靶向药

HER2突变的肺癌:阿法替尼

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据报道,2%-3%的非小细胞肺癌会发生HER2基因突变,其中以外显子20的插入突变(A775_G776insYVMA)最常见。

目前治疗HER2突变的肺癌的主要策略是HER2激酶抑制剂单用或联合其下游通路中的靶向药物,但是具体的疗效和预后均不确切。

阿法替尼是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),能够不可逆性地阻断EGFR(HER1)、HER2、HER4,永久关闭癌细胞赖以生存的信号传导通道,使癌细胞不能生长、繁殖,从而治疗癌症。

阿法替尼(商品名吉泰瑞)已于今年年初在中国获批,被批准用于未接受过靶向EGFR基因突变的靶向药(比如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、奥希替尼等)且具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,以及铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞癌患者,给中国广大肺癌患者带来了新的治疗希望。

目前阿法替尼治疗HER2突变的肺癌的临床数据较少,现将这部分的临床试验总结如下,为大家提供参考。

 

1:2012年在Lung Cancer上,首次报道了3例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的非吸烟肺腺癌患者,在应用阿法替尼1-2周内,可观察到明显的疾病缓解,但缓解所持续的时间很短,从阿法替尼治疗开始到死亡的时间为12-32个月。在既往化疗方案、EGFR或其他HER2靶向治疗失败后,阿法替尼也能取得临床疗效。

 

2:2013年journal of clinical oncology发表了一篇文章,回顾性分析了65例带有HER2外显子20插入突变的肺腺癌,其中3例(100%)阿法替尼单药治疗者观察到疾病的完全缓解,但3例应用其他HER2靶向治疗方案(拉帕替尼、masatinib)的患者均没有取得疾病缓解。

 

3:2015年Lung Cancer上,再次报道1例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌患者,该患者接受多种化疗方案后开始阿法替尼治疗,2个月后观察到疾病缓解,并持续10个月。从诊断为晚期肺癌到死亡共6.1年。

 

4:2016年Journal of Thoracic Oncology发表文章,报道了3例阿法替尼脉冲式给药方案(每周一次,280mg)治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌, 一名既往未接受过靶向药治疗的患者取得了5个月的部分缓解,另一名患者达到了11个月的病情稳定,还有一名患者对阿法替尼无应答。

 

5:刚刚过去的ASCO年会上展出了一项研究,介绍阿法替尼治疗转移性HER2突变肺癌的多中心研究结果。回顾2009-年-2016年间27例应用阿法替尼治疗的HER2突变的肺癌患者,突变类型包括最常见的12bp外显子20插入突变,还有外显子20的9bp、3bp、1bp插入,外显子8的1bp替换,外显子17的V659E突变,以及单核苷酸多态。阿法替尼的中位使用时间为2个月,总体缓解率15%(4例),分别持续5、5、6、10个月,中位总体生存时间23个月。

 

正在进行的美国NCI-MATCH研究(NCT02465060)中的一部分,是探究阿法替尼单药治疗HER2外显子20突变非小细胞肺癌的II期临床试验。中国和马来西亚的多中心阿法替尼单药+后续联合紫杉醇治疗进展的HER2突变非小细胞肺癌的II期试验(NCT02597946)也正在进行中。期待这些研究能为HER2突变的肺癌患者带来振奋人心的结果。

 

参考文献:

[1]De Grève J, Teugels E, Geers C, Decoster L, Galdermans D, De Mey J, et al. Clinical activity of afatinib (BIBW 2992) in patients with lung adenocarcinoma with mutations in the kinase domain of HER2/neu. Lung Cancer. 2012;76(1):123–7.
[2]Mazières J, Peters S, Lepage B, Cortot AB, Barlesi F, Beau-Faller M, et al. Lung cancer that harbors an HER2 mutation: epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives. J Clin Oncol. 2013;31(16):1997–2003.
[3]Li BT, Lee A, O’Toole S, Cooper W, Yu B, Chaft JE, et al. HER2 insertion YVMA mutant lung cancer: long natural history and response to afatinib. Lung Cancer. 2015;90(3):617–9.
[4]Costa DB, Jorge SE, Moran JP, Freed JA, Zerillo JA, Huberman MS, et al. Pulse afatinib for ERBB2 exon 20 insertion mutated lung adenocarcinomas. J Thorac Oncol. 2016;11(6):918–23.
[5]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188714.html

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