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预防ALK阳性非小细胞肺癌患者脑转移

作者:小D|2020年07月23日| 浏览:2369

ALK阳性患者

脑转移发生率高,预后差

间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排是继EGFR突变之后被发现的非小细胞肺癌(NSCLC)另一个重要的驱动基因。

ALK阳性患者占NSCLC的 3%-7% 1,相关研究发现,ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者的脑转移发生率为15%~35% 2

由于血脑屏障的存在,常规化疗药物难以进入大脑,脑脊液中的药物浓度无法达到有效的治疗浓度,因此,脑转移瘤的治疗成为NSCLC治疗的一个难点 3

首个获批治疗ALK抑制剂-克唑替尼,对于ALK阳性的晚期小细胞肺癌患者有较好疗效。但克唑替尼的血脑屏障透过率很低,使得克唑替尼在治疗ALK患者脑转移的疗效受到极大的限制。

克唑替尼对基线有脑转移患者效果相对较差,而且克唑替尼治疗后,耐药后会有45%-70%患者出现脑转移,出现脑转移后中位总生存期(OS)仅10.3月 4、5这对患者的预后和生存质量产生了非常大的影响。

阿来替尼

有效预防脑转移

阿来替尼是一种高选择性抑制ALK通路的靶向药物,具有更优的化学结构:

 其一,优化了ALK激酶结构域的结合性;

 其二,增加了靶向激酶的选择性;

 其三,对药物代谢动力学进行了充分改善。

所以,阿来替尼相比其它一代的ALK抑制剂,有更高的ALK通路选择性,或者说它专为ALK通路而设计。

ALEX研究是一项国际性、随机、开放标签的III期试验,在包括无症状中枢神经系统(CNS)转移患者、既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中,比较了阿来替尼与克唑替尼的疗效 6

研究显示,阿来替尼组中位 PFS达到34.8个月,克唑替尼组中位PFS10.9 个月(HR=0.43,P<0.001)。

另外,与克唑替尼相比,阿来替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者可将疾病进展风险下降 53%(HR=0.47, P <0.0001)。

此外,针对克唑替尼治疗脑转移患者有效率低的问题,与克唑替尼不同,阿来替尼不是P-gp底物,所以具有较高的脑-血浆比,即在血脑屏障有较高的通过率,达到63%~94%。

AlEX研究结果也显示对已经发生脑转移的患者进行分组,阿来替尼组患者的无进展生存期达到27.7个月,优于克唑替尼组的7.4个月(HR:0.35,95%CI 0.22~0.56)。

总体上,阿来替尼将患者脑转移风险降低了84%(HR:0.16,p<0.0001),疾病进展或死亡风险降低了53%。

在基线无脑转移的患者中,阿来替尼组的中位生存期为34.8个月,相比之下克唑替尼组则近为14.7个月(HR:0.4,95%CI 0.32~0.71)。

无论是否存在基线中枢神经系统转移,阿来替尼组的12个月累计中枢神经系统进展率仅为9.4%(95%CI:5.4~14.7),而克唑替尼组为41.4%(95%CI: 33.2~ 49.4)。

其结果证实了阿来替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的疗效,无论患者是否有基线CNS病变。

安全性分析显示

尽管阿来替尼的治疗时间更长,但其不良事件发生率更低,两组数据显示3~5度不良事件发生率分44.7%Vs51.0%;致命性不良事件发生率为3.9%Vs4.6%。

此外阿来替尼组恶心、呕吐、腹泻等可感知的胃肠道不良反应比克唑替尼更低,且更少患者发生视力受损及转氨酶升高的情况。

在Alex研究的基础上,中国的ALESIA研究也显示出与ALEX研究结果的高度一致。

ALESIA研究是由3个亚洲国家(中国、韩国和泰国)21个医疗中心共同参与完成的一项随机、多中心、开放标签的大型III期临床研究,旨在亚洲人群中头对头比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK+晚期非小细胞肺癌患者的疗效 8

研究结果显示,阿来替尼组研究者评估的PFS显著优于克唑替尼组(HR=0.22, 95% CI 0.13~0.38; P<0.0001) ,中位PFS分别为没有达到(NR)和11.1个月。

PFS亚组分析观察到与总体人群一致的结果,其中基线合并CNS转移的患者,从阿来替尼组治疗中获益更显著(HR=0.11, 95%CI 0.05~0.28)。

阿来替尼组中,获得客观缓解的患者占91%(114/125),克唑替尼组占77%(48/62),两组的DOR对比显示阿来替尼组也显著优于克唑替尼组,mDOR 分别为NR和9.3个月(HR=0.22, 95% CI 0.12~0.40; P<0.0001)。

此外,阿来替尼对比克唑替尼还可以显著降低至CNS进展风险,HR=0.14(95%CI 0.06~0.30);在基线合并可测量或不可测量CNS病灶的患者中,阿来替尼组取得CNS客观缓解的患者比例更高,两组分别为73%(32/44)和22%(5/23),说明阿来替尼在降低脑转移发生或进展风险上具有优势。

安全性分析显示,尽管阿来替尼治疗的时间长于克唑替尼(中位治疗时间分别为14.7个月和12.6个月),但阿来替尼组出现3~5度不良事件(36/125 [29%] vs 30/62 [48%]) 或严重不良事件(19/125[15%] vs 16/62 [26%])的患者比例更低。

参考文献

1、Gou Toyo,et al. Insight into brian metastasis in patients with ALK+lung cancer :is the brain truly a sanctuary ?Cancer and Metastasis Review.2015

2、吕佳琳,张权等.ALK阳性非小细胞肺癌脑转移患者的治疗[J].中国癌症杂志.2016

3、冯晓,孟庆威等.血脑屏障在非小细胞肺癌脑转移治疗中的意义[J].癌症进展.2019

4、Toyokawa G, et al. Cancer Metastasis Rev. 2015 Dec;34(4):797-805.Costa DB, et al. J Clin Oncol. 2011 May 20;29(15):e443-5.

5、Gainor JF, et al. J Thorac Oncol. 2013 Dec;8(12):1570-3. Xing P, et al. Oncotarget. 2016 Dec 20;7(51):84666-84674.

6、Solange Peter,MD et al.Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALk-Positive Non-Small-Cell lung cancer .The new England Journal of Medicine [J].2017

8、Zhou C,Zhang L,et al.Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study.Lancet Respir Med. 2019 May;7(5):437-446.

 

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