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非小细胞肺癌的罕见驱动基因突变,和年龄的关系究竟如何?

|2022年05月11日| 浏览:1382
在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,携带EGFR/ALK两大敏感突变的患者,往往存在较明显的临床特征,有助于临床工作者针对性开展检测和治疗。而在两大敏感突变之外,NSCLC中检出率在<5%的罕见突变,近年来关注度也迅速升温,靶向治疗进展非常迅速。
MET14号外显子跳跃突变、RET重排和BRAF V600E等罕见驱动基因突变,都已是有药可用的治疗位点,那么携带这些驱动基因的患者有何临床特点呢?近期一项来自我国学者的最新分析,就评估了不同驱动基因突变与NSCLC患者年龄的关系[1]

研究揭示8大驱动基因突变

与年龄的相关性

这项发表在Journal of Cancer上的分析中,研究团队共评估了2025例初治肺腺癌(LUAD)患者的肿瘤组织样本二代测序(NGS)结果。研究定义≤50岁属年轻患者,≥70岁为老年患者,其余年龄段患者为中间组。
纳入分析的“临床可靶向驱动基因突变”共有8个,即:EGFR、ALK、KRAS、HER2 20号外显子插入突变、ROS1融合、RET重排、BRAF V600E突变和MET扩增/MET14号外显子跳跃突变。
各组患者的临床可靶向驱动基因突变检出率如表1所示,可见年轻患者的ALK突变、HER2 20号外显子插入突变和RET重排突变发生率显著更高(P<0.05),而老年患者的KRAS突变、MET扩增/MET14号外显子跳跃突变发生率显著更高,EGFR、ROS1融合和BRAF V600E突变发生率在年轻患者和老年患者间无显著差异[1]
表1.研究中不同年龄组患者驱动基因突变的检出率差异
图片

精准诊疗,助力NSCLC更大获益

除EGFR/ALK两大常见敏感突变外,上述多数驱动基因突变我国已有药可用,包括MET14号外显子跳跃突变外、RET重排、BRAF V600E突变和ROS1融合等。

01

MET14号外显子跳跃突变

特别值得注意的是,老年NSCLC患者中MET扩增和MET14号外显子跳跃突变发生率,均显著高于年轻患者。既往国内外研究普遍发现,如MET14号外显子跳跃突变更多见于老年患者,患者中位年龄为69-75岁[2-5],此外患者往往为女性、不吸烟,病理分期处于早期[2-3],但临床实践中也应对老年和组织学类型非腺癌的患者,积极开展MET基因检测。
而考虑到老年患者往往身体状况差、合并其他疾病等特殊性,对存在MET14号外显子跳跃突变的晚期NSCLC老年患者,使用靶向治疗可能更具价值,如使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药治疗,有望既取得良好的疗效,又较化疗减少治疗相关不良反应[5]
以我国首个获批上市的MET-TKI赛沃替尼为例,近期在欧洲肺癌大会(ELCC)上公布的临床II期研究最终生存数据显示,在患者中位年龄达到68.7岁的状况下[6],赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变患者的中位总生存期(OS)可达12.5个月[7],且客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)均较高,提示显著且持久的缩瘤、疾病控制和生存获益。
基于MET14号外显子跳跃突变患者的临床特征以及TKI类靶向药物治疗的显著获益,临床工作中应积极开展相关检测,做到“精准治疗、检测先行”。我国《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021版)》已提出,在临床实践中可使用NGS等检测方法,对MET14号外显子跳跃突变及其他驱动基因变异同时检测,也可单独检测其他驱动基因变异阴性的患者[8]

02

BRAF V600E突变

在上述分析中,BRAF V600E突变发生率与NSCLC患者年龄无显著相关性[1]。而2016年美国学者对2237例NSCLC患者开展分析,发现在多因素分析模型中,BRAF V600E突变患者确诊时年龄相对更高[9],但研究中仅发现24例突变患者,结论或存在一定局限性。
BRAF V600E突变在NSCLC中的发生率约为2-4%[10],靶向治疗主要采用BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合靶向治疗方案,以有效抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。近期BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼的联合方案,就在我国正式获批治疗BRAF V600E突变NSCLC的适应证,也是我国首个BRAF V600E突变靶向疗法。
达拉非尼+曲美替尼联合治疗的临床II期研究5年生存数据显示,用于经治或初治BRAF V600E突变NSCLC患者时,该联合靶向疗法的ORR分别为68.4%和63.9%,中位无进展生存期(PFS)分别为10.2个月和10.8个月,中位OS分别为18.2个月和17.3个月,5年生存率分别为19%和22%,提示靶向治疗对BRAF V600E突变NSCLC患者显著、持久的获益[11]

03

RET重排

而RET重排与患者年龄的相关性,目前研究尚无一致定论,既往我国学者对6125例NSCLC患者的分析显示,84例RET重排患者确诊时中位年龄为58岁,与分析的患者整体人群无显著差异[12]。TKI类靶向新药普拉替尼(Pralsetinib),已在我国获批治疗含铂化疗经治的RET重排NSCLC患者适应证,用于铂类化疗经治和初治患者时,普拉替尼治疗的ORR分别为79%和62%[12],且能够诱导持久缓解和长期病情控制。
总结
从现有研究分析数据来看,各个NSCLC罕见突变与患者年龄的关系不尽相同,其中MET14号外显子跳跃突变多见于高龄患者已较为明确,但RET重排、BRAF V600E突变与患者年龄的关系尚存争议,不能简单一概而论。

在上述驱动基因突变均已有治疗药物可用的状况下,临床实践中应考虑对患者尽量完善各个位点的检测,尽量避免因患者年龄而导致的判断失误和漏检,从而尽可能为NSCLC患者提供精准靶向治疗选择。
参考文献:
[1].Wu X, Zhao J, Yang L, et al. Next-generation Sequencing Reveals Age-dependent Genetic Underpinnings in Lung adenocarcinoma[J]. Journal of Cancer, 2022, 13(5): 1565-1572.
[2].Zheng D, Wang R, Ye T, et al. MET exon 14 skipping defines a unique molecular class of non-small cell lung cancer[J]. Oncotarget, 2016, 7(27): 41691-41702.
[3].Song Y, Li G, Ju K, et al. Mesenchymal-Epithelial Transition Exon 14 Skipping Mutation and Amplification in 5,008 Patients With Lung Cancer[J]. Frontiers in Oncology, 2021: 3929.
[4].Champagnac A, Bringuier P P, Barritault M, et al. Frequency of MET exon 14 skipping mutations in non-small cell lung cancer according to technical approach in routine diagnosis: results from a real-life cohort of 2,369 patients[J]. Journal of Thoracic Disease, 2020, 12(5): 2172-2178.
[5].Schrock A B, Frampton G M, Suh J, et al. Characterization of 298 patients with lung cancer harboring MET exon 14 skipping alterations[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 11(9): 1493-1502.
[6].Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2021, 9(10): 1154-1164.
[7].Lu S, Fang J, Li X, et al. 2MO Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC [J]. Annals of Oncology, 2022, 33(S2): S27.
[8].中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 等. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021版)[J]. 中华病理学杂志, 2021, 50(4): 323-332.
[9].Sacher A G, Dahlberg S E, Heng J, et al. Association between younger age and targetable genomic alterations and prognosis in non–small-cell lung cancer[J]. JAMA Oncology, 2016, 2(3): 313-320.
[10].Lin Q, Zhang H, Ding H, et al. The association between BRAF mutation class and clinical features in BRAF-mutant Chinese non-small cell lung cancer patients[J]. Journal of Translational Medicine, 2019, 17(1): 298.
[11].Planchard D, Besse B, Groen H J M, et al. Phase 2 study of dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic NSCLC: updated 5-year survival rates and genomic analysis[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(1): 103-115.
[12].Curigliano G, Gainor J F, Griesinger F, et al. Safety and efficacy of pralsetinib in patients with advanced RET fusion-positive non-small cell lung cancer: Update from the ARROW trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 9089.


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