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刷新三观:血液基因突变丰度预测靶药泰瑞沙的疗效

作者:小D|2018年11月13日| 浏览:805

一篇新发布的文献研究显示:

 

抽一管外周血,检测到的肿瘤基因突变信息,竟然可以预测靶向药物(9291)的疗效!

 

疑问①:  不是吧,为何有病人血液检测基因突变是阴性啊,什么也没有测到呢?一个空白报告预测啥疗效?

 

疑问②:  血液基因检测到的突变丰度多少是高?超过什么数值则泰瑞沙( 9291)疗效好?

 

疑问③:使用什么技术检测的?

 

今天给大家解读这一篇最新发布的文献,来好好说一下这件事。

 

首先介绍一些基本概念,您只需记住的几个关键点:数字PCR检测,以及两个数字:2.6%和0.22。

 

非小细胞肺癌是肺癌的一个很大的亚型,其中非小细胞肺腺癌的病人比例很高,肺腺癌中有接近50%的病人存在EGFR基因突变,90%是19del或L858R突变,也就是EGFR基因的激活突变,或说是靶向药物敏感突变。这部分病人可以使用靶向药物易瑞沙、特罗凯,当第一代靶向药物耐药且存在T790M耐药突变(见下图),则病人可使用第三代靶向药物泰瑞沙,也就是代号AZD9291的一种药。

 

 

我们都看到过这样的情况,病人都检测到了T790M突变,为何有病人吃了泰瑞沙很长时间,有病人有效期就很短呢?

 

答案可能在EGFR基因激活突变和T790M耐药突变的比例关系上。

 

34名非小细胞肺癌病人参加了这一研究,这些病人存在EGFR基因的激活突变,外显子19缺失(ex19del),或者21号外显子L858R突变,或L861Q突变,上述突变在本文简称为act-EGFR阳性。病人使用第一代或第二代靶向药物病情进展后,使用数字PCR技术检测T790M突变,以及act-EGFR突变。

 

当第一代或第二代靶向药物耐药后,这些病人开始吃三代药物泰瑞沙。

 

他们对泰瑞沙的治疗应答率是50%(完全缓解+部分缓解),疾病控制率为76.5%。中位无进展生存期是9.9个月,其中8个病人病情进展。使用靶向药物3个月之后,血液基因突变的丰度显著下降。

 

将使用泰瑞沙疗效与基因突变丰度做个对比,会发现一个有趣的现象。如果血液检测基因突变丰度较低,则病人使用泰瑞沙的疗效会好一些。

 

 

现在我们将EGFR基因T790M的丰度数值除以act-EGFR的基因丰度数值,看看这个比值的大小变化。

 

原理上也好理解,那就是耐药基因突变相对敏感突变的相对比值。如果EGFR基因19外显子突变丰度是10%,而T790M突变丰度是2%,那么它们之间的比值就是2%10%=0.2。这种相对数值变化才有意义。读懂今天这篇文章,请务必理解这一概念。

 

在使用泰瑞沙治疗前,以所有入组病人为研究对象,则T790M/act-EGFR的突变丰度数值为0.28;但是疾病控制组的病人这一数值为0.35,而病情进展组的这一数值为0.18。也就是吃泰瑞沙有效的病人,T790M突变丰度相对要高。

 

 

对于泰瑞沙很早出现耐药的几个病人,有的重复活检发现转化为了小细胞肺癌,有的是出现了MET基因扩增,还有病人出现了C797S耐药突变。也就是,当真的血液中可以测到T790M,但是靶向药物还没有什么效果,那就需要格外注意了。

 

这篇研究分析了act-EGFR的突变频率和,T790M/act-EGFR的比值数据,发现的两个数字分别是2.6%和0.22,也就是当包含19del等激活突变的act-EGFR基因突变丰度是2.6%,而且T790M比上act-EGFR的数值为0.22,这是两个比较关键的临界点。可以很好地区分病人使用泰瑞沙的效果。如果act-EGFR的基因突变丰度小于2.6%,则病人的无进展生存期较长,如果T790M除以act-EGFR的比值大于0.22,则泰瑞沙的疗效较好。

 

用通俗易懂的话说,就是EGFR基因的激活突变丰度不要超过2.6%,T790M与EGFR激活突变的丰度比值大于0.22,则三代药物泰瑞沙的效果较好。

 

 

看过本文,您可以了解的是泰瑞沙的疗效不是说存在T790M突变了就能一定很好,很多病人3个月以后就检测不到T790M突变了。也不是说T790M突变丰度很高,药物效果就很好,单独分析T790M的丰度是没有用的。你需要使用一个参照物,那就是EGFR基因的敏感突变(act-EGFR),将两个数值进行对比研究和分析。需要注意的是病人血液检测使用的技术是数字PCR,也就是目前灵敏度最高的检测技术。

 

这篇论文揭示了一个发现,如果act-EGFR基因突变丰度很高(突变丰度大于2.6%),则病人使用泰瑞沙具有很高的风险。

 

那么之前有报道,T790M丢失是三代药物泰瑞沙耐药的机制之一,那患者重新用回一代药物会不会有效果呢?

 

参考文献:

Marzia Del Re, et al., The amount of activating EGFR mutations in circulating cell- free DNA is a marker to monitor osimertinib response,  British Journal of Cancer, 06 November 2018

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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