最近几年由于疫情的影响，很多人在CT检查中发现了早期肺癌。在肺癌发生转移之前就能发现并且进行手术是幸运的，“早期”，相信不少患者听到都会长舒一口气，在非小细胞肺癌中，早期通常是指临床分期I期、II期以及部分III期的患者，手术是他们最佳的治疗选择，但这些“幸运儿”只占全部患者的20-25%，并且50%的患者在手术后，仍然会出现复发甚至转移。
如何解决这一问题呢？可以在手术之前使用合适的治疗，让肿瘤病灶缩小，并且让人体免疫细胞识别并记忆癌细胞的抗原，杀死癌细胞，从而达到降低术后复发风险的目的。
刚刚发布在国际顶级杂志《自然医学》上的研究报道了手术前双免疫联合化疗的结果，相比单独PD-1抑制剂联合化疗，双免疫联合化疗显著降低了术后复发风险。
研究背景
这是美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究者开展的研究，是一项二期临床试验。首先给大家解释几个概念和药物。
纳武利尤单抗(Nivolumab)：俗称O药，一种PD-1抑制剂，在我国已经获批多个类型肿瘤的治疗，并有慈善赠药活动。 伊匹木单抗(Ipilimumab)：俗称Y药，一种CTLA-4抑制剂，也在我国获批上市。 主要病理缓解(MPR)，指手术之后切除下来的肿瘤病灶里有10%或更少的残余活肿瘤细胞。如果达到了MPR，基本上意味着复发的概率会很低了。
2018年12月至2020年12月，共计招募了44名可以手术的非小细胞肺腺癌患者，临床分期是IB期到IIIA期。患者分为两组，相应的治疗方案如下：
第一组的22名患者使用PD-1抑制剂O药联合化疗，也就是单免疫联合含铂化疗（双联）。 第二组的22名患者使用PD-1抑制剂O药和CTLA-4抑制剂Y药联合含铂类化疗，也就是两种免疫治疗药物联合化疗的三联用药。
我们一起来看两组患者的临床疗效如何。
三联用药：50%的主要病理缓解
在意向治疗的人群中，三联用药疗法的主要病理缓解率达到了50%，也就是在一半的肺癌患者中，手术切下的病灶里没有什么活的癌细胞了。
对于双联治疗策略，也就是PD-1抑制剂药物单药联合化疗，大概32.1%的早期肺癌达到了主要病理缓解。另外，不管是双联用药还是三联用药，都已经超过了单独化疗的主要病理缓解的历史数据（15%左右）。这非常让人鼓舞。
图、双联和三联治疗的肿瘤病灶缩小情况
上图显示了两种治疗策略的肿瘤病灶缩小情况。需要提醒大家的是，病灶缩小和手术之后肿瘤组织里活癌细胞的比例低有一定关联，但并非紧密相关。
图、两种治疗策略的生存期情况
从上图可以看出，三联疗法的无进展生存期和总生存期还是具有优势的，77%的患者两年没有复发，而用双联疗法的患者中，有73%两年没复发。
据统计，30%确诊的非小细胞肺癌患者能有手术机会。但如果不进行额外的治疗，也就是新辅助治疗，超过50%的患者会发生复发。手术之前的新辅助化疗只能让15%的患者获益。通过组合免疫治疗双子星，这个比例大幅度提升到50%，而且促使免疫系统产生了对癌细胞的强大免疫记忆。
进一步的分析也表明，三联疗法会让能识别和杀死肿瘤细胞的肿瘤浸润淋巴细胞数量增加，并增加了特殊免疫细胞簇，会抑制免疫的细胞浸润也降低了。并且，患者肠道微生物里，能观察到有益菌群富集，而潜在致病微生物数量减少，这些都能进一步帮助抗癌。
讨论和启示
结合最近的其他研究结果，研究者推荐在肺癌手术之前使用三联治疗策略，也就是将CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂联合到化疗中。我们国家已经获批上市了这两种药物，此外，手术之前的新辅助治疗仅需要两个疗程，而不是持续用药一两年，多数家庭还是可以承受。
关于早期肺癌手术的相关治疗和国际最新的研究成果，癌度已经陆续为大家编译了不少，希望这些内容能切实帮助到广大的早期肺癌患者。希望您能和您的医生多进行沟通，通过新辅助三联用药降低复发风险。
如果与治愈肺癌仅有一小步，值得勇敢地踏过去！ 参考文献： Tina Cascone, et al, Neoadjuvant chemotherapy plus nivolumab with or without ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 platform NEOSTAR trial, Nature Medicine (2023).
本文仅供医学药学专业人士阅读
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