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ADC药物:开启下一个十年肺癌治疗新篇章

|2022年10月13日| 浏览:854
     迄今为止,化疗仍是肿瘤治疗的重要手段,但其副反应严重,往往“杀敌一千,自损八百”,患者耐受性差。ADC药物集特异性和高抗肿瘤活性于一身,像一颗“魔法子弹”精准打击肿瘤细胞,突破了化疗局限性,已经成为继化疗、靶向、免疫之后肿瘤治疗领域的第四大里程碑式事件。
    从2000年全球首个ADC药物吉妥珠单抗(Mylotarg)获批上市后,近年来ADC药物研发层出不穷,它同时兼具特异性靶向能力和强效杀伤作用,能够实现对癌细胞的精准高效清除,因此逐渐引领肿瘤治疗迈入靶向新时代。

 
ADC是什么?
    其全称为“Antibody-drug conjugate”,即抗体药物偶联物[1],是一类由靶向特异性抗原的单克隆抗体(mAb)及具有强效细胞毒性的小分子药物(payload)通过生物活性连接子(linker)偶联而成的新型生物药物,包含antibody、linker和payload三大结构
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ADC药物的作用机制
 以明星药物T-DXd(DS-8201)为例,其基本组分为:①靶向HER2的人源化抗HER-2 IgG1抗体;②细胞毒药物(Payload),即拓扑异构酶I抑制剂exatecan衍生物DXd,二者通过可被溶酶体蛋白裂解的连接子相连;③连接子(linker)为以四肽为基础的可裂解接头,在血浆中稳定存在。
    T-DXd的每个单克隆抗体可结合八个DXd,那么,它是如何发挥对肿瘤细胞的杀伤作用呢[2]
    首先,T-DXd靶向肿瘤细胞表面的HER2受体,与之结合并促使T-DXd通过细胞内吞进入胞内;
    接着,T-DXd的连接子被肿瘤细胞内大量溶酶体蛋白酶降解而释放细胞毒药物Dxd;
    最后,强效的细胞毒药物进入细胞核致DNA损伤和细胞死亡,这种细胞毒药物还可穿透细胞膜并杀死邻近的肿瘤细胞,相比不可裂解的连接子构成的ADC药物,这种由可裂解连接子构成的ADC药物能发挥旁观者效应(Bystander killing effect)从而具更强的抗肿瘤活性。
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如果把抗体比喻为“导弹体”,那么细胞毒药物就像是“装上炸药的导弹头”,对肿瘤细胞实性精准“爆破”,从而实现在提高化疗药物的高效同时还能降低既往全身化疗所带来的严重毒副作用。

肺癌领域的ADC药物
ADC药物的发展以HER2-ADC最为成熟,如T-DM1,维迪希妥单抗(RC48),T-DXd,ARX788等,聚焦在乳腺癌或者胃癌。在肺癌领域也有相关药物取得突破性进展。
    HER2突变的NSCLC患者占比约2%-4%,既往尚无用于HER2突变NSCLC患者的针对性疗法。
  2022年8月,HER2-ADC T-DXd获FDA批准用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性NSCLC[3]
    在2022 NCCN NSCLC V4版指南[4]中 ,T-DXd已被推荐用于HER2阳性、既往经系统性治疗进展后的非小细胞肺癌,肺癌治疗也由此迎来首款ADC药物和抗HER2疗法。
DESTINY-Lung02是一项探索T-DXd治疗HER2突变的转移性NSCLC的双臂(无对照组)、随机化、多中心、国际Ⅱ期临床研究(NCT04644237),入组的是既往接受过1线及以上治疗的HER2突变(HER2m)转移性NSCLC患者,探索其使用T-DXd 5.4mg/kg q3w和  6.4mg/kg q3w的疗效及安全性。
今年ESMO[5]披露(中位随访时间5.54m)的数据显示,T-DXd 5.4 mg/kg vs 6.4 mg/kg组结果显示BICR评估的确认的客观缓解率(cORR)53.8% vs 42.9%,中位疾病缓解持续时间(mDoR)分别为NE vs 5.9个月。
在安全性方面,5.4 mg/kg组vs 6.4 mg/kg组≥3级药物相关的治疗相关不良事件(TEAE)发生率分别为31.7%vs 58.0%,任意级别间质性肺炎(ILD)发生率为5.9%vs 14%,总体安全可控。
    此外还有MET-ADC处于临床研究中,Telisotuzumab vedotin (Teliso-v)是一种靶向c-Met的ADC药物,与单甲基auristatin E(MMAE)偶联,MMAE被释放后与微管蛋白结合并通过抑制有丝分裂而致肿瘤细胞死亡。
    2022年1月4日,美国FDA授予Teliso-v突破性疗法认定,用于治疗在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展、c-Met过表达的晚期/转移性EGFR野生型非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
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今年ASCO公布的数据[6]显示,在122例接受Teliso-v治疗的可评估患者中,EGFR 野生型非鳞癌组 ORR 为36.5%,其中 c-Met 高表达人群的 ORR 为 52.2%,中等表达人群的 ORR 为24.1%。
Teliso-v有望为该类患者群体带来新的治疗选择。

肺癌治疗的未来十年:ADC药物?
    NSCLC的治疗最终都不可避免发生耐药,大约83%的NSCLC表达HER3蛋白,HER3-DXd对此进行了进一步探索。Patritumab-deruxtecan(HER3-DXd, U3-1402)是靶向HER3突变的ADC,由人源化抗HER3单克隆抗体,通过稳定的、可裂解的四肽连接子与高效载荷拓扑异构酶I抑制剂DXd共价结合。
HERTHENA-Lung02研究(登记号:NCT05338970)是一项国际、开放标签、随机Ⅲ期研究,探索HER3-DXd对比铂类化疗用于第三代EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者的疗效。
该研究拟纳入560例EGFR-activating突变(ex19del或L858R)的局晚期或转移性NSCLC患者,要求既往接受过1-2线EGFR TKI治疗(至少包括1种三代EGFR TKI),1:1随机分配到HER3-DXd组或顺铂/卡铂+培美曲塞组。主要研究终点为BICR评估的PFS。
2022ASCO报道[7],在可评估的47例患者中,经BICR评估整体人群的ORR为28%(95%Cl,16%~43%),中位持续缓解时间(DOR)为5.7个月(95%CI, 3.7~10.7个月),中位无进展生存期(PFS)为5.4个月(95%CI, 3.9~12.7个月);
亚组分析显示,有驱动基因突变的患者(3例携带KRAS/NRAS突变,2例携带ALK融合突变)ORR为35%,无驱动基因突变的患者ORR为23%。
初步数据提示,HER3-DXd在无驱动基因突变和有驱动基因突变患者上都提示了良好的疗效。研究预期2026年8月完成,未来可能为NSCLC耐药人群提供一种潜在的治疗策略。
 
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    小细胞肺癌(SCLC)的预后显著差于非小细胞肺癌,DS-7300是一种靶向B7-H3的ADC药物,由抗B7-H3 IgG1抗体、可裂解四肽、及细胞毒药物Dxd构成。
    2022年8月3日,国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示DS-7300a(DS-7300)在中国获批临床,该研究是一项随机、开放、国际多中心的II期临床试验(登记号:NCT05280470),主要评估DS-7300对于经治的广泛期SCLC的疗效。
计划在全球设置57家中心,其中国际入组80例患者,中国入组19例。期待DS-7300取得预期结果,为SCLC患者带来更多生的希望。
 
小结
除上述提及的Teliso-V和T-DXd外,肺癌在研ADC药物还有Miracogen公司的MRG002和Sliverback的SBT6050 HER2-ADC,以及EGFR-ADC MRG003和M1231等。
   ADC药物发展迅猛、革新迭代,我们在看到其更强抗癌活性的同时,仍要认识到靶向化疗也是化疗,对ADC药物载荷的毒性管理也将是临床应用面临的挑战之一[8]
    尽管如此,ADC药物也已拓宽肺癌的肿瘤治疗策略,或可开启下一个十年肺癌治疗新的篇章。

 

 

 


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