞治疗——靶向CD19的CAR-T（CTL019），用于治疗儿童和成人的急性淋巴细胞白血病。这一划时代的批文，正式揭开了免疫细胞治疗进入大规模临床应用的序幕。 然而，一直以来不管是CAR-T，TCR-T还是其他更复杂的免疫细胞治疗，其取得实打实惊人疗效的癌种，主要还是血液系统肿瘤：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。 免疫细胞治疗用于实体瘤，只有零星的成功案例，详情可复习如下的科普老文章： ○ 中国首创, 世界首次! 针对GPC3靶点的CAR-T实体瘤数据出炉, 有患者活过四年 ○ CAR-T抗血癌再传佳绩！实体瘤依然任重道远？ ○ 抗癌秘籍: 天花乱坠的细胞治疗, 哪些是“骗局”,哪些是靠谱黑科技? 苦心人，天不负。近期，国内外都传出不少免疫细胞治疗实体瘤的好消息，尤其是集中呈现在2020年度的美国临床肿瘤学年会上——密集的好消息，似乎预示着免疫细胞治疗，距离真正能用于实体瘤的治疗，脚步已经越来越近了。 目前来看，最接近上市的是TIL疗法——将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。 这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 这一次大会上更新的是TIL治疗难治性晚期恶性黑色素瘤（PD-1抗体、CTLA-4抗体、BRAF靶向药治疗都失败的恶性黑色瘤）2期临床试验数据（摘要号：10006）。 一共治疗了66名晚期难治性恶性黑色素瘤患者，这些患者平均至少接受过3-4种其他标准治疗均告失败（全部病友都已经尝试过PD-1抗体、80%的病友还尝试过CTLA-4抗体、几乎全部BRAF突变的病友都已经尝试过BRAF靶向药），44%的患者有肝或脑转移。 这样一群难治且高度恶性的病友，接受TIL治疗后： 客观有效率为36.4%，疾病控制率为80.3%，随访满17个月，疗效维持的中位时间尚未达到。 事实上，既往的大规模回顾性研究显示，在PD-1抗体、CTLA-4抗体没有出现之前，初治的恶性黑色素瘤患者接受TIL治疗，有15%-20%的患者可以实现长期生存、临床治愈。 Iovance公司专注于将这类技术真正商业化，并严格按照临床试验的规范，目前已获得了FDA授予的突破性疗法认定。下图是TIL技术操作的流程图： 第二类比较有前景的免疫细胞治疗是那些靶点明确、原理清晰、客观疗效数据不错的TCR-T技术。 病毒感染相关的实体瘤，病毒自身携带的致癌蛋白、正常人体细胞是没有的，属于外来的蛋白，把这类蛋白作为攻击的靶点副作用较小，目前也有不俗的临床试验数据。 比如，这一次报道最新数据的靶向HPV病毒的TCR-T技术，用于治疗HPV感染相关的宫颈癌、头颈部鳞癌等（摘要号：101）： 12例晚期HPV感染相关的实体瘤患者接受治疗，6例患者肿瘤明显缩小，有的巨大肿块出现完全缓解，其中包括4名对PD-1抗体治疗无效的患者，接受治疗后出现客观缓解。 事实上，靶向HPV致癌蛋白、EB病毒致癌蛋白的TCR-T技术，最近几年一直数据不俗，缺少的是稳定的商业平台对其进行严谨快速的推动。 除了靶向来源于病毒的致癌蛋白，其他少数几个久经考验的癌胚蛋白（NY-ESO-1、MAGE-A4等），也颇有前景。 这一次来自MD安德森癌症中心的DavidS.Hong教授展示了靶向MAGE-A4的TCR-T技术治疗该蛋白高表达的晚期实体瘤的I期临床试验数据（摘要号：102），跨癌种入组了25名患者，接受治疗后7名患者肿瘤明显缩小、11名患者肿瘤稳定。 出现疾病客观缓解的病人主要是滑膜肉瘤患者。而滑膜肉瘤对靶向NY-ESO-1的TCR-T疗效也不错。 下面是一例接受HPV致癌蛋白TCR-T技术后肿瘤大面积缩小、消失的肛管癌患者治疗前后的影像学片子对比图： 同TCR-T技术一样，CAR-T技术要获得重大突破，首先也是要选对一个合适的靶点。 本次年会上展示数据最多的是靶向间皮素的CAR-T技术。 北京301医院的专家展示了改良版的间皮素CAR-T技术（在原有基础上再敲除PD-1）（摘要号3038），治疗了9名“癌王级”的患者（6名胰腺癌、2名卵巢癌、1名结直肠癌）：2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 同济医学院的专家展示了另一种改良版的间皮素CAR-T（在原有基础上还能同时分泌PD-1抗体）（摘要号：3039），治疗了10名间皮素阳性的晚期实体瘤患者（6名卵巢癌、2名直肠癌、2名胆囊癌）：2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 综合来看，靶向间皮素的CAR-T，治疗晚期间皮素阳性的实体瘤，客观有效率大约在20%左右，疾病控制率在60%左右，未来还需要进一步优化，开展更大规模的临床试验。 除了TIL技术、TCR-T技术、CAR-T技术之外，还有其他一些免疫细胞治疗技术处于研发的早期。从最近一段时间，免疫细胞治疗实体瘤不断传出I期、II期不错的临床试验数据来看，未来可期。 参考文献： [1]. ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase 1 Trials.Clin Cancer […]
2017年8月，美国FDA批准历史上第一款免疫细胞治疗——靶向CD19的CAR-T（CTL019），用于治疗儿童和成人的急性淋巴细胞白血病。这一划时代的批文，正式揭开了免疫细胞治疗进入大规模临床应用的序幕。 然而，一直以来不管是CAR-T，TCR-T还是其他更复杂的免疫细胞治疗，其取得实打实惊人疗效的癌种，主要还是血液系统肿瘤：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。免疫细胞治疗用于实体瘤，只有零星的成功案例，详情可复习如下的科普老文章： ● 世界首次！针对GPC3靶点的CAR-T实体瘤数据出炉，有患者活过四年 ● CAR-T抗血癌再传佳绩！实体瘤依然任重道远？ ● 抗癌秘籍：天花乱坠的细胞治疗，哪些是“骗局”,哪些是靠谱黑科技？ 苦心人，天不负。近期，国内外都传出不少免疫细胞治疗实体瘤的好消息，尤其是集中呈现在2020年度的美国临床肿瘤学年会上——密集的好消息，似乎预示着免疫细胞治疗，距离真正能用于实体瘤的治疗，脚步已经越来越近了。 目前来看，最接近上市的是TIL疗法——将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 这一次大会上更新的是TIL治疗难治性晚期恶性黑色素瘤（PD-1抗体、CTLA-4抗体、BRAF靶向药治疗都失败的恶性黑色瘤）2期临床试验数据（摘要号：10006）。 一共治疗了66名晚期难治性恶性黑色素瘤患者，这些患者平均至少接受过3-4种其他标准治疗均告失败（全部病友都已经尝试过PD-1抗体、80%的病友还尝试过CTLA-4抗体、几乎全部BRAF突变的病友都已经尝试过BRAF靶向药），44%的患者有肝或脑转移。 这样一群难治且高度恶性的病友，接受TIL治疗后客观有效率为36.4%，疾病控制率为80.3%，随访满17个月，疗效维持的中位时间尚未达到。 事实上，既往的大规模回顾性研究显示，在PD-1抗体、CTLA-4抗体没有出现之前，初治的恶性黑色素瘤患者接受TIL治疗，有15%-20%的患者可以实现长期生存、临床治愈。 Iovance公司专注于将这类技术真正商业化，并严格按照临床试验的规范，目前已获得了FDA授予的突破性疗法认定。 TIL技术操作的流程图 第二类比较有前景的免疫细胞治疗是那些靶点明确、原理清晰、客观疗效数据不错的TCR-T技术。病毒感染相关的实体瘤，病毒自身携带的致癌蛋白、正常人体细胞是没有的，属于外来的蛋白，把这类蛋白作为攻击的靶点副作用较小，目前也有不俗的临床试验数据。 比如，这一次报道最新数据的靶向HPV病毒的TCR-T技术，用于治疗HPV感染相关的宫颈癌、头颈部鳞癌等（摘要号：101）： 12例晚期HPV感染相关的实体瘤患者接受治疗，6例患者肿瘤明显缩小，有的巨大肿块出现完全缓解，其中包括4名对PD-1抗体治疗无效的患者，接受治疗后出现客观缓解。 事实上，靶向HPV致癌蛋白、EB病毒致癌蛋白的TCR-T技术，最近几年一直数据不俗，缺少的是稳定的商业平台对其进行严谨快速的推动。 除了靶向来源于病毒的致癌蛋白，其他少数几个久经考验的癌胚蛋白（NY-ESO-1、MAGE-A4等），也颇有前景。这一次来自MD安德森癌症中心的DavidS.Hong教授展示了靶向MAGE-A4的TCR-T技术治疗该蛋白高表达的晚期实体瘤的I期临床试验数据（摘要号：102）： 跨癌种入组了25名患者，接受治疗后7名患者肿瘤明显缩小、11名患者肿瘤稳定，出现疾病客观缓解的病人主要是滑膜肉瘤患者。 而滑膜肉瘤对靶向NY-ESO-1的TCR-T疗效也不错。下面是一例接受HPV致癌蛋白TCR-T技术后肿瘤大面积缩小、消失的肛管癌患者治疗前后的影像学片子对比图： 同TCR-T技术一样，CAR-T技术要获得重大突破，首先也是要选对一个合适的靶点。本次年会上展示数据最多的是靶向间皮素的CAR-T技术。 北京301医院的专家展示了改良版的间皮素CAR-T技术（在原有基础上再敲除PD-1）（摘要号3038）： 治疗了9名“癌王级”的患者（6名胰腺癌、2名卵巢癌、1名结直肠癌），2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 同济医学院的专家展示了另一种改良版的间皮素CAR-T（在原有基础上还能同时分泌PD-1抗体）（摘要号：3039）： 治疗了10名间皮素阳性的晚期实体瘤患者（6名卵巢癌、2名直肠癌、2名胆囊癌），2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 综合来看，靶向间皮素的CAR-T，治疗晚期间皮素阳性的实体瘤，客观有效率大约在20%左右，疾病控制率在60%左右，未来还需要进一步优化，开展更大规模的临床试验。 除了TIL技术、TCR-T技术、CAR-T技术之外，还有其他一些免疫细胞治疗技术处于研发的早期。从最近一段时间，免疫细胞治疗实体瘤不断传出I期、II期不错的临床试验数据来看，未来可期。 参考文献： [1]. ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase 1 Trials.Clin Cancer Res.2020. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3259. [2]. EnhancingChimeric Antigen Receptor T-Cell Efficacy […]
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