“厉害了，双免疫联合疗法，有效率42%，包括9%患者肿瘤完全消失，美国FDA火速批准上市！” 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1抗体堪称“抗癌神药”，彻底改变了肿瘤治疗的格局。其优势在于： 一旦起效，患者可能实现长期生存5-10年，这是最吸人的地方，让我们看到了治愈肿瘤的希望；同时，PD-1针对多种肿瘤都有效果，包括肝癌、肺癌、胃癌、肾癌和黑色素瘤等。 不过，PD-1也有自己的问题：单药有效率不高，针对大部分肿瘤有效率只有20%左右。 所以，全世界的科学家和临床医生都在研究同一个问题：如何提高PD-1抗体的有效率？为更多的患者争取这来之不易的治愈良机。其中，联合治疗是一个选择，比如PD-1联合放疗、化疗和靶向药等，有效率可以大幅度提高。 上周，PD-1治疗领域再传捷报：美国FDA（食品药品监督管理局）批准了新的免疫联合疗法上市，临床数据显示： 针对预后差的晚期肾癌患者：直接使用双免疫联合疗法（PD-1+CTLA-4），有效率高达42%（ORR），包括9%的患者肿瘤消失（CR）；而用传统靶向药舒尼替尼的有效率只有27%，1%的患者肿瘤消失。 高下立判，双免疫联合疗法实力碾压传统治疗，再次改写肾癌治疗格局。 FDA是根据一个代号为CheckMate – 214的临床试验数据批准的这个适应症。CheckMate – 214是一个全球多中心的大型三期临床试验，从2014年10月在全球招募患者，到2017年6月结束，试验的目的就是比较在晚期肾癌患者中，使用新的治疗药物PD-1抗体联合CTLA-4抗体是不是比传统的老药-舒尼替尼效果更好。   临床设计： 招募大约1000位晚期肾癌患者，分成两组，一组（425位）使用PD-1抗体Opdivo（3mg/kg）联合CTLA-4抗体Yervoy（1mg/kg），三周一次，联合四次之后，单药Opdivp（3mg/kg），两周一次；另外一组（422人）使用舒尼替尼，每天口服50mg，用4周停2周。   临床数据： 在有效率方面，联合治疗组有177位患者肿瘤缩小至少30%，达到PR标准，客观有效率42%；而舒尼替尼组只有114位患者肿瘤达到PR标准，客观有效率只有27%。更重要的是，联合用药组有9%的患者肿瘤完全消失，而舒尼替尼组只有1%的患者肿瘤消失。所以，联合用药组的有效率提高了近50%。具体如下： 在生存期方面，评价一个新药是不是比老药最好的金标准就是看谁能让患者活的更长，联合治疗组患者的12个月生存率是80%，18个月生存率是75%，而舒尼替尼组2个月生存率是72%，18个月生存率是60%。很明显，联合用药组的患者活的更长，具体如下： 在副作用方面，联合用药组患者发生3-4级比较严重副作用的比例是46%。而舒尼替尼组的比例高达63%，所以，看起来联合治疗组的副作用更小。 所以，对于预后较差的晚期肾癌患者来说，双免疫联合疗法的有效率更高、肿瘤消失的比例更高、生存期更长、副作用也更小，完爆老药舒尼替尼。 其实，早在2015和2016年，基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和0692，FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤：相比于单药Opdivo，联合治疗组的有效率超过50%，无进展生存期也明显延长11.5个月 VS 6.9个月，具体如下图： 不过，针对恶黑的联合治疗方案不同于上面的肾癌，Opdivo的剂量是1mg/kg，Yervoy的剂量是3mg/kg，副作用巨大，很多患者扛不住副作用，不得已退出临床试验，建议国内的患者进行联合治疗的时候可以参考肾癌的剂量。 到目前为止，在免疫联合治疗的探索上，依然只有PD-1联合CTLA-4抗体和化疗得到了FDA的认可，分别被批准用于恶黑和肺癌的一线治疗。接下来，我们还有更多期待，包括靶向药仑伐替尼（E7080）、阿昔替尼，细胞因子药物（NKTR-214）等，详情参考： PD-1联合治疗控制率接近100%，癌症治疗进入“全民控制”阶段？ PD-1又添强力伙伴，联合治疗肿瘤控制率78%！ 36亿美金的豪赌：明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？   参考文献： [1] Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018). [2] […]

亲爱的咚友： 您好！从5月1日起，本平台将不再提供港澳预约服务。 由此给您带来的不便，敬请谅解。 感谢您的信任和支持，未来，咚咚肿瘤科将专注于媒体社区的运营，我们会一如既往地生产优质的肿瘤科普内容，提供有价值、有温度的各项增值服务。                                                                                   咚咚肿瘤科                                                                             2018年4月25日  

小细胞肺癌是一种非常特殊的肺癌：“人小鬼大”——相比于肺腺癌、肺鳞癌，小细胞肺癌的“个头”比较小，但是恶性程度更高，患者生存期极短。 小细胞肺癌大约占所有肺癌患者的15%，对放疗、化疗起初非常敏感。从上世纪八十年代依赖，含有铂类的双药化疗方案（顺铂/卡铂+依托泊苷/依立替康），就是晚期小细胞肺癌的首选治疗方案：有效率大约在60%-70%，但是绝大多数患者几个月内就会复发，从而一发不可收拾。 晚期小细胞肺癌的平均总生存期，不足一年（大约是9-11个月）。 而且，三十年来，小细胞肺癌，并没有更有效的新方法问世。 前不久，抗癌药中实力网红，被誉为“小细胞肺癌三十年最新突破”的Rova-T，居然三期临床试验失败了：明星抗癌药Rova-T折戟沉沙：新数据公布，差强人意 不过，近日，FDA决定优先审查PD-1抗体O药Nivolumab用于经过2线以上治疗后进展的小细胞肺癌。这次优先审查的依据是一项I/II期临床试验CheckMate-032。 这项临床试验用于对比O药单药治疗（98名患者），O药3mg/kg联合Y药（ipilimumab）1mg/kg（61名患者），以及O药1mg/kg联合Y药3mg/kg（54名患者）对经过2线以上治疗后依然进展的小细胞肺癌患者的治疗效果。联合用药组每3周一次用药，4次用药后停用Y药，改为O药3mg/kg每2周一次维持治疗。 中位总生存期方面，O药单药为4.4个月，O3Y1组合为6.0个月，O1Y3组合为7.7个月。 1年总生存率方面，O药单药为33%，O3Y1组合为35%，O1Y3组合为43%。 客观有效率（肿瘤缩小30%以上）方面，O药单药为10%，O3Y1组合为23%，O1Y3组合为19%。 疾病稳定率方面，O药单药为22%，O3Y1组合为21%，O1Y3组合为17%。 治疗有效的患者与PD-L1表达无关。 虽然无论单药或者联合用药，有效率都很低，而且跟PD-L1表达无关，但是肿瘤突变负荷（TMB）作为精准预测指标闪亮登场。 客观有效率方面，O药单药使用，低TMB组为5%，中TMB组为7%，高TMB组为21%。 联合用药数据更好为什么FDA只提到PD-1单药呢？ 因为不良反应在联合用药组中更普遍。在单药组，53%的患者产生了不良反应，但只有13%的患者发生3级以上严重不良反应。而在O3Y1组合中，所有不良反应发生率为74%，3级以上不良反应为17%，并有1名患者因治疗而产生的肺炎死亡；O1Y3组合中所有不良反应发生率为79%，3级以上不良反应为30%，并有2名患者因治疗而死亡，分别为重症肌无力和肾衰竭。 综合有效率和不良反应，FDA优先审查只限于O药单药用于小细胞肺癌的使用，而O+Y的组合并不在审核范围之中。 TMB分析需要基于大型基因检测套餐的数据，而通常来说，小细胞肺癌因为较少出现突变，被认为基因检测获益不大。如果PD-1抗体获批用于小细胞肺癌，或许将来也推荐做包含TMB的基因检测套餐。   参考文献： [1] Antonia SJ, Lopez-Martin JA, Bendell JC, et al. Checkmate 032: Nivolumab (N) alone or in combination with ipilimumab (I) for the treatment of recurrent small cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol. 2016;34 (suppl; […]

越来越多的临床数据显示，PD-1可用于早期肿瘤患者，手术后使用，肿瘤复发率降低43% 毫无疑问，对肿瘤治疗来说，越早发现越好。早期的肿瘤只有孤零零的病灶，直接手术切除，这是最简单粗暴也是最有效的治疗手段了，不少患者能够治愈！ 不过，手术之后，还是会有肿瘤复发的风险，毕竟它曾经来过。 因此，手术之后，医生会根据患者情况进行一些辅助治疗，比如短期的全身化疗，为的就是将肿瘤细胞赶尽杀绝，彻底除掉隐患：这种手术之后给予的治疗手段称之为辅助治疗。有时候，医生也会在手术之前对患者进行辅助治疗，比如化疗，目的是希望减轻肿瘤负荷，保证手术顺利进行，这种手术之前进行的治疗称为新辅助治疗。 目前，化疗仍然是辅助治疗和新辅助治疗的常用手段。当然，大家也在摸索其它的防复发手段，最好是有效率高，副作用小的，毕竟化疗药的副作用很大。 最近，权威的医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了两个关于肿瘤防复发的重磅研究成果： 早期恶黑患者，手术之后使用PD-1抗体治疗，死亡或者复发风险降低了43%； 早期肺癌患者，手术之前使用PD-1抗体治疗，45%的患者肿瘤退缩！ 这两个临床数据具有里程碑的意义：从2014年上市起，PD-1抗体针对的多是晚期复发转移甚至是无药可用的肿瘤患者；最近的一些临床数据说明，早期转移患者（比如肺癌）也能受益于PD-1抗体药物，可一线直接使用，生存期显著延长（参考：重磅药讯：PD-1再获成功，肺癌患者迎来全新疗法，无需化疗）。 今天的这两个研究成果表明：PD-1抗体药物可以用在更早期的肿瘤患者身上，进一步扩大了免疫治疗的受益人群。   手术后使用，PD-1抗体可降低43%肿瘤复发风险   对于早期肿瘤患者来说，手术切除提供了治愈肿瘤的机会，但是，仍然有一些患者会复发。这个临床试验就是要研究三期恶黑患者手术之后使用PD-1抗体治疗，会不会降低复发风险？   ‍临床设计： 招募1019位三期恶黑患者，手术切除肿瘤之后分成两组：一组514人，用PD-1抗体Keytruda肿瘤治疗，剂量是200mg，三周一次，最多使用一年；另外一组505人，使用安慰剂治疗。   临床数据： 经过长达15个月的随访，使用Keytruda治疗的患者，75.4%的患者在一年之内没有复发，而安慰剂组只有61%的患者没有复发。所以，Keytruda治疗降低了43%的肿瘤死亡或者复发风险。具体如下：   副作用： Keytruda治疗组患者的副作用高于安慰剂组，发生3-5级严重副作用的比例是14.5% VS 3.4%，一位患者由于免疫性的心肌炎死亡。   其实，在防止肿瘤复发方面，另外一个PD-1抗体Opdivo也战胜了CTLA-4抗体Yervoy；美国FDA已经批准了PD-L1抗体Durvalumab用于三期肺癌术后或同步放化疗后的巩固治疗，疗效显著，可以降低48%的肿瘤进展或死亡风险。 再加上今天这个临床试验数据，我们可以确定：PD-1/PD-L1抗体适用于更早期的肿瘤患者，有效的防止肿瘤复发。   手术前使用，45%的患者肿瘤退缩   这个临床试验设计的比较特别，在需要手术的患者进行手术之前，用PD-1抗体进行治疗，目的是看PD-1对这些病人新辅助治疗的效果。   临床设计： 招募21位1-3A期的非小细胞肺癌患者，在手术前4周使用Opdivo治疗，3mg/kg，2周一次。   临床结果： 21位患者中，20位患者按照原来的计划进行了手术，其中一位患者由于出现了肺炎，提前进行了手术。总的来说，术前使用PD-1抗体并不影响正常的手术进程。 在20位按照计划进行手术的患者中，医生对比了用药前和手术后的病理结果，发现Opdivo治疗之后，9位患者的肿瘤组织出现了不同程度的死亡，甚至有些患者在用药之后整个肿瘤组织都坏死了。这也就是说：Opdivo治疗让部分患者的肿瘤细胞完全坏死，手术只是切下来了一块坏死的肿瘤组织。比如下面这个例子： 这位患者62岁，有抽烟史，2B期肺鳞癌。上面两张图，红色箭头指的是肿瘤的位置，左边的是用Opdivo治疗之前的肿瘤，右边是治疗4周之后的肿瘤，肿瘤缩小了35%。下面的两张图是病理结果，左边是用药之前的肿瘤组织，肿瘤细胞增殖的很活跃，而右边是用药4周之后手术切下来的肿瘤组织，肿瘤细胞基本死完了，手术只切下来了一块坏死的肿瘤组织。   目前，PD-1抗体在肿瘤防复发和辅助手术方面的探索还不多，主要集中在恶黑和非小细胞肺癌方面，期待更多其他肿瘤方面的数据。 咚咚临床试验招募目前已经入组很多晚期肿瘤患者参加国内临床试验用药，不过没有防复发的早期用药。现在海外有很多防止复发的临床试验可以参加，有需要的咚友可以在咚咚肿瘤科app添加助手小橙咨询海外医疗。   参考文献： [1] Alexander M., et al., Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in […]

2015年，伊匹木单抗（我们常说的Y药ipilimumab）以其相比安慰剂显著提高无病生存期获批III期黑色素瘤手术以后的辅助治疗； 2017年，Nivolumab（我们常说的O药）获批IIIB，IIIC和IV期黑色素瘤手术后的辅助治疗； 同年，达拉非尼联合曲美替尼获批用于BRAF突变阳性的III期黑色素瘤手术后的辅助治疗。 因为Y药和O药同为一个药厂生产，所以内部没有竞争。然而默沙东公司的K药因其在晚期黑色素瘤治疗中具有比Y药更长的无病生存期和总生存期，且不用考虑PD-L1表达和BRAF突变与否等优势，K药自然会向术后辅助治疗这一适应症发起冲击。 临床试验结果证明，K药的确明显延长III期高危黑色素瘤患者术后的无病生存期，且副作用比Y药低很多。研究结果已发表在4月15日的《新英格兰医学》杂志上，并在16日的全美肿瘤研究协会年会上做大会报告。 这项III期临床试验入组的患者均为高危IIIA期，或IIIB期和IIIC期患者。患者被要求进行完整的肿瘤切除和完全的区域淋巴结清扫手术。在手术后的13周内开始K药200mg每3周一次的治疗。经过匹配，514名患者被随机分到了K药组，505名患者被随机分到了安慰剂组。治疗持续18次，约1年的时间。 经过随访，K药显著提高患者术后的无病生存期： 12个月的无病生存率，K药组75.4% vs.安慰剂组61.0%； 18个月的无病生存率，K药组71.4% vs.安慰剂组53.2%。 总生存率还在继续随访中。 PD-L1表达分析： PD-L1阳性患者，12个月无病生存率K药77.1% vs. 安慰剂62.6%；18个月无病生存率K药74.2% vs. 安慰剂54.5%； PD-L1阴性患者，12个月无病生存率K药72.2% vs. 安慰剂52.2%；18个月无病生存率K药60.6% vs. 安慰剂52.2%。 从数据可以看出，PD-L1阳性或阴性都有效，当然PD-L1阳性效果会更好。 BRAF突变状态分析： BRAF V600E阳性患者，12个月无病生存率K药72.5% vs. 安慰剂58.6%；18个月无病生存率K药69.2% vs. 安慰剂52.4%。 BRAF 无突变患者，12个月无病生存率K药73.0% vs. 安慰剂59.7%；18个月无病生存率K药66.7% vs. 安慰剂48.8%。 从数据可以看出，BRAF的突变与否对疗效并不构成影响。 不良反应方面，3级以上严重不良反应发生率K药14.7% vs. 安慰剂3.4%。K药组有一名患者因用药死亡。K药的不良反应发生率明显低于Y药（45.9%），但是与O药相似（14.4%）。 所以患者可以自行选择K药或者O药来做术后的辅助治疗。但是对于那些免疫治疗还没有进入市场的国家来说，干扰素可以继续使用，但最好局限在IIB期患者或者III期有破溃的黑色素瘤患者。 虽然目前的III期临床试验全部要求强制性进行彻底的区域淋巴结清扫，但是仍有几项试验的结果认为区域淋巴结清扫干净与否可以不做强制规定。因为这些试验结果显示前哨淋巴结阳性的患者在使用K药，O药或达拉非尼联合曲美替尼后发生复发和死亡的几率比较低。   参考文献： [1] Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant […]

从1895年伦琴发现了X射线起，放射学这门学科迅速在医疗界里奠定了它不可替代的重要地位： 用于医学影像，它让人类第一次认识到了自身到底是什么样的； 用于疾病的治疗，它让我们拥有了面对病魔的锋利武器——放疗。 说起放疗，总会让各位读者感到讳莫如深。这柄锋利的武器在临床中主要运用于恶性肿瘤的治疗，同时也是肿瘤患者最重要的治疗手段之一。对部分读者而言，放疗颇有些被妖魔化的味道，而事实上就在X射线发现的第二年（1896年），伦琴就运用放疗治疗了第一例肿瘤患者。经过一百多年的不断更迭，放疗已经可以完成精准、高效的肿瘤治疗，并尽可能减轻对人体的伤害。 到底怎样理解放疗的治疗过程？今天我们的主题就是和大家聊聊放疗是怎样精准杀死癌细胞的。 严格来说，放疗应该称为放射治疗。它通过高能射线的电离辐射作用破坏肿瘤细胞的遗传物质DNA，使其失去再生功能从而杀伤癌细胞。我们常说的“放化疗”其实指的是放疗和手术、化疗并列为肿瘤治疗的三大手段。X射线、γ射线和带电粒子如电子、质子和重离子是用于癌症放疗的常见辐射类型。 一次放射区域精准、剂量恰当的放疗，不亚于一位高明的外科医生进行的手术。 约70%的恶性肿瘤患者在治疗的不同阶段需要接受放疗。 在美国，约70%的癌症患者在治疗过程中根据病情对不同区位的病灶进行了放疗。根据美国放疗协会ASTRO的研究，超过三分之二的患者达到了预期的治疗目标。 而在我国，调查显示我国的新发肿瘤患者接受放疗的比率为23%。这个数据仅为肿瘤治疗强国美国的三分之一。 比这个数据更加触目的，根据世界卫生组织（WHO）的推荐，每百万人群（正常人群而非患者）应覆盖3-4台放疗加速器才可覆盖基本的肿瘤患者治疗需求。英国、法国都高于这个推荐标准，分别为每百万人5台及每百万人7台；在美国，每百万人拥有12台加速器。在中国，每百万人仅拥有1.2台加速器。相差十倍的放疗加速器设备数量，折射出中国在放疗领域存在的差距。 肿瘤需要多学科综合治疗，放疗的缺席可能会让绝大多数肿瘤患者的治疗效果大打折扣。   放疗：精准的“隐形”手术刀   到底怎样才能准确用好放疗这柄锋利的抗癌武器呢？ 精准的放疗可以看作是一次高明的外科手术，并且没有实际的手术伤口，被医生们形象的称为“隐形”手术刀。肿瘤治疗中，放疗是最多被运用，也是最高效的治疗手段之一。 根据世界卫生组织的统计，目前恶性肿瘤5年的治愈率为55%。在这其中，手术贡献率为27%，放疗贡献率为22%，化疗贡献率为6%。 从这个数据来看，放疗并不逊色于手术。一次精准的放疗可以避免大部分放疗副作用，同时可以避免手术对患者带来的伤害。从这一点来看，放疗确实是被我们严重低估的治疗措施之一。当然，化疗也是肿瘤治疗最重要的手段之一。其贡献率低是由于患者分期、治疗措施不同综合导致的。 如何实现放疗精准高效的治疗？在针对肿瘤患者的治疗中，放疗医生把放疗分为根治目的与姑息目的。在使用方式上，放疗可以单独使用，也可以与手术、化疗/靶向药物治疗等手段结合使用。 最佳的放疗方式无疑是根治性放疗。在患者肿瘤对放疗敏感的基础上，如果肿瘤生长在重要器官或邻近重要器官，手术切除将严重影响重要器官的功能或无法彻底切除，就是选择根治性放疗的最佳时机。例如头面部皮肤癌、鼻咽癌、头颈部恶性肿瘤（包括扁桃体癌，口腔癌，口咽癌等）。此外，由于种种原因（例如年龄、身体情况特殊等）不可接受手术治疗的肿瘤患者，根治性放疗也是他们的最佳选择。 除了通过放疗直接消灭病灶，根治性放疗另一个重要的运用领域是患者手术前或手术后对病灶进行放疗，这样做可以缩小早期手术范围，从而保留患者器官的功能，改善患者生活质量，也可提高肿瘤的局部控制率。 不仅如此，精准的放疗还可帮助无法进行手术的局部晚期肿瘤患者。通过放疗使肿瘤缩小，这些病人仍有接受手术切除，达到临床治愈的可能。即便经过放疗后仍无法手术，仍可通过放疗联合化疗的方式，使肿瘤得到相当程度的控制，延长患者的生存期和改善生活质量。 除根治性放疗外，姑息性放疗也是放疗的重要方式。在我国，姑息性放疗更多的运用于临床中。姑息治疗的目标不是治愈癌症，而是控制病情、缓解症状。姑息性放疗常用于局部晚期癌症或已经发生了远处转移的肿瘤患者。 肿瘤转移到任何位置都可能引起压迫。压迫会导致病人产生严重的临床症状。肿瘤转移常发于骨、脑和其他一些容易引发并发症的组织。其中，骨转移会引起疼痛，脊椎转移更是有瘫痪风险；脑转移可能会造成颅内压升高，造成呕吐头晕，复视等问题，还有一些关键位置的转移，如上腔静脉的压迫会导致综合症，导致水肿等情况的发生。 这些肿瘤转移产生的疼痛和急症在全身治疗效果不佳时无疑会给患者带来非常大的困扰。在这个时候，姑息性放疗成了解决急症的最佳方式。 在近期进行的临床研究中，研究者们还发现了放疗具有的一个重要肿瘤治疗意义：协同免疫治疗，产生互相促进的效果。最近，权威期刊《柳叶刀-肿瘤》发表了重磅研究成果，科学家发现：跟从来没有接受过放疗的患者相比，曾经接受过放疗的患者使用PD-1抑制剂治疗的效果更好，生存期翻倍，10.7个月 VS 5.3个月。初步的临床试验已经证明了放疗与免疫治疗的协同作用，如何挖掘放疗和免疫治疗的联合，将是临床医生们的重要目标之一。   标准放疗流程实现精准病灶打击   放疗对患者而言总是神秘的：巨大的直线加速器，复杂的通过影像扫描过程，有时还会在身体上画线，制作身体石膏模型……对完全陌生的患者而言，一系列的准备容易产生陌生感和恐惧感。 确实如此，放疗的直线加速器有一系列复杂的操作标准，才能实现对病灶的精准治疗。 放疗的首要原则，是在精确且最大限度杀灭癌细胞（保证优秀的疗效）的同时，最大限度的减少周围正常组织的损害（减少副作用）。这就要求放疗计划必需精准制定，放疗过程必需严谨实施，才能最大限度地避免副作用。例如，在放疗中，脊髓能承受最高的放疗剂量是50Gy（Gy是放疗剂量的单位），如果放疗计划中剂量超过50Gy，就可能造成患者瘫痪。同时，某些类型的正常组织更容易受到辐射的损伤。例如生殖器官（睾丸和卵巢）对辐射比骨骼更为敏感。放疗医生和物理师在制定治疗计划中需要考虑到所有这些信息。 此外，患者身体能承受的放疗剂量是有上限的，并且这个上限是永久的。如果患者身体的某个部位曾经接受过放疗，那么病人的此部位可能无法接受第二次放疗，这取决于在第一次放疗中接受了多少放疗剂量，是否达到了该区域可承受的最大剂量。与之对应的，如果因顾及剂量问题，在放疗中接受的放疗剂量不够或者放疗区域没有完全覆盖病灶区域，就会导致放疗的失败，肿瘤很快会复发转移。这种复发间隔时间一般很短，患者很难再接受第二次放疗。 这就对放疗方案的制定，包括区域、剂量、放疗分割等方面的制定，提出了非常高精准度的要求。因此，放疗方案的制定是整个放疗过程中的重中之重。 随着现代肿瘤放疗技术及放疗设备的不断更新，放疗技术也出现了不同的类型，和不同的实现技术。在这些技术中，最值得一提的是近年来的明星技术:SBRT（立体定向放射治疗）技术。这个技术通常用于局限的小病灶。一般而言，SBRT的治疗次数较少，单次剂量通常远高于其他放疗方式。在治疗效率上，SBRT已经可以实现精准有效消灭肿瘤细胞，并对周围组织的伤害最小。 更多其他的放疗技术，详情可参见：咚咚抗癌锦囊丨说说肿瘤放疗（1） 虽然放疗具有种种不同类型的治疗方式，但在进行放疗的过程中，多数方案都按照每天一次的方式给予。通过分次治疗，有利于正常组织的射线损伤修复，有利于增加肿瘤对放射线的敏感性，提高肿瘤放疗的效果。一个常规的放疗计划是每周照5次，单次剂量为1.8Gy-2Gy，持续5到7周时间。此外，分次治疗可以尽量减少对正常组织的损害，细胞周期中当癌细胞最易受到DNA损伤的时候，增加癌细胞暴露在辐射下的可能性。 正确选择放疗时机，精准制定放疗方案，就能为肿瘤治疗提供最大助力。用好放疗这把抗癌的锋利武器，早日实现抗癌的胜利！

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常有人问：有PD-1针对鳞癌的数据吗？ 一般大型Ⅲ期试验中，非小细胞肺癌（包含肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌这些）不做区分，根据PD-L1表达或者其他情况分类进行讨论，很少讨论病理分型和PD-1使用效果之间的关系。 不过，最近的一份报告研究了两个招募条件基本相同的Ⅲ期临床试验，所用药物都是Nivolumab（即我们俗称的O药）和多西他赛，最大的不同在于，CheckMate 017招募了272位肺鳞癌患者，CheckMate 057招募了582位非鳞非小细胞肺癌（主要是肺腺癌）患者。   试验设计： 参加试验的病人均为ⅢB/Ⅳ期的非小细胞肺癌患者，均已成年，且ECOG评分为0或1分，均在接受传统铂类化疗时或化疗后出现了病情的进展或复发。患者以1:1的比例随机分配到PD-1组（O药，3mg/kg，每2周）和化疗组（多西他赛，75mg/m2，每3周）。 如果病情出现进展，或是出现了不可接受的药物毒性作用，或是出现其他事先确定的特殊原因，则停止治疗。研究人员在开始时、治疗开始9周后对肿瘤的情况进行评估，并且在随后按照每6周评估一次的规律检查肿瘤的具体情况，随访已经持续两年以上。   结果分析： 在2年总生存率方面，在鳞癌患者中，PD-1组和化疗组分别为23%和8%；在非鳞癌患者中，PD-1组和化疗组分别为29%和16%。 总生存率方面，非鳞癌还是优于鳞癌（29%：23%），但是使用PD-1抑制剂相对化疗来说，鳞癌获益较多（15%：13%），因为化疗方面鳞癌受益不如腺癌明显，PD-1抑制剂将两者提升到差不多同一水平。总体而言，无论是哪种类型的非小细胞肺癌，PD-1抑制剂在2年总生存率对比多西他赛都有提高。 在有效率方面，本次报道的结果与之前的结果相同，PD-1抑制剂要优于多西他赛。 在持久疗效方面，PD-1抑制剂展现出了不俗的战绩，在27名出现明确疗效的鳞癌患者中，有10人（37%）在至少2年的随访过程中仍能保持很好的治疗效果，在出现明确疗效的56名非鳞癌患者中，这个数字为19人（34%）。相反的是，多西他赛在本次临床试验中并没有表现出对非小细胞肺癌长期的持续性的抗癌作用。 通过汇集分析（PA），研究人员还发现相较于多西他赛治疗，PD-1抑制剂治疗非小细胞肺癌使得死亡的相对风险减少了28%。 在不良反应方面，PD-1抑制剂优于多西他赛（68%：88%），3到4级严重不良反应更加明显（10%：55%）。 通过这项报道我们不难看出，在长期的临床效果和药物耐受性方面，PD-1治疗晚期非小细胞肺癌的效果都要明显优于多西他赛，希望这类免疫治疗能够使得越来越多的病人受益。   参考文献： [1] David R. Spigel, Everett E. Vokes, Esther Holgado, et al. Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and […]

虽被称为抗癌神药，PD-1起效后依然有15%-35%的概率耐药。道高一尺魔高一丈，全新抗癌药CMP-001有望克服PD-1耐药。 毫无疑问，这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1抗体药物，它开启了全新的肿瘤治疗模式，“治愈”肿瘤不再是梦。 在欧美，PD-1/PD-L1抗体已经被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、胃癌和肝癌等多种实体肿瘤，治愈了美国前总统卡特；在中国，PD-1抗体也即将上市，国内患者很快就能在家门口用上最先进的抗癌药了。 PD-1/PD-L1抗体最吸引患者朋友以及最令学术界兴奋的，是治疗有效的病人，疗效大多可以长期保持，已经有病人维持了5年、甚至10年！ 权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈” 我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平   PD-1起效后，15%-35%的患者也会耐药 但是，并不是所有的病人，都如此幸运。PD-1抗体在欧美最早启动临床试验是2006年，也就是说10年前，世界上就有病人陆陆续续接受PD-1的治疗。总结这些最早的病例，临床医生发现： 经过PD-1治疗，大约10%-20%的晚期肿瘤病人可以活过5年，实现临床治愈；不过，PD-1治疗有效的病人，大约15%-35%的患者出现了疾病的复发，也就是耐药了。 2016年4月份，权威的JAMA杂志发表了一份临床数据：205名使用Keytruda有效的恶黑患者，经过21个月的随访，74%的患者依然有效，耐药的比例在26%。 2016年7月份，全世界最权威的《新英格兰医学杂志》发表了关于PD-1耐药的研究成果：42名PD-1有效的恶黑患者，经过长期随访，有15名发生了耐药，耐药比例在35%。 那么，问题就来了，PD-1耐药之后该怎么办？   针对PD-1耐药，抗癌新药CMP-001崭露头角   正在召开的美国癌症研究协会年会（AACR）上，一个全新的抗癌新药-CMP-001吸引了全世界的关注，初期临床数据显示：对于PD-1无效或者耐药的患者，使用CMP-001联合PD-1抗体，有效率高达22%，包括部分患者肿瘤完全消失。 CMP-001是一种Toll样受体9（TLR9）的激动剂，能够跟TLR9结合，激活不成熟的pDC细胞，让它们产生大量的细胞因子，促使免疫系统更好的识别肿瘤，从“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，是一个全新抗癌机理的药物。不过，跟一般的药物不同，CMP-001使用的时候需要直接注射到肿瘤中。 这个临床试验一共招募了85名PD-1治疗无效或者复发的恶黑患者，同时使用CMP-001和PD-1抗体Keytruda治疗。注意，一半的患者都接受过至少两种系统治疗，包括PD-1抑制剂，属于重度难治的肿瘤患者。 在可评估的69位患者中，15位患者肿瘤明显缩小，客观有效率高达22%，其中包括2位患者肿瘤完全消失。值得一提的是，在部分患者中，不但接受注射的肿瘤缩小，未接受注射的部位以及淋巴结、肝脏和脾脏的转移瘤也会缩小。具体数据如下： 下面，我们再来看两位患者的例子： ‍第一位患者，头上有个很大的肿瘤，确诊之后首先使用了PD-1抗体Keytruda治疗无效，接下来参加了Keytruda+CMP-001的临床试验，可以清楚的看到：经过三个月的治疗，肿瘤明显缩小；经过六个月的治疗，头部肿瘤完全消失了。 第二位患者，先后使用过PD-1抗体、靶向药Aflibercept、白介素2、CTLA-4抗体治疗，最终肿瘤还是转移到了双肺，经过Keytruda+CMP-001治疗48周之后，肿瘤明显缩小。   重要提醒   1：CMP-001也是出于临床试验阶段的药物，并没有上市，只有通过临床试验才有机会使用。 2：PD-1抗体并不是万能神药，即使有效了也是有可能会耐药的，现在大家也都在积极探索对应的策略，期待有更多的临床数据。   参考文献： [1] Ribas, A., et al., Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA, 2016. 315(15): p. 1600-9. [2] […]

昨天，咚咚文章（肺癌患者不必首选化疗，PD-1再创奇迹，死亡风险降低50%！）说了PD-1联合治疗将改写肺癌指南，更多肺癌患者有了新选择。 其中，肿瘤突变负荷TMB≥10mut/Mb的患者，使用PD-1+CLTA-4双免疫组合，有效率45.3%（化疗组26.9%），无进展生存期高达7.2个月（化疗组5.5个月），一年无进展生存率42.6%（化疗组13.2%）。 肿瘤突变负荷TMB的重要性日益凸显。 肿瘤突变负荷TMB已经被多个试验证实可以作为免疫治疗疗效预测的指标。然而这些试验多是基于回顾性分析和探索性研究，并且这些研究采用了不同的临界值和不同的方法来评价TMB与免疫治疗的关系。因此，建立一个经过临床验证的TMB界限值来更准确地利用TMB作为免疫治疗疗效预测的指标就尤为重要了。 一项名为CheckMate-568的大型单臂II期临床试验由此应运而生，为使用PD-1抗体Nivolumab（Opvido，即O药）联合CTLA-4抗体Ipilimumab（Yervoy，即Y药）一线治疗非小细胞肺癌患者确定了TMB的临界值。 在这项试验中，TMB的评估是通过Foundation One CDxTM测序来确定一个合适的TMB临界值，从而来选择非小细胞肺癌患者一线使用O药+Y药组合。在这项试验中，288名未经化疗的4期非小细胞肺癌患者接受2年的O药3mg/kg每2周+Y药1mg/kg每6周的治疗。EGFR或ALK突变的患者排除在外。 经过至少3个月的随访，总体患者的客观缓解率为27%。客观缓解率随着肿瘤突变负荷的增高而增加，直到TMB≥10mut/Mb后，客观缓解率达到平台期，不再增高： 客观缓解率：4%，10%，44%，39%； 对应的TMB值：TMB <5，<10，≥10，≥15 mut/Mb。 统计分析也同样证实了当TMB为10mut/Mb时，O药+Y药组合客观缓解率达到最佳分类性能。不良反应与之前的报道一致，并没有出现新的不良反应。 最后试验得出结论，TMB≥10mut/Mb的患者使用O药+Y药组合可以增强其有效性，这一用药组合的客观缓解率将大于40%，而且这一有效性与PD-L1表达无关。这一有效率要好于已知的含铂类的双药化疗有效率。   参考文献： [1] Tumor mutational burden (TMB) as a biomarker for clinical benefit from dual immune checkpoint blockade with nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) in first-line (1L) non-small cell lung cancer (NSCLC): identification of TMB cutoff from CheckMate 568. S. […]

这一天注定要载入史册，超过900位肺癌患者参与的临床试验证明：PD-1联合疗法完爆化疗，死亡风险降低50%   毫无疑问，肺癌是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一，即使在新药和新技术都遥遥领先的美国。 最近十几年，随着人们对肺癌研究的不断深入，尤其是靶向治疗的崛起，大约一半的肺癌患者“很幸运”：经过基因检测，若存在EGFR或ALK等敏感突变，患者可以使用靶向药，有效率高达60%-80%，副作用小，跟正常人没啥差别，部分患者可以轻松走过8年（ALK+）。 但是，另一半没有敏感突变的患者就“比较惨”：大部分患者只能首选化疗，有效率在15%到32%之间，中位生存期也只有8.1-10.3个月，一年生存率仅为30%到44%，化疗的副作用也很大，患者的生活质量没有保证。 不得不承认，这是一个令人沮丧的现实，意味着无敏感突变的肺癌患者生存期和生活质量远远低于EGFR或ALK突变的患者。   不过，随着抗癌新药PD-1抗体的上市，无突变的肺癌患者迎来了春天，一些临床数据表明：相比于单独化疗，PD-1抗体联合治疗，有效率更高，生存期也更长。 就在昨天，全世界最权威的《新英格兰医学杂志》公布了两项重磅研究成果，超过900多位肺癌患者参与，共同说明了：对于肺癌的一线治疗，PD-1联合治疗比单独化疗的效果更好！   PD-1抗体Keytruda联合化疗，死亡率降低50%   这个临床试验代号Keynote-189，目的是比较Keytruda联合化疗 VS 单独化疗，哪个更能让肺癌患者受益。   临床设计： 招募616位晚期的非鳞非小细胞肺癌患者，排除EGFR和ALK敏感突变患者。其中，410位患者接受PD-1联合治疗，使用Keytruda+培美曲塞+铂类进行四次联合，3周一次，一共4次，接下来进行Keytruda+培美曲塞进行维持治疗；206位患者使用安慰剂+培美曲塞+铂类进行联合治疗，接下来单独使用培美曲塞进行维持治疗。   临床数据： 经过10.5个月的随访，联合治疗组在各方面都具有压倒性的优势： 一年生存率方面：联合治疗组高达69.2%，而单独化疗组只有49.4%，这意味着联合治疗组可以降低50%的死亡风险。值得一提的是：不管PD-L1高表达还是低表达，联合治疗组的患者的生存期都明显延长。 无进展生存期方面：联合治疗组高达8.8个月，而单独化疗组只有4.9个月，这意味着联合治疗组可以降低48%的疾病进展风险。 副作用：两种治疗方案的副作用差不多，发生三级以上副作用的比例分别是67.2%和65.8%。   双免疫联合，疾病进展或死亡风险降低42%   这个临床试验代号Checkmate-227，目的是比较PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy VS 单独化疗，哪个更能让肿瘤突变频率高的肺癌患者受益（TMB大于10 Muts/Mb）。   ‍临床设计： 招募299位TMB大于10的肺癌患者，其中139位使用Opdivo联合Yervoy治疗，Opdivo剂量3mg/kg 2周一次，Yervoy 1mg/kg，6周一次；160位使用化疗。TMB的检测使用的是Foundation One平台。   临床结果： 有效率方面：联合治疗组的有效率45.3%，而单独化疗组只有26.9%。 无进展生存期方面：联合治疗组无进展生存期高达7.2个月，一年无进展生存率42.6%，而单独化疗组只有无进展生存期只有5.5个月，一年无进展生存率只有13.2%。 副作用：两组的副作用也差不多，三级以上副作用发生的比例分别为31.2%和36.1%。   临床试验，第一时间用上新药的最佳选择   所以，这两个临床试验共同说明了：对于没有EGFR/ALK等敏感突变的肺癌患者来说，一线直接使用PD-1抗体联合化疗或者PD-1抗体联合Yervoy，有效率更高，生存期也更长；当然，对于有EGFR/ALK等突变的患者来说，还需应该首选靶向药，效果会更好。当然，如果有RET突变或融合，NTRK融合这些少见突变，也有很好的靶向药： 癌症患者的新药革命！控制率超90%，新药BLU-667横空出世 数据更新：有效率超90%，抗癌新星Larotrectinib再传捷报，上市在望 最后，继续为大家播放福利，咚咚目前正在帮助国内患者入组国产/进口的PD-1/PD-L1抗体的临床试验，也包括PD-1联合化疗的临床试验，感兴趣的患者欢迎按照下面的联系方式联系我们，从入组到用药，全程免费！     参考资料： [1] L. Gandhi, et […]

BLU-667是一个全新的抗癌药，甚至连正式的名字都还没有，初次亮相就吸引了全世界的关注，即将成为肿瘤治疗领域的黑马   4月14号，美国芝加哥，一年一度的美国癌症研究协会年会（AACR）已经召开，这是全球最重要的肿瘤学会议之一，全世界众多肿瘤医生和制药公司的专家们欢聚一堂，畅谈肿瘤治疗的新进展，就像打擂台一样，比一下谁家的新药或者新技术更牛。 昨天，AACR杀出一匹黑马——BLU-667，虽然它还没有正式的名字，却引起了很多人的关注。一期临床数据显示：针对RET突变或者融合的肿瘤患者，BLU-667的有效率高达46%，控制率超过90%。   危重肺癌患者：坐着轮椅来参加临床试验，站着走出去   这位晚期非小细胞肺癌患者，74岁，有吸烟史。确诊癌症之后先进行了顺铂+培美曲塞和卡铂+紫杉醇的化疗，耐药之后通过基因检测发现有KIF5B-RET基因融合，于是参加凡德他尼+依维莫司的临床试验，肿瘤明显缩小，不过很快就耐药了，同时患者状态急剧恶化，发生了严重的呼吸困难，命悬一线，出门必须坐轮椅。 幸运的是，这位患者有机会参加BLU-667的临床试验，吃药两个月之后，肿瘤就开始缩小，五个月之后肿瘤缩小34%，达到了部分缓解的标准。当然，他的精神和身体状态也很快恢复，不再需要轮椅。 一位在现场的肿瘤专家评论道：这位患者坐着轮椅来参加临床试验，站着走出去。下面是患者用药前和用药两个之后的肿瘤变化情况，肿瘤明显缩小：   BLU-667针对三种肿瘤，控制率超90%   这是昨天刚刚公布的临床数据： 临床设计：招募40位RET基因融合或者图的患者，包括非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和乳头状甲状腺癌患者。这些患者都经过基因检测，确定有RET基因融合或者RET基因突变。 临床效果：这40位患者经过评估， 18位患者肿瘤明显缩小，有效率45%，包括一位患者肿瘤完全消失；同时，20位患者肿瘤稳定不长大，肿瘤控制率高达90%。具体的临床数据如下： 副作用：BLU-667副作用比较小，大部分副作用都很轻微，3-4级比较严重的副作用发生的比例只有16%，包括ALT升高、高血压、疲劳、腹泻、中性粒细胞减少和白细胞升高。 请患者朋友注意：BLU-667目前没有上市，只是在临床阶段，只有通过去国外参加临床试验才能用到，而且患者必须得有RET基因融合或者突变。据了解在非小肺癌里面，大约1%-2%的患者具有RER基因融合，在甲状腺髓样癌中有超过60%的患者基友RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中有10%的患者具有RET基因融合。所以，做过多基因检测的患者，看看是否有这个RET基因突变或者融合。   参考文献： [1] Vivek Subbiah, et al., Precision Targeted Therapy With BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0338 [2] AACR poster

随着越来越多的PD-1大型三期临床试验数据公布，PD-1持久有效的治疗效果也越来越激动人心，探索PD-1治疗效果与PD-L1表达甚至病毒感染之间的关系，也是现在研究的热点。 BMS公司的明星药——抗PD-1单抗Nivolumab，中国的医生患者习惯性地称其为O药，是目前唯一一个显著提高铂类化疗后转移或复发的头颈鳞癌患者总生存时间的免疫治疗药物。 在4月14日召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，来自美国，欧洲和日本的医学科学家们总结了O药使用的两年追踪结果。 这些铂类化疗后复发转移的头颈鳞癌患者经随机分组后，240名患者被分在免疫组，接受O药3mg/kg每2周一次的治疗；121名患者分配到了由研究人员选择的对照组，这组患者由研究医生为其选择甲氨蝶呤，多西他赛或西妥昔单抗作为治疗方案。 这里强调一点，临床试验并不是把患者当成小白鼠只强调结果数据，治疗方面是优先考虑患者的最大受益，所以对照组的患者是按照指南，医生为其挑选目前最适合的治疗方案。其中，8.3%的对照组中的患者在治疗无效后接受了O药的治疗。 经过最少24.2个月的追踪随访，结果发现O药显著提高了患者的总生存期，患者的中位总生存期为7.7个月（最短5.7个月，最长8.8个月），而对照组的中位总生存期为5.1个月（最短4.0个月，最长6.2个月）。经过O药治疗的患者2年总生存率为16.9%，而对照组的患者2年总生存率则为6%。 对于广大患者关心的PD-L1表达与PD-1治疗效果相关性的问题，本次总结也给出了答案。   PD-L1表达： 对于PD-L1表达小于1%的患者（PD-L1<1%我们认为PD-L1阴性无表达），在经过O药治疗后，对比对照组的患者，其2年死亡风险降低了27%。也就是说O药对于PD-L1阴性的头颈鳞癌患者同样获益！而且使用O药达到肿瘤完全缓解/消失的患者在PD-L1阴性和阳性的人群中均有出现。 对于PD-L1表达大于1%也即PD-L1阳性的患者，O药的总生存期会比PD-L1无表达的患者更长。   HPV： 同时，HPV阳性的患者使用O药后的总生存期比HPV阴性的患者更长。对于HPV阳性的患者来说，使用O药中位总生存期为9.1个月（最短6.5个月，最长11.8个月），而对照组的患者中位总生存期为4.4个月（最短3.0个月，最长9.8个月），总生存期又是翻倍！从这组数据来看，似乎HPV阳性的患者，无论PD-L1有没有表达，都更应该选择O药的免疫治疗。详细数据如图，供大家参考学习：   而不良反应方面，3-4级不良反应即严重不良反应的发生率O药组为15.3%，而对照组为36.9%。可见O药有着相对更低的不良反应发生率。因为不良反应而引起的死亡中，O药组有2名患者，为0.8%（O药组的总人数为240人）；而对照组中有1人因不良反应而死亡，为0.9%（对照组的总人数为121人）。 最后的结论方面显而易见，经过2年的随访，O药显著提高了头颈鳞癌患者在铂类化疗复发转移后的总生存率，并且相对安全，不良反应发生率低。而且在用药时无需考虑PD-L1的表达。而且，有HPV阳性的，更应该选择免疫治疗。 更为可喜的是，O药已于去年年底申请了在中国大陆上市，目前中国食品药品监督管理局正在对其申请进行审查，预计中国大陆地区的患者很快就能够在家门口用上O药了。   参考文献： Nivolumab (Nivo) vs investigator’s choice (IC) in recurrent or metastatic (R/M) squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): 2-yr outcomes in the overall population and PD-L1 subgroups of CheckMate 141. R. L. Ferris, […]

PD-1/PD-L1抗体等免疫治疗的出现，在肿瘤治疗领域，具有划时代的意义。 免疫治疗的出现，让诸多晚期恶性肿瘤的生存期倍增。PD-1抗体联合CTLA-4抗体，有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率，从15%左右提高到40%-50%；而PD-1抗体单药，有望让无驱动基因突变的非小细胞肺癌，5年生存率从5%左右提高到15%左右。 免疫治疗的出现，让一小部分晚期癌症患者达到了临床治愈。目前这个比例在随访时间较长的恶性黑色素瘤患者、肺癌患者中，已经基本可以估算出来——大约在5%-10%之间，这部分病友实现了长期生存，甚至可以说是临床治愈。 然而，神药虽好，也要注意安全；今天，我们要再一次说一说副作用的话题，毕竟通常来说，使用免疫治疗后出现免疫相关副作用，效果也更好。打个比方，使用PD-1后出现的免疫相关副作用就是九九八十一难中的最后一难，只要游过这条大河就算取到真经了。 很多病友对于PD-1使用出现皮肤方面的副作用不以为然，因为大部分皮肤副作用就是皮疹，抹些药膏就好了，不过有些皮肤副作用却没有那么温和。 大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid ,BP）是比较特别的一种副作用，而且随着PD-1抑制剂的广泛应用，相关案列陆续被发现。 病人是一名67岁的老年男性，身患BRAF/c‐Kit阴性、NRAS阳性的Ⅳ期黑色素瘤，并且已经出现了肝、肺和脑部的转移。该病人按照每2周注射nivolumab 3mg/kg的剂量进行治疗，在经历了16个周期（即32周）的治疗之后，该病人全身约90%的皮肤出现了严重的爆发性大疱，实验室检查发现自身抗体BP-180>150单位（<9.0），BP-230为6.5单位（<9.0），组织活检和免疫荧光染色发现在大疱病损处，表皮和真皮连接处存在IgG、C3和C5b-9的线性沉积，明确了大疱性类天疱疮的诊断。 最初，病人使用强效糖皮质激素每天2次进行局部治疗，同时使用0.5mg/kg的强的松进行全身治疗，并缓慢撤药。然而在经过了几周的治疗之后病人的病情却进一步加重。于是研究人员将系统性激素治疗的剂量增加到了1mg/kg每天，且延长了逐渐减量的时间，但是该病人的病情却进一步恶化。 最终，研究人员采用了血浆置换，该病人按照每隔一天进行一次血浆置换的频率，共完成了5次血浆置换，随后马上接受了共2次，间隔15天的1000mg利妥昔单抗注射治疗，而最终的治疗效果也是立竿见影的。目前，该病人还在继续使用0.05%的倍他米松乳膏进行1天2次的局部涂抹治疗，系统性的糖皮质激素治疗已经不再使用。 在此之前，PD-1/PD-L1抑制剂相关性大疱性类天疱疮通常使用糖皮质激素加以控制，但是糖皮质激素对免疫系统的抑制作用有可能影响到PD‐1/PD‐L1抑制剂对黑色素瘤的治疗效果。在这个案例中，研究人员一方面采用了血浆置换的方法，因为这种具有靶向性免疫抑制效果，且起效较快的方法已经被成功的应用于大疱性类天疱疮的治疗。另一方面，利妥昔单抗在单独治疗PD-1引起的大疱性类天疱疮方面也取得过不俗的疗效，但是起效速度较慢也是其不足之处，所以相应的治标疗法也应当被联合使用。 同时，近期有研究人员还发现，部分黑色素瘤还存在CD-20阳性的肿瘤干细胞亚群，所以对于这部分病人来说，利妥昔单抗不仅能够缓解PD-1相关性大疱性类天疱疮，可能对黑色素瘤也能起到一定的治疗效果。 在这个病例中，血浆置换和利妥昔单抗的使用确实能够对自身免疫环境起到一定的免疫调节作用，这项新的治疗组合或许能够为PD-1/PD-L1抑制剂引起的免疫相关不良发应的治疗起到一定的指导作用。   参考文献： Ridpath, A. V., Rzepka, P. V., Shearer, S. M., Scrape, S. R., Olencki, T. E. and Kaffenberger, B. H. (2018), Novel use of combination therapeutic plasma exchange and rituximab in the treatment of nivolumab‐induced bullous pemphigoid. Int J […]

1 第一个主要由中国肺癌患者参与的临床试验数据公布：相比于标准化疗，PD-1抗体可降低32%的死亡风险（OS），客观有效率（ORR）提高四倍（17% VS 4%）。 2 肺癌大咖吴一龙教授指出：“这为经治晚期非小细胞肺癌患者提供了新的潜在治疗选择，具有突破性的意义。”   对癌症患者来说，有一种必须要了解的全新抗肿瘤药物——PD-1抑制剂：作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，它彻底打破了传统的癌症治疗模式，有效率更高，副作用更小。 更重要的是，PD-1抑制剂带来了横跨多个癌种的历史性突破：部分患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者，可以活过5-10年。 前不久，权威的医学期刊《Journal of Clinical Oncology》发布了重磅临床数据： 经过5年随访，多线治疗失败的晚期肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo治疗，16%的患者依然健在，称得上是临床“治愈”。 国内肺癌治疗权威教授吴一龙称：“在过去，这是不敢想象的事情”。 详情参考：权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈”   PD-1抑制剂早已风靡全球，中国缺位！   其实，早在2014年7月，第一款PD-1抑制剂就在日本上市，随后包括美国、欧盟、澳大利亚和香港在内的全世界60多个地区，都完成了PD-1抑制剂的上市，适应症包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、肝癌和胃癌等，无数瘤患者受益于这种抗癌新药。 不过，在中国大陆地区，由于特殊的新药审批制度，PD-1抑制剂必须在中国肿瘤患者身上重新进行临床试验，才能通过审批，国内患者才能在国内医院使用。否则，患者只能去香港等地区购买。在咚咚肿瘤科，这部分患者并不在少数，他们需要面对的是亲自取药的长途跋涉和每年60-90万元的高昂药价。   历时两年半，PD-1抑制剂在中国患者的临床数据终于公布   2015年11月，老牌的PD-1抑制剂生产厂商-BMS公司就完成了Opdivo在中国首个三期临床试验的注册，计划招募450位中国晚期肺癌患者，评价PD-1抗体Opdivo对比化疗药多西他赛对中国肺癌患者的治疗效果。临床登记号：CTR20150767；临床试验代号：CheckMate -078。 图片来源：药物临床试验登记信息与公示平台 2015年12月11号，第一位中国患者入组该临床试验。 图片来源：药物临床试验登记信息与公示平台 2017年12月1号，BMS宣布：相比于传统的化疗药物，PD-1抗体Opdivo可以显著延长中国晚期肺癌患者的生存期，副作用更小，独立数据监察委员会（DMC）认为该临床试验已经成功，可以提前终止。 2018年4月13号，BMS公布CheckMate -078的关键临床数据：针对经过系统治疗的非小细胞肺癌患者，相比于标准的化疗药物多西他赛，PD-1抑制剂Opdivo在多个指标显示出了优势： 有效率方面，Opdivo组有效率17%，而多西他赛组只有4%； 生存期方面，Opdivo降低了32%的死亡风险和23%的疾病进展风险； 副作用方面，Opdivo治疗组发生3-4级严重相关不良事件的比例只有10%，而化疗组高达47%。 所以，这些临床数据说明：针对系统治疗之后的非小细胞肺癌患者，PD-1抑制剂比传统的多西他赛有效率更高，生存期更长，副作用更小。 该临床试验的首席研究者吴一龙教授指出：“肺癌在中国的发病率持续上升，是癌症死亡的首要原因。在CheckMate-078研究中，约90%的受试者来自中国。该研究首次证实，与化疗相比，免疫治疗药物nivolumab能够显著改善多项研究终点，包括总生存期在内。这为经治晚期非小细胞肺癌患者提供了新的潜在治疗选择，具有突破性的意义。” 目前，中国食品药品监督局已经受理了BMS公司提交的PD-1抑制剂Opdivo上市申请，Opdivo将成为第一款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物，预计今年的5-8月份，PD-1抑制剂就可能获批上市，国内患者就能直接在家门口使用最先进的抗癌药物了。 两年多来，咚咚肿瘤科已经写过数百篇关于PD-1抑制剂合理使用的科普文章，也曾专访过世界级免疫治疗专家，B7-H1（也就是PD-L1）的发现者，耶鲁大学教授陈列平教授，感兴趣的患者可以参考如下的科普文章： 我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 关于PD-1使用的十大问题 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ 最后，咚咚目前正在帮助国内患者入组国产/进口的PD-1/PD-L1抗体的临床试验，感兴趣的患者欢迎按照下面的联系方式联系我们，从入组到用药，全程免费！  详情参考：临床招募丨14种“救命”抗癌新药免费用，这几种癌症患者不容错过   参考资料： https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/opdivo-nivolumab-first-pd-1-inhibitor-demonstrate-superior-sur

经常很多“肝癌”病友找我们咨询，再一看病理才发现患者理解错了，其实是肝转移。 为什么那么多肝转移，因为肝脏血流丰富，很多癌细胞可以顺着血管来到肝脏，然后就赖着不走了。肝转移最常见的消化道肿瘤和妇科肿瘤，胸部肿瘤也很多。可以说，肝转移可能是大部分实体瘤（除了肝癌以外），都有可能发生的情况。所以，对于肝转移的治疗处理，非常有必要了解一下。 现在，系统治疗联合肝切除，是肝转移患者的一种治疗手段，已经被越来越多的医生接受，但是这种方法并没有成为一种治疗方案来推荐给病人。 一项来自法国和荷兰的病例匹配研究分析发现，对于乳腺癌肝转移的患者，系统治疗联合局部肝切除相比只采用系统治疗的患者，大幅提高其5年生存率。这组数据的发表或许会对临床医生的决策具有更佳的指导作用，为一部分患者人群创造更长的生存时间。 这项病例匹配研究，纳入了从1983年到2013年间，523名只接受了系统治疗的乳腺癌肝转移患者，和139名同时接受了系统治疗和肝转移早切除手术治疗的患者。 匹配的内容包括年龄匹配，诊断时间匹配，从原发病到转移的发生时间匹配，最大转移灶大小匹配，单个或多个肿瘤匹配，化疗，激素治疗或靶向治疗匹配等。研究者用这样的方法，最大程度的降低以上这些因素对最终结果产生的偏差影响。 中位随访时间为80个月（70-90个月不等），病例匹配以后的分析结果为： 联合手术切除的中位总生存期为82个月，而只接受系统治疗的患者中位生存期为31个月。 联合手术切除的3年生存率为81%，而只系统治疗的3年生存率为32%。 联合手术切除的5年生存率为69%，而只系统治疗的5年生存率为24%。 文章最后得出结论，对于可以切除的肝转移病灶，肝切除联合系统治疗应该被予以考虑。   参考文献： A Ruiz, R van Hillegersberg, S Siesling, C Castro-Benitez, M Sebagh, DA Wicherts, KM de Ligt, L Goense, S Giacchetti, D Castaing, J Morère, R Adam. Surgical Resection Versus Systemic Therapy for Breast Cancer Liver Metastases: Results of a European Case Matched […]

《柳叶刀-肿瘤学》发表Larotrectinib全新临床数据：针对有NTRK融合的儿童肿瘤患者（1个月-18岁），有效率高达93%。 这两年，肿瘤治疗领域的重要突破，除了以PD-1抗体为首的免疫治疗，这个靶向药Larotrectinib也必须算一个： 它的出现，让部分本无药可用的肿瘤患者，有了“治愈”的希望 2017年6月，在最权威的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Larotrectinib公布临床数据：针对NTRK融合的17种肿瘤，有效率高达75%。这份临床数据引起了全世界的关注。 2017年12月底，Larotrectinib的厂商-拜耳和LOXO公司开始向美国FDA提交上市申请，用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者，预计2018年初完成申请。 2018年2月22号，权威的《新英格兰医学杂志》发表了Larotrectinib的长期随访数据[1]：针对NTRK融合患者的有效率75%，包括13%的患者肿瘤完全消失。其中，有两位儿童纤维肉瘤患者，用药之后肿瘤缩小，随后进行了手术切除，停药4.8个月和6个月之后，肿瘤没有复发，也似乎看到了“治愈”的希望。‍ 详情参考：权威发布：全新抗癌药Larotrectinib即将上市，针对17种肿瘤，有效率75%！ 2018年3月26号，拜耳和LOXO公司宣布已经正式完成了Larotrectinib在美国的上市申请工作，接下来，就是等待FDA的决定。PS：这样的效果，不批准都难！ 2018年3月29号，权威的《柳叶刀-肿瘤学》发表了Larotrectinib针对NTRT基因融合的儿童肿瘤患者的一期临床数据，有效率高达93%[2]。   什么样的患者可以使用Larotrectinib？   Larotrectinib是一个靶向药，针对的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的肿瘤患者。也就是说，凡是有这三个基因融合的患者，不限癌症类型，都可以考虑使用Larotrectinib。  根据2015年的一份研究[3]，NTRK融合常出现在先天性纤维肉瘤、先天性中胚层肾癌和分泌型乳腺癌（各90%以上）以及乳头状甲状腺癌（26%）等罕见肿瘤，这些患者可以积极进行NTRK融合的检测，概率还是很大的。 而对于国内常见的肺癌和肠癌，NTRK融合的比例比较低，分别在3.5%和1.5%。不过，对于做过多基因检测的患者（一般是同时检测几百个基因），一定去看看检测报告有没有这个NTRK基因融合。虽然概率低，万一碰上了，就真的中大奖了。   Larotrectinib针对NTRK融合的儿童肿瘤，有效率93%   这是最近发布在《柳叶刀-肿瘤学》的权威临床数据： 临床设计：招募17位NTRK融合的儿童肿瘤患者，包括8位先天性纤维肉瘤、7位其它软组织肉瘤和2位乳头状甲状腺癌；同时招募7位非NTRK融合的患者。患者中位平均4.5岁，最小的患者1个月，最大的18岁。Larotrectinib每天两次，剂量按照100mg/m2，最高不超过100mg。 临床数据：在15位可评估的NTRK融合的患者中，14位肿瘤明显缩小，达到客观缓解的水平，有效率93%，另外一位患者肿瘤也缩小，但是没有达到30%；7位非NTRK融合的患者，都没有效果。具体如下： 副作用：常见的副作用包括转氨酶升高、白细胞减少和中性粒细胞减少等，都比较轻微。没有发生副作用导致的死亡事件。所以，对于儿童患者来说，Larotrectinib很安全。   Larotrectinib针对17种肿瘤，有效率75%   这是2月份发表在《新英格拉医学杂志》的权威临床数据： 临床设计：招募55位NTRK融合的患者，包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等17种肿瘤，患者年龄4个月-76岁。Larotrectinib剂量是100mg，每天两次，小朋友按照100mg/m2计算。 临床效果：这55位患者经过评估， 41位患者肿瘤明显缩小，有效率76%，包括包括13%的患者肿瘤完全消失。具体的临床数据如下： 副作用：常见的副作用包括疲劳、头晕和恶心，基本都是可控的，其中5位患者由于副作用需要减量。   针对Larotrectinib耐药，下一代药物已经初见曙光   细心的咚友可能会注意到：Larotrectinib毕竟是一个靶向药，也会存在耐药问题的，耐药之后咋办呢？ 不用担心，目前，已经有第二代的NTRK抑制剂了，名字是LOXO-195，而且已经在两位Larotrectinib耐药的患者身上看到了很好的效果。具体如下： 所以，NTRK融合的患者真的有福了，一下就有了两种效果超好的药物。不过，我们更希望有更多的LOXO Oncology公司存在，针对其它的基因突变或者融合，也能研制出类似Larotrectinib这样的药物，惠及更多的肿瘤患者。 目前，咚咚正在开展针对多种肿瘤的新药临床实验，包括最新的PD-1/ PD-L1抗体等药物，感兴趣的患者可以点击下面的链接：临床招募丨14种“救命”抗癌新药免费用，这几种癌症患者不容错过   参考文献： [1] Drilon, A., et al., Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults […]

对于晚期肝癌，尤其那些甲胎蛋白AFP水平非常高的患者，生存期相对更短。然而，一直以来，晚期肝癌可用药物非常有限。 现在，要挑战高AFP肝癌的是一款已经获批用于多种肿瘤的靶向药——雷莫芦单抗，礼来公司的一款抗血管生成靶向药，其靶点为VEGFR-2。目前已被FDA批准用于肺癌，结直肠癌，胃癌等的治疗。 早在2014年7月，礼来公司就曾报道过雷莫芦单抗治疗晚期肝癌的III期临床试验REACH的结果。当时的结果显示雷莫芦单抗作为二线治疗，与安慰剂相比较并没有延长总生存率。然而，更进一步的分析却发现，对于那些AFP基线水平很高的患者，雷莫芦单抗是提高了他们的总生存率的。所以礼来公司立刻发起了另一项III期临床试验REACH-II，用来研究雷莫芦单抗对这些AFP水平很高的肝细胞癌患者的治疗情况。 REACH-II是一项多中心的随机双盲对照试验。总共募集了565名对索拉非尼不耐受或使用后进展了的肝细胞癌患者。AFP≥400ng/ml 被定义为AFP高表达。实验组患者接受8mg/kg每2周一次的雷莫芦单抗静脉注射，直到疾病进展或者药物不耐受。对照组接受安慰剂治疗。 在所有病人中（包括AFP高和AFP低的所有患者），中位总生存期为雷莫芦单抗9.2个月，安慰剂为7.6个月。然而在AFP>400ng/ml的患者中，雷莫芦单抗的中位总生存期为7.8个月，而安慰剂组只有4.2个月，将近翻了一倍；在AFP<400ng/ml的患者中，雷莫芦单抗的中位总生存期为10.1个月，安慰剂则为11.8个月。从这个数据也可以看得出AFP水平非常高的患者预后确实更差。 雷莫芦单抗的不良反应比较轻微，3级以上的不良反应有高血压，低钠血症，乏力，血小板减少等。 肿瘤治疗已经越来越精准，不只是基因检测结果，PD-L1表达，AFP高低都有意义，希望大家问诊医生时，尽可能完善电子病历信息，医生更好判断病情。   参考文献： [1] Zhu AX, Ryoo B-Y, Yen C-J, et al. Ramucirumab (RAM) as second-line treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): analysis of patients with elevated α-fetoprotein (AFP) from the randomized phase III REACH study. Presented at: 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 15-17, 2015; […]

切去牙床，割裂脸庞，相比其他病友而言，口腔癌切除手术是所有患者最不愿意进行的。狰狞的伤疤和残缺的面部，都诉说着癌症这个恶魔来过的痕迹。 他们都曾是槟榔的痴迷者，这些黑色的果子把他们拖入了口腔癌的深渊。 一则关于戒嚼槟榔的宣传广告   “吸烟有害健康“，这句脍炙人口的健康口号每个人都听过。烟草是诱发肺癌的重要原因之一，临床研究中吸烟者罹患肺癌的可能性远比非吸烟者高得多，最甚者发病几率相差14倍。 美国2018年癌症报告出炉！患癌人数持续下降，值得中国3.2亿烟民深思   然而在中国，还有一个更加可怕的致癌物在”口口”流传，它诱发了90%的口腔癌，但人们远未意识到它的危害。 槟榔，这颗黑色的果子正一步步蚕食中国人的口腔健康。 很多读者可能对槟榔并不熟悉，甚至都没有见过它的样子。但在我国某些地区，槟榔就像生活中常备的口粮，成了人们见面互递槟榔的“社交礼仪”。海南、湖南、广东、广西等省份深受其害，其中以湖南最甚。 早在2012年，槟榔就已经被世卫组织列入了一级致癌物。这可不像WIFI、红肉等2A、2B类”尚未确定是否会引发癌症”的物质，而是明确可能诱发癌症的1类致癌物。名单中，槟榔果、含烟草及不含烟草的槟榔嚼块都榜上有名。与其一同被列为一级致癌物的还有乙醛、马兜铃酸、石棉等严重威胁人体健康的物质。 槟榔与口腔疾病，甚至是口腔癌有着密切的关系，这一点在我国医疗界已是公认的事实。   槟榔，寄生于舌尖上的庞大产业链   《中国牙科研究杂志》报道：2016年以来，长沙市与槟榔相关的口腔癌病例累计有8222例，整个湖南省约2.5万例。 当年曾有纪实报告《槟榔王国里的“割脸人”》，掀起一股抵制槟榔的之风，可风过无痕，在疯狂的营销下，嚼食槟榔之风席卷重来。 槟榔生长于温暖湿润的南方，原产地马来西亚，而印度是全球最大的槟榔种植和消费国。 在印度、巴布亚新几内亚等国，咀嚼槟榔是一种传统习俗，在中国湖南、海南等地区，两个熟人见面，除了相互敬烟，还会从兜里掏出两颗槟榔，一边聊天，一边津津有味地咀嚼。 令口腔医学界更加忧虑的是，槟榔，这次已经润物细无声般地潜入全国各城市，遍地开花。作为一种具有成瘾性的软毒品，它的极速传播超乎想象。   槟榔，是提神醒脑续命还是害命   “工作熬夜来一颗，提神醒脑，比吸烟、喝咖啡更有效，冬天来一颗，汗流浃背，好过保暖内衣。”  中医记载，槟榔的功效是“通关节，利九窍，补五劳七伤，破症结，驱虫，行水，属驱虫药。” 据研究表明，槟榔碱是槟榔的主要保健和药理活性成分，可以杀虫，尤其是对猪肉绦虫和牛肉绦虫，有较强的瘫痪作用，使蛔虫中毒。 同时，它还可以使得唾液分泌增加，滴眼时可使瞳孔缩小。另外可以增加肠蠕动、收缩支气管、减慢心率及引起血管扩张、血压下降等。 无论以上所说的药用效果大小和真假，吃完槟榔身体发热、精神充沛是槟榔爱好者的共同认知。槟榔带来快感，让人产生依赖，越来越多的年轻人加入到了咀嚼槟榔的行列中来。 其实很多人第一次接触槟榔体验并不好，“像被扼住了喉咙”，头晕，胸闷，心跳加快，一股锁喉的感觉令人几乎要打120。但是很多年轻人的好奇心，不服输以及从众的群集效应，让他们又开始第二次第三次，逐渐成瘾而沦为槟榔的忠实客， “软性毒品”就这样普及开来。   嚼摈榔真的那么可怕吗   口腔黏膜下纤维化（OSF，以下简称），是嚼食槟榔的特异性疾病，属于癌前病变。 在与OSF患者沟通中了解到，他们在患病之前，没有一个人认识到槟榔的危害，跟着身边的朋友进行了尝试，几次后便上瘾了。但是槟榔的成瘾性并不象毒品那么严重，想戒掉也不是特别困难，他们认清了槟榔的危害后都能彻底地戒掉并不再复食，虽然经过治疗后口腔粘膜病变恢复比较缓慢，但是毕竟避免了病情的发展与恶化，多半是会最终康复的。 但是，如果OSF向口腔癌突变，预后将变得非常差，因此早期干预阻断病变发展显得极其重要。 然而我们也发觉一个无奈的现状，嚼食槟榔既不是法律所禁止的，而且有很多的槟榔客完全抵制这种医学科普。一位OSF患者把我们的槟榔致癌科普发到了槟榔爱好者微信群里想唤醒他们，立马就被踢出去了。 到目前为止，全国已经有数百万例OSF患者，他们并非一个个都顽固不化，多半已经或者正在接受治疗并远离了槟榔。 在网络上、病友群里，有成千上万的OSF患者在倾诉，在询问治疗方案和预后，言语中无不流露着焦虑，恐惧与后悔，可以深切体会到“癌前病变”的压力对于他们的生活和精神状态的影响。   及时止步，即可拯救自己，拯救朋友。   珍爱生命，远离槟榔。   请以图为戒，告知身边亲友，早日戒嚼槟榔。  

近年来，随着人们逐渐认识到胃肠道微生物与肿瘤发生发展的关系以及治疗耐药的关系，清除某种特定致病微生物而改善肿瘤治疗和预防的尝试一直在不断进行。 近日，全球最权威的医学杂志——新英格兰医学杂志首次发表了根除幽门螺旋杆菌能够显著降低胃癌风险的研究论文。全球约80%的胃癌发生在中日韩三国，中国由于人口基数大，预防事业欠发达，又是这三国中的胃癌高发区。因此这项研究对于我国胃癌的预防尤为重要。 早期胃癌，即那些通过胃镜检查发现癌细胞只局限在粘膜层或粘膜下层的病例，由于发现及时，通常可以通过胃镜下切除粘膜层及粘膜下层的肿瘤组织而达到根治的效果。然而由于胃镜下的切除造成了粘膜腺体组织的缺失，或腺体萎缩，而这些部位具有极高的再次发展出新的胃癌的风险（即异时性胃癌）。而这项随机对照双盲的前瞻性研究正是针对这一人群。 试验总共纳入了470名患者，他们都曾做过胃镜下早期胃癌的切除或高级别腺瘤的胃镜下切除。这些患者随机分为两组：一组接受幽门螺旋杆菌的抗生素根除性治疗，另一组接受安慰剂治疗。最后有396名患者接受了分析，其中194位为治疗组，202位为对照组。经过了5.9年的中位随访时间（最长的随访为13年），治疗组中有14名也就是7.2%的患者再次发生胃癌，而对照组中有27位也就是13.4%的患者再次发生胃癌。幽门螺旋杆菌治疗组的异时性胃癌发生率显著低于对照组。在327名参与病理活检的患者中发现，治疗组中有48.4%的患者出现了胃小弯粘膜萎缩的好转，而对照组只有15%。 在这里我们要提醒大家，如果体检发现幽门螺旋杆菌阳性，要立刻采取根除性治疗。对于幽门螺旋杆菌阳性的患者，即使幽门螺旋杆菌被根除，也要定期做胃镜检查，及时预防和发现早期癌变的迹象。   参考文献： H. pylori Therapy for the Prevention of Metachronous Gastric Cancer. N Engl J Med. 2018 Mar 22;378(12):1085-1095.

“这一天终于来了：肺癌患者无需承受化疗之苦，可直接使用PD-1药物治疗，副作用更小，生存期更长”   说起化疗，很多患者第一反应就是副作用太大：脱发直到一根不剩，呕吐直到吐出胆汁，本来人好好的，化疗几次之后身体越来越差…… 尽管如此，化疗依然是多种癌症的主要治疗方案，或者说是仅有的治疗方案，比如无敏感基因突变的晚期肺癌患者。PS：希望大家正确认识化疗，不是每种化疗药都有这么大副作用，也不是每位患者都出现这些副作用。 （更多内容请回顾：临床化疗宝典:这样做，化疗也可以很轻松）   都说这几年，肿瘤治疗取得了多项突破，新药层出不穷，美国癌症患者的5年生存率一直在上升，癌症登月计划也登了好几年了，那么： “有没有一种药物，可以替代化疗药，或者说比化疗药效果更好，副作用更小？” “真的有了，而且针对的是全世界发病率和死亡率最高的肺癌” 4月9号，制药巨头默沙东（MERCK）无比兴奋的宣布：在一个1274位患者参与的大型三期临床试验中，无突变的肺癌患者（PD-L1表达大于1%），一线治疗直接使用PD-1抗体比使用标准化疗的生存期显著延长，副作用也应该更小。具体的临床数据，会在稍后的肿瘤会议中公布，敬请期待。 其实，FDA早就批准了PD-1抗体Keytruda用于PD-L1表达大于50%的肺癌患者一线治疗，这次临床数据表明：只要是PD-L1阳性的无突变肺癌患者，一线治疗可以不再使用副作用较大的化疗，而是直接使用副作用更小，生存期更长的PD-1抗体药物。 （更多内容请回顾：千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！)    ‍肿瘤治疗史上最大的突破-PD-1抗体药物    毫无疑问，PD-1抗体药物是最近十年，肿瘤治疗领域最大的突破：它彻底打破了传统的癌症治疗模式，针对多种肿瘤都有效果（比如肝癌，肺癌，胃癌），有效率更高，副作用更小。 更重要的是，PD-1抑制剂带来了横跨多个癌种的历史性突破：部分患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者，可以活过5-10年。 更多内容请回顾： 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？ 权威发布：PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈”   截止目前，PD-1抗体药物已经被美国FDA批准用于包括晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、部分肠癌和霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤的治疗，应该是史上获批适应症最多的抗肿瘤药物，真正的“全能型”抗癌选手。 不过，对于大部分肿瘤，FDA只批准了PD-1抗体药物用于一线或者二线治疗失败的患者，也就是说，只有当患者经过一次系统治疗（比如化疗或者靶向治疗）失败之后，才能使用PD-1治疗。这其实很正常，对于大部分抗癌新药来，都得先在这些“旧方法（化疗）治疗失败”的患者身上取得了“好成绩”，才有机会去PK“旧方法（化疗）”，改写治疗指南。   更多关于PD-1的信息请参考咚咚科普文章： 我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 关于PD-1使用的十大问题 最强用药指南，用好“抗癌神药”！    冲击肺癌一线治疗，PD-1正在改写治疗指南   对于肺癌患者来说，确诊肺癌之后运气很重要，有基因突变和没有突变，天壤之别： 经过基因检测，若存在EGFR或者ALK等敏感突变，患者可以使用种靶向药治疗，有效率高达60%-80%，副作用小，每天吃一片药就能控制肿瘤，跟正常人没啥差别，部分患者可以轻松走过8年（ALK+）。 （更多内容请回顾：基因中隐藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过八年）   而对于没有基因突变的晚期患者来说，只能选择化疗，有效率在15%到32%之间，中位生存期也只有8.1-10.3个月，一年生存率仅为30%到44%。当然，化疗的副作用很大，患者的生活质量没有保证。 这是一个令人沮丧的数据，意味着无突变的肺癌患者生存期远远低于EGFR或ALK突变的患者。   不过，随着新药PD-1/PD-L1抗体的上市，无突变的肺癌患者有了新的选择：PD-1/PD-L1抗体单独使用或者联合化疗使用，有效率更高，生存期更长。    2017年5月  基于一个123人参与的二期临床试验-Keynote 021，美国FDA加速批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌患者。联合用药组的有效率高达56.7%（化疗组31.7%），无进展生存期19个月（化疗组8.9个月）。 （更多内容请回顾：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选）    2017年12月  罗氏公布大型三期临床试验-Impower150的临床数据，招募692位晚期肺癌患者，结果表明：跟单独贝伐单抗+化疗相比，PD-L1抗体Tecentriq+贝伐单抗+化疗，三联组合疗法一线用于晚期肺癌患者，有效率更高（64% VS 48%），可降低38%的疾病进展和死亡风险（PFS 6.8个月VS 8.3个月），有望提高患者生存期。 （更多内容请回顾：重磅药讯|就在昨天，免疫三联疗法取得了历史性突破）    2018年1月16日  默沙东宣布：一个由614位晚期肺癌患者参与的大型的三期临床试验再次证实，肺癌患者一线使用PD-1抗体联合化疗比单独使用化疗效果更好，患者的无进展生存期和总生存期大幅度延长。这个临床试验代号Keynote 189，具体的临床数据将会在接下来的肿瘤学会议中公布。 （更多内容请回顾：生存期暴涨：PD-1联合疗法成肺癌首选治疗，板上钉钉）   […]

咚咚之前关于肠道菌群、抗生素和PD-1的文章已经有不少了，这次来个最全总结。 背景科普：肠道微生物生态系统的营造对肿瘤治疗的免疫应答有着积极作用。抗生素的使用改变了肠道微生物菌群的多样性，从而影响了免疫治疗的效果。 一项由法国国立卫生研究院，纽约斯隆凯瑟琳纪念肿瘤中心和加拿大蒙特利尔大学和麦吉尔大学的科学家们研究发现，对于进展期的肾细胞癌和非小细胞肺癌患者，如果在使用PD-1/PD-L1抗体治疗的最初30天内使用了抗生素，则患者的生存率会降低，生存期明显缩短。 这项回顾研究发现121名肾癌患者中的16名（13%）和239名非小细胞肺癌患者中的48名（20%）接受了抗生素治疗。使用的抗生素最常见的为β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素（请注意抗生素类型，下面我们再细说），用来治疗尿路感染或肺炎。 对于肾癌患者来说，使用抗生素的患者有更明显的疾病进展风险（75% vs. 22%），缩短的无疾病进展生存期（1.9个月 vs. 7.4个月），以及缩短的总生存期（17.3个月 vs. 30.6个月）。 对于非小细胞肺癌患者来说，抗生素的使用似乎不太影响疾病进展风险（52% vs. 43%），但明显缩短了无疾病进展生存期（1.9 个月vs. 3.8个月）和总生存期（7.9个月 vs. 24.6个月）。   权威发布！PD-1治疗期间使用抗生素，生存期减半！ ‍研究背景：一共249位肿瘤患者，包括140位肺癌、60位肾癌和42位膀胱癌。其中，69位患者在PD-1/PD-L1抗体治疗前2个月或治疗后一个月内使用过抗生素，包括酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类。 研究结果：用过抗生素的患者明显缩短了总生存期（11.5个月vs. 20.6个月），肺癌患者也是一样（8.3个月vs. 15.3个月）。 但是，慢着，上个月不是还说抗生素可以增加PD-1疗效吗？ 这里就要细说抗生素的种类和对抗的细菌类型了。   胰腺癌PD-1疗效差怎么办？抗生素或许能帮上忙！ 研究‍者发现有些细菌（变形菌、放线菌和梭杆菌等）可以从肠道内进入胰腺大量繁殖，从而抑制免疫系统，而在KRAS，TP53等基因突变患者的胰腺中，这些细菌含量居然高达50%。这种类型的小鼠通过口服抗生素（比如环丙沙星和甲硝唑）的方法，可以将PD-1治疗的有效性提高近3倍！   刚说抗生素对PD1不利，又反转“可抗癌”？ 不少研究发现，肠癌患者的肿瘤组织中有梭菌，并且这类患者预后更差，生存期更短，而且右半肠癌常见，还容易和BRAF突变合并出现。如果用梭菌敏感的抗生素（试验中用的是甲硝唑），肠癌细胞增殖减慢、浸润和转移能力变弱，肿瘤生长延缓，试验动物生存期延长。   所以，增强PD-1效果（针对梭菌变形菌）的抗生素和减弱PD-1效果（破坏肠道菌群）的抗生素是不同种类的，是用来杀不同细菌群落的。 总结一下，如果是细菌大量繁殖进而抑制免疫系统的胰腺癌或肠癌，联用甲硝唑或许可以提高PD-1疗效（这个只是初步试验动物结果，还没有临床试验数据）。如果是肾癌肺癌，使用PD-1期间尽量避免感染，争取不用广谱抗生素，当然紧急情况该用还是要用的。 如果还有什么问题，欢迎在文章下面留言交流讨论~   参考文献： L Derosa, MD Hellmann, M Spaziano, D Halpenny, M Fidelle, H Rizvi, N Long, AJ Plodkowski, KC […]

得肿瘤的原因很多，甚至仅仅是因为运气不好   大多数患者听说自己得了癌症，都会问医生一个世界级的难题：大夫，我为啥得肿瘤？我勤勤恳恳一辈子，我洁身自好一辈子，我注重养生一辈子……凭什么，是我！ 很遗憾地告诉大家，得癌症的原因在太多，很多还是未解之谜，医生也无法确切地告诉你，为什么得肿瘤。导致肿瘤发生的原因，归纳起来大概有这么几类： 1：病毒或细菌感染。比如女性宫颈癌，90%以上都是由于长期感染一种被称为人类乳头瘤病毒（HPV）的坏蛋，现在科学家已经研发成功了针对这种病毒的疫苗，内地有二价四价，港澳有更全面的九价。九价疫苗是推荐9岁到45岁，无论男女，只要没有感染过HPV，都可以打疫苗，把病毒扼杀在摇篮里。那么不久的将来，HPV相关的宫颈癌和肛门癌的发病率将大幅下降。 2：长期接触有毒有害物质。比如烟草，吸烟是得肺癌很重要的原因，吸烟的危害甚至远大于雾霾，上世纪70年代美国总统尼克松颁布了美国历史上最严格的禁烟令，然后美国的肺癌发病率从上世纪90年代开始逐步下降。尽早戒烟，对自己对家人都是最大的仁慈。 3：人老了，免疫力下降、身体机能衰弱。这就是为什么大部分癌症患者都是老年人。 4：可能仅仅是运气不好。这不是胡说，2015年元旦，美国权威肿瘤专家就在顶尖学术杂志science上发文章，提出得肿瘤重要的原因就是“运气不好”，当然他们提供了复杂而严谨的遗传学和生物学解释。 说了这么多，归根到底一句话： 得了癌症，不要自责，不要逃避，不要害怕。 这事就跟你在路上走，被路过的摩托车撞了，有时候完全不是你的责任，有时候仅仅是由于倒霉，不管原因是什么，当下你要做的，最重要的事就是：振作起来，赶紧上正规医院，接受科学的治疗。 治病要紧，那些有的没的，等以后有空了再想吧；来日方长，不急。   ‍ 确诊肿瘤，仅有症状不够，仅靠片子不够，最终要靠病理   我最近老是咳嗽、憋气，会不会得了肺癌？ 洗澡的时候，摸到乳房有个块块，不会是乳腺癌吧？ 体检的时候，发现肝脏有个结节，不会是肝癌吧？ ……   这些是大家甚至是患者家属最关心的问题，这里要科普一个重要的概念：判断你到底有没有得癌症，最靠谱的方法只有一个，那就是病理检查。 病理，这是什么东西？！其实，病理的意思就是说，从你身上，从那个怀疑是癌症的地方，切很小一点点肉下来，然后专家拿到显微镜下，仔仔细细地看，还要做非常复杂的化验，比如免疫组化染色，最终得出结论：你到底有没有病，如果有病到底是什么病，如果是癌症到底是哪一种癌！ 所以，如果高度怀疑自己得了肿瘤，建议积极进行病理检查。 而且，请你在以后每一次看病的过程中，带上你的病理结果（纸质版或者手机拍摄的电子版）。 当你跟医生咨询，我得了肺癌，但不说你的病理结果，医生也是没有办法的：肺癌可以分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，非小细胞肺癌又可以分为鳞癌、腺癌和其他，腺癌又可以分为……一个肺癌往下细分就可以分出几十甚至上百种，你不说清楚病理结果，话怎么接得下去……   肿瘤的分期很重要，因为它决定了大概能活多久   我的同事得了肺癌，1年多就去世了，我得了甲状腺癌，是不是也只能这样了……当然不是，不同的肿瘤，是没有可比性的！ 隔壁老王得了肺癌，5年了还活的挺好；我也是肺癌，是不是不用担心……那不一定，上面已经提到，肺癌还分好多种，要看具体的病理结果。 我的舅舅得的是肺腺癌，我得的也是肺腺癌，是不是差不多……不是的，即便都是肺腺癌，还有一个很重要的因素需要考虑：那就是，分期！ 大家平时或许都听说过，XXX癌症到了晚期，估计情况不妙了；XXX真幸运，癌症还是早期；XXX得了肿瘤，正在照片子，不清楚情况……早期，晚期，其实指的就是肿瘤的分期。目前主要通过照片子等全身检查，来具体评估，分期的早晚，主要看肿瘤的大小、有没有转移、转移到了什么地方等。当然，最终的确定需要综合病理结果和照片子的结果。 肿瘤越大、转移得越远，分期越晚；分期越晚期，生存时间平均来讲，越短。   没有人能未卜先知，乐观理性的心态极端重要   好了，大家现在大致明白了什么是病理结果，什么是分期。那么，一个病人这些都做了，甚至还做了基因检测（关于基因检测，后面会提及），还做了PET-CT，还做了一堆血的化验。 患者或者家属现在就急了，大夫，我（我XX）这个病大概还能活多久？ 这是每个患者心里都想知道，也总会在某个时刻由患者本人或者患者家属抛出来的、棘手的难题。这个问题好回答也不好回答。 好回答是这样的，根据这些信息，可以综合国内外的大规模数据，推测平均能活多久。但这个数字是基于其他人算出来的，实际肯定会有变化。所以我们经常看到的故事就是，医生下了判决书说我只能活三个月了，结果现在肿瘤已经完全消失…… 每个人的病情都是独一无二的，每个人所接受的治疗也会有所差异，医学在不断进步，以及每天都可能发生意外或者惊喜，所以针对某个特定的病人，事实上是没有任何人能够未卜先知的，所以这个问题实际没法回答。 而且，知道这个数字有什么用呢。与癌症抗争的过程更需要一种积极乐观、随遇而安的生活态度。有这样一个脑转移的晚期肺癌病人，是退休的小公务员。老爷子确诊的时候68岁，接受了最普通的、但正规的治疗，老爷子一直心态很好，每次都自己来医院检查和住院，脸上一直都挂着笑容，甚至当护士扎针屡屡失败的时候，老爷子还会自嘲着替护士解围：“哎呀，都是我不好，血管这么细，人老了，血管也憋了，难为你了姑娘”……就是这样的老爷子，最终活到了82岁！ 不好说是不是他的乐观心态战胜了肿瘤，但我们相信相信，这样的精神力量有助于提高生活质量、甚至有助于控制肿瘤的进展，具体的道理，这几年科学家已经发现了一些苗头。   每次去看病、或者咨询医生朋友，请记得带/说这些东西   来咨询的患者或者家属常有刚确诊啥都不懂或者心慌意乱的，上来就是我家病得很严重很紧急，具体什么情况就说不上来了。这里给大家提供一份备忘录，每次去医院看病，或者咨询医生朋友，请记得带这些东西，或者提供这些信息。 1：去医院看病，记得带上：病历资料、病理结果、按照时间顺序排好的影像片子、最近一段时间的化验结果、最近一段时间正在吃的药等。 2：咨询医生朋友，尤其是微信、视频、电话等远程咨询时，至少应该给你的朋友提供如下信息：患者的年龄性别、肿瘤的部位（到底是长在肺还是长在肝还是长在肠子上）、病理结果、分期结果、之前接受过哪些治疗、对这些治疗的反应如何、患者最近的基本情况如何等。如果是在咚咚肿瘤科APP里面问诊医生，可以按照指示完善病历方便咨询。   手术是早、中期患者最主要的治疗手段   我爸爸身体不好，不想做手术，有没有别的办法？ 我妈妈岁数不小了，能不能保守治疗？ […]

4月6日，FDA批准了PARP抑制剂rucaparib用于铂类化疗敏感的上皮性卵巢癌，输卵管癌和原发性腹膜癌复发后的维持治疗。重点是，不用看BRCA是否突变，基本大部分卵巢癌都能用上PARP抑制剂了！ 其实在更早之前，三月份最新的卵巢癌NCCN指南中，已经明确说明，三种已经上市的PARP抑制剂都可用于铂敏感卵巢癌的维持治疗，无论BRCA基因表达。 铂敏感：末次铂类化疗后至复发＞6个月 90%以上卵巢癌是上皮来源，上皮性卵巢癌化疗的有效率一般超过90%，可以说大部分卵巢癌都是对铂类化疗有效的。卵巢癌如果手术化疗做的好，超过半年不复发也是常态，可以说指南是推荐大部分卵巢癌患者，用PARP抑制剂作为维持治疗，延长无病生存期。临床试验数据也证明了这一点。 rucaparib这次批准是基于最近刚出结果的III期临床试验ARIEL3。这项试验招募了564名复发的铂敏感高级别卵巢癌患者。这些患者被随机分在rucaparib组或安慰剂组。 结果显示，使用rucaparib，600mg每天两次，全部患者的中位无疾病进展生存期为10.8个月，而安慰剂组只有5.4个月。有效率rucaparib组为18%，而安慰剂组只有8%。 对于那些具有BRCA突变的患者，rucaparib治疗的中位无疾病进展生存期为16.6个月，而安慰剂为5.4个月。而对于没有BRCA基因突变的患者，试验观察到了相似的无疾病进展生存率。 最常出现的3级以上用药相关不良反应为贫血(19%)，转氨酶ALT/AST升高(10%)，中性粒细胞减少(7%)，乏力(7%)，血小板减少(5%)，呕吐(4%)，恶心(4%)。 PARP抑制剂的不良反应主要是血液和胃肠道方面，这也和它的作用机制有关。 PARP是单链DNA修复酶，当使用PARP抑制剂时会导致肿瘤细胞断裂的DNA不能被修复，进而杀死肿瘤细胞。 如果BRCA基因突变的肿瘤细胞，没有BRCA蛋白可以修复双链DNA的断裂，使用PARP抑制剂则效果显著。但是，有BRCA基因突变的卵巢癌太少了，于是研究人员又提出另一种设想，铂类也会破坏双链DNA，如果肿瘤不能修复铂类导致的双链DNA的断裂，也同样不能修复PARP抑制剂导致的单链DNA断裂。现在，这个设想被临床试验数据证实了。 关于PARP抑制剂针对有BRCA突变其他肿瘤的临床试验也在开展中，我们会持续关注。   参考文献： Ledermann J, Oza AM, Lorusso D, et al. ARIEL3: a phase 3, randomised, double-blind study of rucaparib vs placebo following response to platinum-based chemotherapy for recurrent ovarian carcinoma (OC). Presented at: 2017 ESMO Congress; September 8-12; Madrid, Spain. Abstract LBA40_PR.

4月4日，辉瑞宣布，Dacomitinib由于卓越的临床表现，已经获得FDA的优先评审，即将作为EFGR突变的、局部进展或转移的非小细胞肺癌的一线用药。结果将于今年9月份公布。辉瑞同时宣布，欧盟药品管理局也已经接受了Dacomitinib的申请。 Dacomitinib这个药，很多肺癌患者其实并不陌生，自从2004年一代EGFR药物易瑞沙（吉非替尼）在国内上市并掀起基因检测的狂潮时，EGFR二代三代药物的研发已经排上了日程。 从那时起，常常有一些神秘代码出现在患者交流论坛贴吧或者QQ群里，BIBW2992（阿法替尼）、PF299804（就是今天的主角Dacomitinib）、AZD9291（奥希替尼）、CO-1686（已经放弃研发）。 因为一代药物是可逆地与EGFR结合，研发人员希望二代药物有更强的效果，针对更广泛的人群，所以二代药物与EGFR的结合是不可逆的，而且针对HER2（erbb2）也有效果。 理论是美好的，现实是残酷的，二代药物Dacomitinib之前的临床试验经历告诉我们，不经基因分子类型选择地使用靶向药，患者基本不能受益，而且副作用也不小。 所幸药厂痛定思痛，吸取经验教训，再度启动临床试验，选择初治的EGFR肺癌患者，与易瑞沙头对头做对比，看谁疗效好。   试验设计： 这个随机的开放式III期临床试验名字叫ARCHER1050，对比Dacomitinib和目前EGFR肺癌患者一线用药易瑞沙的治疗情况。 一共入组452名患者，随机分到Dacomitinib（45mg每天）治疗组或吉非替尼（250mg每天）治疗组。 重要的是，本次试验Dacomitinib组有75%的患者是亚洲患者，易瑞沙组也有78%的亚洲患者，试验结果更能反映出亚洲病人的情况，对国内患者具有极强的参考价值。   试验结果： Dacomitinib组，有30.6%的患者2年以后依然无疾病进展，而易瑞沙组只有9.6%的2年无疾病进展率。中位无疾病进展生存期Dacomitinib为14.7个月，而易瑞沙为9.2个月。中位有效时间Dacomitinib为14.8个月，而易瑞沙为8.3个月。 然而总体有效率来说两者相当，Dacomitinib组有74.9%的患者有效，而易瑞沙治疗组为71.6%。也就是说，对易瑞沙有效的患者，同样也会对Dacomitinib有效，但是Dacomitinib相比起易瑞沙，更能延长耐药时间。 不良反应方面，Dacomitinib比易瑞沙有着更多的胃肠道副作用。这些胃肠道副作用包括腹泻，食欲减退和胃炎。Dacomitinib也更容易引起甲沟炎，皮炎痤疮。然而易瑞沙比Dacomitinib有着更多的肝损伤，表现为ALT的增高。最常见的3级以上副作用为皮疹（14%）和腹泻（8%）。   另一方面，三代药物奥希替尼也加入EGFR一线治疗的竞争大队，如果一二三代药物都获批用于一线治疗，对于患者基因类型和身体状况会进一步细分。比如EGFR罕见突变、HER2突变、肝脏不好可以选择二代药物。EGFR常见突变有脑转或者身体更弱的患者，建议直接上副作用更小、对脑转效果更好的三代药物。现在已经进入医保的一代药物也有优势，便宜容易获得。 欢迎EGFR突变肺癌患者和家属留言分享交流你家的用药情况~~~   参考文献： Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase 3 trial. J Clin […]

目前评价癌症治疗效果的指标已经不仅局限于患者的总体生存时间，患者与癌症抗争期间的生活质量也越来越受到重视。 经常咚友咨询时说，我家能不能试试PD-1，不想再化疗了，太痛苦了。一般我们会建议患者去做个PD-L1或者MSI检测看看，如果经济条件充裕可以做带TMB的基因检测套餐，全面分析适不适合PD-1治疗。 为什么大家都想用PD-1治疗，因为相对化疗来说，PD-1可以大大提升患者的生活治量。David J. Vaughn 等人分析了帕博利珠单抗治疗晚期尿路上皮癌Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-045 ）中病人的生活质量情况，结果让人欣喜。 去年5月18日，FDA正是依据这项临床试验结果批准帕博利珠单抗用于铂类化疗后的尿路上皮癌。详情请看：FDA加速批准PD-1抗体keytruda用于膀胱癌 在此项临床试验中，病人被1:1的分配到2组中，PD-1组接受帕博利珠单抗每3周200mg，静脉注射的治疗，化疗组接受每3周静脉注射紫杉醇175mg/m2、多西他赛75mg/m2或是长春氟宁320mg/m2的治疗。参加本次试验的病人均接受过铂类化疗，甚至二线铂类化疗。 健康相关生活质量（HRQoL）的关键性指标是恶化时间（TTD）和治疗初到治疗15周时的整体健康状态/生活质量评分的平均变化量。 共有542名病人参加了本次试验，最终有519名病人完成了至少1次的HRQoL评估（PD-1组266人，化疗组253人），两组在开始时和治疗15周后的HRQoL评估依从性都分别大于95%和88%。 研究人员发现，相较于传统化疗方案，PD-1治疗的病人有着更长的平均恶化时间（PD-1组平均3.5个月，化疗组平均2.3个月）。 在治疗前后的整体健康状态/生活质量评分的变化方面，PD-1组的平均改变为0.69，而化疗组为-8.36，说明PD-1治疗相较于化疗能够更有效的提高患者的生活质量！ 通过本次临床试验我们不能发现，PD-1不论是在延长患者的恶化时间方面，还是在稳定或是提高患者的整体健康状态/生活质量评分方面，都要优于传统的化疗方案。 截止目前，FDA批准了四种PD-1类药物用于尿路上皮癌，可以参考文章：决战泌尿系肿瘤丨三大PD-1/PD-L1抗体亮王牌！ 现在国内也有尿路上皮癌方面的PD-1临床试验，希望更多患者可以用上PD-1，在延长命的同时，更有效地提高生存质量。   参考文献： [1] Vaughn DJ et al. Health-Related Quality-of-Life Analysis From KEYNOTE-045: A Phase III Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Previously Treated Advanced Urothelial Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2018; DOI: 10.1200/JCO.2017.76.9562.

各位，再次看到“临床招募”这块金字招牌，想必大家都明白今天的主题了：推荐优秀临床药物，帮助咚友入组临床试验。 不同以往，这一次，除了肝癌、肺癌等大癌种，我们也把目光投向了罕见肿瘤，包括膀胱癌、胆管/囊癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌和甲状腺癌等小癌种。为这些咚友提供临床服务，也是我们一直希望做的。 在咚咚微信公众号后台，我们每天都能收到数以百计小癌种患者的留言，叙述心情，描述病情，咨询新药。相比高发癌症，小癌种患者更难找到病情相仿，共同抗癌的战友。 在咚咚这个众志成城的抗癌家庭里，每一位咚友都不能掉队！ 如今，在咚咚招募部的同事们契而不舍的努力下，我们建立起了小癌种临床招募平台。小癌种的患者也有机会通过咚咚免费用上最新的临床药物了！   小癌种的新药物   为什么说小癌种更难拥有新药？还要从新药的研发说起： 谈起这两年来肿瘤临床新药的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指：短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药都为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃。 可以说，无论是医生还是患者都应该庆幸这个抗肿瘤新药不断更迭的时代，它让我们真正看到了攻克肿瘤的希望。 然而，这些“救命”的新药却存在两个缺陷： 高额的药价。众所周知，一个新药研发的成本可以用天价来形容。高成本带来了高售价的问题：大家熟悉的肺癌“神药”AZD9291（奥希替尼）2017年4月在国内上市了，售价高达5.1万元/月。即使参与了慈善项目，获得长期赠药的费用也高达35.7万元。 漫长的审批。由于严格的药物审批制度，临床中的新药都需要经历较为漫长的审批期：2014年7月在国外上市的Opdivo，到现在才刚刚获得国内的上市受理，距我们正式用上它尚有一段时间。 这些疗效显著的新药只要选对了使用时机，很可能就是力挽狂澜的结局。国内癌友想及时用上这些“救命”的新药，积极参与临床试验是最佳的选择。 但就在这样抗肿瘤新药不断更新的时代，由于小癌种患者人数少，研究进度也相对滞后，小癌种的抗癌新药往往相对更新更慢。 对于小癌种患者而言，临床新药更显得弥足珍贵。   咚咚小癌种临床招募计划   关于咚咚临床招募计划，我们已经多次提到。不熟悉的癌友可以点击下面文章链接： 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 我们需要强调的是：临床试验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床试验。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床试验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，有多个小癌种甚至不限癌种的临床新药正在开展招募工作。   对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。   1：肝胆胰腺肿瘤 ‍KN035，国产的全新一代PD-L1抑制剂，相比传统的PD-L1抑制剂有更多优点。我国的肝癌患者在家门口就能用上全球最顶尖的抗癌技术：常温保存，皮下注射，更好的PD-L1已经来临，肝癌患者免费用！ 皮下注射的PD-L1在肝癌方面咚咚已经已经说过很多次了，这次继续拿出来是因为我们申请了一些胆管癌胆癌囊的名额，希望更多咚友有机会可以用上免费的PD-L1药物。 ‍   2：头颈肿瘤、泌尿肿瘤以及妇科肿瘤 APL-1202，这个招募的是化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，是口服的防复发药，比较早期的患者可以参加这个药的招募。如果局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌患者，可以参加国产PD-1的项目。 MET突变或者扩增的患者可以参加HQP8361（c-MET酪氨酸激酶的高选择性抑制剂）的项目，已经在美国完成了Ⅰ期临床试验。头颈肿瘤、肾癌、肺癌、胃癌、膀胱癌中，都有出现MET突变的可能性。   3：肺部肿瘤以及血液肿瘤 特殊类型淋巴瘤，我们很快会开展PD-L1抗体针对霍奇金淋巴瘤和NKT细胞淋巴瘤的临床试验，感兴趣的患者添加咚咚助手小彩（微信号dongdongkyzs），提交姓名+年龄+电话，项目一旦启动，我们会短信通知。如果您已经做过了PDL1，MSI检测，是高表达，也可以先联系各自相应的小助手，后面一旦有了PD1抑制剂的项目，我们会优先通知您。     以上所有临床招募项目是咚咚肿瘤科招募平台进行的小癌种招募项目。咚咚肿瘤科为癌友们提供免费加入临床的机会，各位癌友如有感兴趣的临床项目，可以根据图片癌种联系相应的咚咚助手进行咨询。如果没有您感兴趣的项目，也可添加，保持关注，未来咚咚将会筛选更多优秀临床试验，为咚友提供更优秀的肿瘤治疗！

目前，胃癌已经成为我国最常见的肿瘤之一，10万人中就有31人被诊断为胃癌，且超过50%的新发病例在发现时就已经是晚期或已出现转移，其平均生存期也仅仅只有6-9个月。 当前晚期胃癌患者的主要化疗方案是双药联合，比如SOX方案（奥沙利铂+替吉奥）和XELOX方案（奥沙利铂+希罗达），FOLFIRI方案（伊立替康+替吉奥+亚叶酸钙）。 多年的临床实践发现，胃癌的总体生存期和发现的及时程度有着很大的关系，早诊断早发现能够大大提高患者的生存时间。但是遗憾的是，目前并没有合适的非介入性标志物去早期评估胃癌的具体等级或是预测治疗效果。而此时细胞角蛋白-18片段 M30和全长细胞角蛋白-18 M65进入了研究人员的视线，Michael Nagel等人研究了M30和M65在胃癌早期诊断和评估晚期胃癌疗效方面的作用，结果是令人欣喜的。 参加研究的病人在接受FOLFIRI治疗的基础上，随机接受舒尼替尼和安慰剂的治疗。研究者们将靶病灶完全消失和病理淋巴结的缩小作为判断完全有效的标准，将靶病灶缩小30%以上作为局部有效的评估标准，将靶病灶长大20%以上作为病情进展的评价标准，其他情形均定义为病情稳定。所有参加试验的病人均在第1天和第14天采血，分析血清中的M30和M65含量。 在所有参与试验的病人中，男性占了大多数（68.6%），31名病人诊断为胃癌（57.4%），16名病人为胃食管交界处癌（29.6%），6名病人为食管下端癌（11.1%），1名病人的肿瘤无明确定位（1.9%）。大多数病人都表现为晚期的癌症（T3：18人，33.3%，T4:10人，18.5%），共有26名（48.1%）病人被随机分到了舒尼替尼组，28名（51.9%）病人被分到了安慰剂组。 研究人员发现血清中M30的高低与癌症的转移程度和淋巴结侵犯的程度有着很明显的相互关系，随着化疗的进行，M30会逐渐地降低。更重要的是，那些化疗失败的病人往往在开始治疗之前就有着较高的M30。 通过逐步回归分析，人们发现治疗14天时，血清中的M30水平可以被当作评估疗效的独立预测因子！ M65或M30较低那组，无进展生存期和总生存期都有显著延长 与之相似的是，治疗前血清中M65的基本水平与治疗结果失败和无进展生存期之间也有着显著的关系。但是同样值得注意的是，舒尼替尼组和安慰剂对照组之间的M30和M65均没有显著性差异。  近年来，随着研究的不断深入，血清M30水平与肿瘤进展情况及糟糕的预后之间的关系被越来越多的研究揭示出来，而本次临床研究也证明了M30水平较高的病人往往病情更为严重，总体生存时间更短，预后也更为不佳。 相信血清M30和M65水平的测量将会很快应用于临床，为胃癌的诊断和预后评估提供新的选择。   参考文献： [1] Michael Nagel, Julia Schulz, Annett Maderer, et al. Cytokeratin-18 fragments predict treatment response and overall survival in gastric cancer in a randomized controlled trial. Tumour Biol. 2018 Mar;40(3):1010428318764007. doi: 10.1177/1010428318764007.

O药（PD-1,nivolumab）和Y药（CTLA-4 ,ipilimumab）联合治疗微卫星高度不稳定型（MSI-H）或DNA错配修复缺陷型（dMMR），化疗后进展的转移性结直肠癌取得显著成效。因此，美国食品药品管理局已经对该组合的申请进行优先审查，并将于2018年7月10日公布审查结果。 DNA错配修复缺陷（dMMR）是自身的修复机制不能在DNA复制过程自主修复错误，从而导致DNA的简单重复序列（即微卫星）增加或丢失，造成了微卫星不稳定的一种DNA超突变特征。现有数据显示，有4%-5%的转移性结直肠癌患者是dMMR或MSI-H的，而这些患者对传统的化疗并不敏感。然而由于DNA微卫星高度不稳定，引起较多的免疫细胞浸润到肿瘤中。所以这类病人对免疫治疗较为敏感。 BMS公司的II期临床试验CheckMate-142其中的一个分组是使用O药联合Y药（这两个药都是BMS公司的药物）治疗氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康化疗后进展的转移结直肠癌患者。这一组共包含119名患者，76%的患者都已经经历过2种以上的系统治疗。这组患者中位随访时间是13.4个月，研究者评估的整体有效率为55%，大于12周的疾病控制率为81%。中位有效时间还没有达到，因为截止到试验终点时间，94%的病人还依然对治疗有效。115位可以评估的患者中，有78%的患者肿瘤负荷比治疗前减少。4位患者（3%）肿瘤完全缓解/消失，61位（51%）部分缓解/显著缩小。另有37位患者肿瘤稳定/没有再长大。患者对治疗的中位起效时间为2.8个月。 联合用药组的9个月无进展生存率为79%，12个月无进展生存率为71%。 然而O药单药使用的数据则为54%和50%。可见双免疫药联合比单独使用PD-1抗体大大提高了患者的无病生存率。 本研究的一个更为重要的信息是，患者起效与否与PD-L1的表达和BRAF/KRAS突变的状态无相关性。也就是说只要MSI-H或dMMR，不论PD-L1表达与否，不论BRAF/KRAS突变与否，均可考虑使用免疫联合疗法。BRS 不良反应方面，41%的患者出现了治疗相关副作用。最常见的1/2级副作用为腹泻(20%)，乏力(16%)，瘙痒(15%)，发热(15%)，甲状腺功能低下(13%)，恶心(12%)，皮疹(9%)，甲状腺功能亢进(11%)，转氨酶AST(7%)和ALT(5%)升高。32%的患者出现了3/4级副反应，其中包括AST升高(8%)，ALT升高(7%)，腹泻，乏力，瘙痒，皮疹(各为2%)，甲低和恶心(各为1%)。13%的患者因为副作用而退出了临床试验。 药物的使用方法是：O药3mg/kg联合Y药1mg/kg 每3周1次，共4次后，转为O药单药巩固3mg/kg 每2周一次，用满2年；或因不能承受的副作用或无效而停药。   参考文献： Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2018;36(8):773-779. doi: 10.1200/JCO.2017.76.9901.

这两天，医疗圈子里发生了一则非常奇幻的新闻。这让咚咚编辑部的同事们非常紧张： 临近愚人节了，这又是哪家医疗媒体的愚人节套路？ 要是出现错误报道，小编的年终奖就泡汤了 然而，经过反复确认求证，这则新闻竟然是真的，这可谓是医疗圈子里的年度重大新闻了…… （当然，在各个媒体的报道中存在夸张成分。）   人体新“器官”——间质   美国纽约西奈山依坎医学院的研究人员在一次研究中，发现了人体组织中从未见过的充满液体的空间网络组织。 这句话读起来费劲吧？简单来说，你可以把它理解成遍布我们身体的一层充满液体的膜。这样说起来就明白了吧。 这项研究《Structure and Distribution of an Unrecognized Interstitium in Human Tissues》在 Nature 旗下的《Scientific Reports》中刊登。 当然，对于这份期刊的内容风格如何，我们就不做评价了 原文中，这个新发现的人体结构被叫做间质（interstitium），研究者们最初在一截切除的胆管外周找到了这个结构，胶原蛋白织成了这层网状的空间结构。 对于间质到底是什么样的，我们的美工小姐姐实在难以描绘出来。各位读者可以想象一下，一截水管状的胆管外围包裹了一层充满液体的膜，而其中液体则被称为间质液。 随后，研究者们陆续在肺、主动脉、餐后的消化道、排尿时的膀胱、受压的皮肤和运动时的筋膜中发现了类似的结构。 ‍ ▲网状结构的间质 这个研究的发现，意味着我们过去认为的器官与组织外层都是由紧密的结缔组织构成是错误的，事实上，它们其实都是充满了间质液的间质结构。 对于这个研究成果，可以说是非常令人震惊了。在人类医学发展了两千多年，现代医学也发展了数百年的情况下，我们竟然还有没有被发现的组织或“器官”？   这让我们警醒，人类自以为了解自己，但事实并不是这样的。   “新器官”诱发的肿瘤转移   论文中，作者认为这是人体解剖学的限制导致了间质始终未被发现。在解剖学中，所有解剖标本都是失去生命的人体与组织，毕竟不能真的搞个活人来做实验，这听起来就相当惊悚了… 研究者的观察样本是12名需要进行胆管部分切除手术的患者，采用基于探针的共聚焦显微内镜观察了 13 例手术病人的肝外胆管和胰管。 观察过程中，研究人员发现间质中的间质液会直接流入淋巴系统。而淋巴系统作为肿瘤转移的一个重要渠道，是否预示着间质也是肿瘤转移的一个重要渠道呢？ 对此，研究人员观察了5名肿瘤患者，均发现这几位患者的肿瘤细胞从黏膜侵犯到黏膜下层，但淋巴管没有受影响。癌细胞的可能是通过间质及间质液向不同的淋巴结区域产生了转移。据此，论文认为： 间质可能是肿瘤转移的一个重要途径。 通过观察，研究人员还猜测： 间质可能与一些受伤或术后组织的水肿有关，间质液可能会随着间质蠕动而流动，可能有信号传输的功能。在有感染的时候，它可能在免疫应答中起到重要的作用。 不管怎样，间质的发现是人类对自身认知的进步。医学就是这样，在不断的突破中，越是能到达医学的本质。而在那一刻，相信癌症，甚至是疾病都将成为人类的历史。   期待这一次的发现，能遏制住癌症转移的阿克琉斯之踵。