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肺癌患者治疗攻略: 以“基因”为指引, 掌握靶向药物治愈攻略!

作者:小D|2020年03月31日| 浏览:3407

对国内肺癌患者而言,EGFR突变是最常见的驱动基因突变,约40%-50%的肺腺癌患者具有该突变;而在欧美国家,只有10%的肺腺癌患者具有EGFR突变。因此,EGFR突变常被医生戏称为“上帝赋予中国肺癌患者的礼物”。

 

回顾近十年肺癌靶向治疗历程,包括IPASS、OPTIMAL、NEJ002等在内的多项临床研究证实,EGFR敏感突变的患者可以从EGFR-TKI中明显获益, PFS从标准的含铂双药化疗的 4~6 个月延长至 9~13 个月,ORR从50%提高到80%[1-2],充分奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突变的晚期肺癌患者的一线治疗地位。

 

另外,也有研究发现EGFR敏感突变患者肺癌术后EGFR-TKI辅助治疗2年,还可以延长无瘤生存期、降低复发与死亡风险[3]

 

这些大型的临床研究均体现了EGFR-TKI在肺癌靶向治疗方面中重要地位。这是传统的放化疗所达不到的高度。

 

但无论效果多好,使用EGFR靶向药之后,时间或长或短,都会出耐药,因此EGFR靶向耐药后的治疗是一个棘手的问题。

 

说到耐药,从耐药发生的时间来看,可以分为原发耐药继发耐药:

 

  • 原发耐药是指,尽管部分患者携带EGFR敏感突变,仍对药物反应不明显,在较短的时间内就发生疾病进展。 

 
  • 继发耐药是指,对药物反应良好的患者,在用药约9~13个月后出现的耐药。多为体内的肿瘤细胞为了活命,通过各种基因突变来对抗药物反应产生耐药。

 
而从耐药本质来分析,又可分为2类:依赖EGFR的突变,即EGFR自身突变,或EGFR下游通路持续激活等;不依赖EGFR的突变,指的是EGFR以外的旁路途径活化、表型转化等。 
 
1
依赖EGFR的突变

 

EGFR T790M突变

 

T790M突变是EGFR-TKI获得性耐药的最常见机制,多出现在一代、二代EGFR-TKI治疗之后,占比约50%。

 

从原理上来看,T790M突变是EGFR蛋白790位置上的蛋氨酸(M)取代了原位置上的苏氨酸(T),导致侧链空间结构增大,出现位阻现象,阻碍了一代EGFR-TKI与EGFR的结合。简单说来,就是T790M类似“药物口袋里的一个突刺”,导致原来形状适合的一代EGFR-TKI不能很好的落入这个“药物口袋”了。

 

这个时候,我们需要一种能重新契合这个“口袋”形状的药物,也就是第三代EGFR-TKI,奥希替尼。AURA3研究显示,与含有铂类药物的二联化疗相比,奥希替尼可显著改善T790M突变阳性的肺癌患者的中位PFS(10.1 vs 4.4个月),使疾病进展风险下降70%。

 

目前,我国也批准了奥希替尼可一线直接用于EGFR敏感突变患者。而且,直接一线使用奥希替尼的患者能够获得更好的生存获益,PFS长达18.9月,OS长达38.6月,这是同类中史上最长PFS与OS数据。

 

EGFR C797X突变

 

C797X突变同样可以理解为,药物口袋再一次发生了变化,导致第三代EGFR-TKI也无法入内。

 

这时,可以参考耐药后C797X突变所在的染色体基因状态来指导治疗[4]:C797X与T790M 位于同一等位基因,顺式结构,EGFR-TKI无效;C797X与T790M位于不同等位基因,反式结构,可联合一代与三代EGFR-TKI。

 

但根据目前文献报道,顺式结构较多[5],因此一代与三代联合使用的机会并不多。因此针对C797X突变的第四代EGFR-TKI处于研发阶段。

 

EGFR下游通路激活

 

肿瘤细胞的生长离不开各种信号的调节,EGFR可以算作一个信号的源头,其下游还有很多参与信号传输的参与者,共同完成对肿瘤细胞的控制。

 

有些耐药突变的发生,不出现在EGFR源头上,而是出现在下游的参与者上,导致下游变成了信号源,控制肿瘤生长,如PIK/AKT、PTEN和ERK/MAPK突变都与EGFR-TKI耐药有关。

 

这里需要重点指出的是KRAS基因,KRAS基因是EGFR下游通路的关键环节。20%的肺癌患者中可见KRAS突变,有研究显示携带KRAS突变的患者EGFR-TKI治疗有效率仅为3%[6],被认为是靶向药终结者。

 

对于这类耐药突变,从下游阻断EGFR信号通路是目前的研究方向,PIK、AKT、mTOR抑制剂已在临床当中。而专门为KRAS设计的靶向药也有了一些突破,如AMG510。
 
2
不依赖EGFR的突变
 
顾名思义,就是肿瘤细胞重新开辟出一条不依赖于EGFR的生存道路,来躲避EGFR-TKI的追杀,也称旁路激活突变,主要包括MET基因扩增、HER2基因扩增。

 

MET基因扩增

 

MET基因扩增与EGFR-TKI的原发性耐药和继发性耐药都相关,是EGFR靶向药耐药的一大元凶之一。约20%的EGFR-TKI继发性耐药患者肿瘤组织中存在MET基因扩增。

 

MET基因扩增主要通过激活ERBB3-PI3K信号来持续活化下游信号通路,并导致EGFR-TKI耐药[7]出现MET扩增的患者,其奥希替尼治疗过程中肿瘤缩小不明显,且PFS时间较短[8]

 

因此,克服MET扩增造成的EGFR靶向药耐药,是当前急需解决的一个临床难题。好在这个难题已经初现解决方案。

 

前不久,国际顶级杂志柳叶刀发文[9]:沃利替尼+奥希替尼双靶治疗可以克服EGFR靶向治疗耐药,其中沃利替尼是MET的靶向药,是阿斯利康与和记黄埔医药合作开发的MET抑制剂,可以高选择性抑制MET受体酪氨酸激酶,是一种小分子口服靶向治疗药物。

 

该方案对于既往未接受过奥希替尼治疗且MET扩增且T790M为阴性的患者,ORR达64%,PFS为9个月;对于既往接受过奥希替尼治疗且MET扩增、T790M突变性的患者,ORR为30%,PFS为5.4个月。

 

特别值得一提的是,对于第一/二代EGFR-TKI耐药后无T790M突变的患者一般只能以化疗作为后续手段,PFS一般只有4个月,而奥希替尼+沃利替尼为这类人群带来了新的治疗选择,ORR可高达到64%,PFS比现有化疗方案PFS延长一倍以上。

 

HER2基因扩增

 

HER2扩增与过表达存在于20%~35%的肺癌患者中。

 

研究发现,EGFR-TKI耐药患者中HER2扩增发生率为12%,而在未经EGFR-TKI治疗的患者中仅1%[10]

 

AURA研究中也发现了奥希替尼耐药后出现了HER2扩增。因此,HER2扩增也可能为EGFR-TKI的耐药机制之一。针对HER2的靶向治疗也许有一定作用。

 

EGFR信号通路如同“开关”一样,时时控制、平衡着细胞的生命活动。但在肺癌中,由于EGFR本身突变导致“开关”一直处于“开”的状态,平衡遭到破坏,使正常细胞持续异常增殖并向癌细胞转化。

 

从EGFR-TKI研发上市时,打开了肺癌“精准医疗”的大门。到目前为止,连续三代的EGFR-TKI有着各自针对突变的靶点,并且在临床上取得令人瞩目的疗效。

 

但人们逐渐意识到,治疗后残余的肿瘤细胞会在一定时间段后出现反弹增长,这时的细胞具有耐药性和更高的侵袭性。这时单打独斗的EGFR-TKI治疗效果有限,联合下游或其他通路靶向治疗,甚至是免疫治疗,将会是未来发展的重点,希望更多克服耐药突变的疗法出现。
 
 

参考文献:
[1]. Zhou C, Wu Y L, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study.[J]. 2011, 12(8):710-711.
[2]. Rafael R , Enric C , Radj G , et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncology, 2012, 13(3):239-246.
[3]. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II–IIIA (N1–N2), EGFR -mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet Oncology:S1470204517307295.
[4]. Niederst M J , Hu H , Mulvey H E , et al. The allelic context of the C797S mutation acquired upon treatment with third generation EGFR inhibitors impacts sensitivity to subsequent treatment strategies[J]. Clinical Cancer Research, 2015:1078-0432.CCR-15-0560.
[5]. Thress K S , Paweletz C P , Felip E , et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non–small cell lung cancer harboring EGFR T790M[J]. Nature Medicine, 2015, 21(6):560-562.
[6]. LINARDOU,H. Assessment of somatic K-RAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents : a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer[J]. Lancet Oncology, 2008, 9.
[7]. Engelman, J. A, Zejnullahu, K, Mitsudomi, T,等. MET Amplification Leads to Gefitinib Resistance in Lung Cancer by Activating ERBB3 Signaling[J]. Science, 316(5827):1039-1043.
[8]. Chabon J J, Simmons A D, Lovejoy A F, et al. Circulating  tumour  DNA profiling reveals heterogeneity of EGFR inhibitor resistance mechanisms in lung cancer patients[J], 2016, 7: 11815.
[9]. Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, Myung-Ju Ahn et al.Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. The Lancet. 2020
[10]. Takezawa K, Pirazzoli V, Arcila M E, et al. HER2 amplification: A potential mechanism of acquired resistance to egfr inhibition in EGFR -mutant lung cancers that lack the second-site EGFR T790M mutation[J]. 2012, 2(10):922.
 

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