总生存率翻倍，有吸烟史的肺癌患者使用PD-1疗效更好！

吸烟是肺癌的主要原因，即便是戒掉烟也会很长时间才能把患肺癌的风险降低到正常水平。但吸烟者的癌细胞存在更多的基因变异，这些变异使得癌细胞更容易被免疫细胞识别，因此往往也更容易从PD-1治疗中受益。

一、吸烟容易引起肺癌，但有吸烟史的患者使用PD-1更有效

吸烟是引起肺癌的主要原因，所有的肺癌亚型都与吸烟有关系。约80%的肺癌发生与吸烟有直接的相关性。

 图1 吸烟与因肺癌而导致的死亡有直接相关性

如上图所示，如果每天吸烟25支，也就是重度吸烟，那么男性罹患肺癌的风险高达25%，女性吸烟者也将达到近20%。

吸烟会引发癌细胞的免疫逃逸，很长时间以来，吸烟引发的肺癌预后不好，患者生存时间短。由于现在以阻断PD-1和PD-L1结合而火爆的免疫检查点抑制剂的出现，多项数据表明吸烟者的PD-1治疗数据会更好。KEYNOTE-001的I期研究表明，目前或之前吸烟者的总体治疗应答率为23%，而从未吸烟者的治疗应答率为10%。吸烟者的肿瘤似乎是在很多个方面影响了对PD-1治疗的应答。

二、吸烟者使用PD-1的治疗应答率高出200%

一项最新的文献报道再次分析了吸烟者使用PD-1治疗的优势。这是一项入组了268名晚期非小细胞肺癌患者的前瞻性临床研究。主要分析这些患者吸烟的状态，包含现在吸烟、之前吸烟现在戒掉和从未吸烟三种情况。

268名患者中使用PD-1单药的有效人数是64人，这些患者中有87%的人都是PD-L1表达阳性。

图2 吸烟状态影响对PD-1治疗的应答率

如上图所示，对于所有参加临床试验的患者而言。目前吸烟者使用PD-1单药的治疗应答率为36%，之前吸烟者的治疗应答率是26%，而从未吸烟者的治疗应答率仅为14%。

如果是以PD-L1表达大于50%的这个优势人群来评估，那么数据差异就更大了。当前吸烟者使用PD-1单药治疗的应答率为58%，之前吸烟者的治疗应答率是32%，而从未吸烟者的治疗应答率仅为19%。当前吸烟者使用PD-1治疗应答率比从未吸烟者高出200%。这个数据简直是让人大跌眼镜。

三、吸烟者使用PD-1的总生存期更长

如果说只是治疗应答率高那就算了，结果那些瘾君子使用PD-1的总生存时间也更长。

图3 吸烟状态与使用免疫治疗的总生存期

如上图所示，在PD-L1表达阳性的肺腺癌患者中，当前吸烟者的总生存数据最好，生存期超过1年的当前吸烟者是85.2%，之前吸烟者使用PD-1单药生存期超过1年的比例是56.1%，而从未吸烟者使用PD-1生存期超过1年的比例仅为42.6%。当前吸烟者和从未吸烟者的1年期总生存率相差了1倍。

从不吸烟者的中位无进展生存时间为8.1个月，而之前吸烟者的中位总生存期为13.3个月，而当前吸烟者的中位总生存期尚未达到，表现出一直向后延长的曲线。这个区别实在太显著了。对PD-1治疗来说，这有意向在偏向当前吸烟者。

四、为了让PD-1更有效，现在吸烟来得及吗？

为了彻底分清楚吸烟对PD-1治疗效率的影响，研究者将所有可能影响治疗效果的因素拿出来做了分析。

图4 PD-L1肺腺癌与治疗应答相关的因素分析

如上图，经过多重因素分析，吸烟相比不吸烟的数值为5.71，之前吸烟相比从不吸烟的数值为3.28。我们再来看一下其他的一些指标，PD-L1大于50%相比PD-L1处于1-49%之间的数值为2.48。也就是如果PD-L1强阳性的优势，还比不过对方是一个吸烟者的事实。这里如果吸烟者使用PD-1联合化疗，是否治疗数据更好目前暂时不得知，但吸烟确实是使用PD-1更具疗效优势的一个独立因素。

那么说了，既然吸烟能让PD-1治疗效果好，有效率更高，生存时间长。那么现在开始治疗了，患者再开始吸烟还来得及吗？答案是否定的。因为肿瘤已经发生了。之前未吸烟现在吸烟也不能增加肿瘤细胞的高突变，改变不了现在肺癌细胞的一些本质特点，改变不了体内肺癌细胞的肿瘤突变负荷TMB等。

有一点是肯定的，从不吸烟的人，患肺癌的风险是显著低于吸烟者的。我们不会因为有吸烟史的肺癌患者使用PD-1的有效率更高，就鼓励未患肺癌的人去吸烟，这是本末倒置。

参考文献

1.Li JJN, et al., Tobacco exposure and immunotherapy response in PD-L1 positive lung cancer patients, Lung Cancer (2020)