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这种肺癌靶点突变 99% 的医生都没见过,应该怎么治?

作者:小D|2020年11月19日| 浏览:663

文章来源:肿瘤时间

 

近十年来肺癌靶向治疗效果瞩目,显著延长了靶点突变的晚期肺癌患者的总生存期。比如,亚洲人群常见的 EGFR 突变、被称为「钻石突变」的 ALK 突变等,目前多数能得到有效的靶向治疗。

今天跟大家介绍一下非小细胞肺癌少见的驱动突变 NTRK(约 1%)的靶向治疗研究。

神经营养因子受体络氨酸激酶(Neurotrophin Receptor Kinase,NTRK)家族包含 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3,它们分别编码原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 蛋白 TRKA、TRKB 和 TRKC。

NTRK 基因融合导致 TRK 嵌合蛋白过表达,引起不依赖配体的下游信号激活,因此是一种致癌驱动突变。

下面我们梳理一下目前研究中关于 NTRK 突变的治疗方案中能打的都有谁?

  无驱动基因方案 

先来看看 2020 年 CSCO 非小细胞肺癌指南的推荐:

图源:参考文献 2

在指南中关于 NTRK 融合非小细胞肺癌的 I、II 级(优先)推荐是按照无驱动基因的肺癌治疗方案(不靶向)。

为什么呢?专家的解释是「由于 Entrectinib(恩曲替尼)和 Larotrectinib(拉罗替尼)在国内均未上市,因此本指南仅更新其为Ⅲ级推荐。」

  恩曲替尼 

恩曲替尼是一种广谱、具中枢神经系统活性的口服靶向药物,靶点为 TRKA, TRKB, TRKC, ROS1 和 ALK。

体外试验对 TRKA、TRKB、TRKC 的平均中位抑制浓度为 2nM。对三项 1-2 期临床研究(STARTRK-2、 STARTRK-1 和 ALKA-372-001)汇总进行评估,恩曲替尼治疗 NTRK 融合的实体瘤患者客观缓解率(ORR)为 57.0%,中位无进展生存期(PFS)11.2 月,持续缓解时间(DoR)10.4 月,颅内客观反应率 50.0%。

恩曲替尼常见的 3-4 级治疗相关不良反应为体重增加(10%)、贫血(8%);最常见的治疗相关严重不良反应为神经系统疾病(4%)2019 年 FDA 已批准恩曲替尼用于 NTRK 融合基因阳性实体瘤的治疗

 

图源:参考文献 3

拉罗替尼 

拉罗替尼是一种靶向 TRKA、TRKB、TRKC 高选择性的小分子抑制剂。

发表在「Lancet Oncology」杂志上一篇文章对三项关于 1-2 期临床研究进行合并分析, 159 名 TRK 融合阳性的肿瘤患者被纳入并接受了拉罗替尼治疗,在 153 名可评估患者中有 121 人 (79%)获得客观缓解,24 人 (16%) 获得完全缓解。在总体人群中(159 例),中位无进展生存期(PFS)为 28.3 个月,中位总生存期(OS)为 44.4 个月。

在 260 例接受拉罗替尼治疗的患者中,最常见的 3-4 级治疗相关不良事件是丙氨酸转氨酶升高 (3%)、贫血 (2%) 和中性粒细胞减少 (2%)。最常见的治疗相关的严重不良事件是丙氨酸转氨酶升高(<1%)、天冬氨酸转氨酶升高 (<1%) 和恶心 (<1%)。未发生与治疗相关的死亡。FDA 已批准拉罗替尼用于无已知获得性耐药突变的 NTRK 融合肿瘤患者

 

图源:参考文献 4

 

 

 TRK 二代抑制剂 

 

恩曲替尼和拉罗替尼均属于 FDA 已批准的 TRK 一代抑制剂,与其他靶向治疗类似,也会面临耐药问题。

比如 NTRK 激酶区的突变如 G595R、 G639R、F589L、F633L、G667C、G709C 等,因空间位阻效应使得靶向药物结合亲和力降低,产生耐药。

针对上述耐药问题,目前 TRK 的二代抑制剂如 Repotrectinib(TPX-0005)、Selitrectinib(LOXO-195)、ONO-5390556 等已在研究中。其中在 2019 年 AACR 年会报道了关于 Selitrectinb(LOXO-195)的 I 期临床研究结果,对 31 例 NTRK 靶向耐药患者接受治疗,整体的客观缓解率为 34%。

总的来说,NTRK 在非小细胞肺癌中属于少见突变,上述介绍的药物临床研究均为多癌种实体瘤的 I-II 期研究,但从研究结果上看,患者是有机会进行靶向治疗的,相信随着更多药物和临床研究发展,国内 NTRK 突变患者很快能进行有效的靶向治疗。

参考文献:

1. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-638.

2. CSCO 非小细胞肺癌临床诊疗指南 2020.

3. Lancet Oncol, 2020, 21(2): 271-282

4. Lancet Oncol,2020, 21, 531-540.

5. Ann Oncol, 2019, 30(Suppl 8): viii23-viii30.

 

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