良性不担心，恶性早切除！恶良难分辨，随访是关键。

晚期肺癌EGFR敏感突变型肺腺癌合并PD-L1高表达患者一线治疗的选择？

靶向治疗给了大量晚期肺癌患者生存的希望，相比化疗大大延长了生存期，但大多数患者都无法逃脱靶向药耐药的命运，耐药是靶向治疗无法回避的话题，几乎所有肺癌患者使用靶向治疗一段时间后都会出现不同程度的耐药的性。肺癌复查时，被医生宣判耐药是患者最揪心的时刻。耐药意味着不再能继续从当前的靶向药治疗中获益，但是不是意味着没救了呢？当然不是。 不同的靶向药耐药原因不同，相同的靶向药也有很多种耐药原因，靶向要耐药后如果想继续使用其它靶向药，需要再次做基因检测，。肺腺癌常见靶向药靶点为EGFR和ALK，下面以EGFR和ALK为例，介绍靶向药耐药后的解决方案。 1 EGFR靶向药耐药 EGFR是肺癌最常见的突变基因，东亚人群中40%~60%的晚期肺腺癌患者都存在EGFR突变，目前已上市的针对EGFR突变的药物较多，分为第一代靶向药、第二代靶向药和第三代靶向药，第一代靶向药包括厄洛替尼、埃克替尼等，第二代靶向药包括阿法替尼、达可替尼，第三代靶向药包括奥希替尼、阿美替尼。EGFR靶向药的耐药原因可分为以下几种：T790M继发突变、C797X继发突变、MET基因扩增、HER2基因扩增、病理类型转换（非小细胞肺癌变小细胞肺癌）及其它不明原因。 图. 第一代/第二代EGFR靶向药耐药原因 （PresentedBy Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting） T790M继发突变：T790M继发突变主要出现于第一代/第二代EGFR靶向药耐药后，约一半的第一代EGFR靶向药耐药患者出现继发的T790M突变，而第三代靶向药奥希替尼、阿美替尼就是专门为克制T790M突变而生。医生一般不会建议第一代/第二代靶向药耐药后直接服用第三代靶向药，而是建议再次做基因检测明确是否存在T790M突变，盲目试药可能反而会耽误自身治疗。但第三代靶向药用药一段时间仍然不能避免耐药的问题。 C797X继发突变：C797继发突变主要出现于第三代靶向药奥希替尼耐药后，约10%的奥希替尼耐药患者出现继发的C797X突变。C797X突变存在两种情况，一种和T790M顺式存在，一种和T790M反式存在，前者目前尚无有效疗法，只有少数疗法（如布吉替尼联合西妥昔单抗等）在个案中被证明有效，后者可以使用EGFR第一代靶向药和第三代靶向药联合用药克服。 图2.第三代靶向药耐药情形 （Presented By Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting） MET基因扩增：MET扩增出现于第一代/第二代EGFR靶向药耐药后，也出现于第三代靶向药耐药后。目前针对MET高水平扩增可用药物只有克唑替尼，尚有Savolitinib和Capmatinib正处于临床研究中。克唑替尼用于治疗MET扩增临床效果获益并不显著，只有在MET扩增水平较高时才能获得较好的效果。MET基因扩增意味着不再能从EGFR靶向药的治疗中获益。 HER2扩增：HER2扩增是一个较少出现的EGFR靶向药耐药原因。尚无药物获批用于治疗肺癌的HER2扩增，不少临床研究表明乳腺癌中的HER2靶向药对肺癌也有效，如曲妥珠单抗、曲妥珠单抗类似物（T-DM1）等。 病理类型转换：病理类型转换也是EGFR靶向药耐药的一个重要原因，主要表现为肺腺癌向小细胞肺癌转化。在确定靶向药耐药后再次基因检测未能解释耐药原因时，应怀疑可能是肿瘤病理类型发生了转变，如果有条件活检，可考虑对异常转移灶活检，检查病理类型发生改变，及时根据改变后的病理类型调整治疗方案。肺腺癌转为肺鳞癌是否会导致靶向药耐药目前尚有争议。 其它情况：对于耐药原因不明，或者耐药情况暂无有效应对策略时，一方面短期内可考虑继续使用原靶向药，万不得已时只能使用保底的传统化疗了。化疗作为一个晚期癌症的基础疗法，重要性不言而喻。但近年来火热的免疫疗法大有取代化疗作为晚期癌症系统治疗主要方案的势头，大量研究表明，对于特定的患者人群（PD-L1高表达、TMB高等）免疫治疗确能发挥较好的疗效。晚期癌症患者，本身肿瘤异质性较大，不同的病灶可能具有不同的分子类型，很难通过一个药物或一种治疗策略达到控制全部病灶的效果，这个时候采用联合治疗是一个很有效的策略，通过将靶向治疗、化疗、免疫治疗、放疗多种治疗措施合理搭配能避免单一治疗方式的局限性。 2 ALK靶向药耐药 ALK融合被称为肺癌中的“钻石突变”，携带ALK融合突变的患者在使用ALK抑制剂治疗后通常生存期较EGFR突变长，临床数据表明，使用第一代/第二代ALK靶向药，患者的中位总生存期可达到5~7年，甚至8~9年。但“钻石突变”的靶向药也不能摆脱耐药的命运。ALK靶向药耐药后的治疗策略比较复杂，不像EGFR突变，一代药耐药后，约一半的患者可以直接服用三代药继续控制病情。ALK耐药原因分为：ALK继发突变及其它原因。 ALK继发耐药突变：ALK靶向药耐药后都必须要再次基因检测，明确耐药的原因，根据耐药的位点换用其它的ALK靶向药。不同的ALK靶向药耐药位点差异较大，没有类似于T790M一样的经典耐药位点，因此不建议耐药后直接盲试其它的ALK靶向药。 图3.ALK不同继发突变和靶向药之间的敏感性（绿色敏感性好，红色敏感性差） （Presented By Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting） 其它情况：其它的ALK靶向药耐药原因包括ALK融合拷贝数扩增、旁路信号激活、继发性自噬、上皮间质转化及其它一些原因不明情况。 总之，对于发生耐药的肺癌患者来说，首先要做的再次基因检测明确，看能否明确耐药原因，找到耐药的克服策略，在无法找到耐药克服耐药的策略时，还可以采用化疗、免疫治疗等其它系统治疗方法，耐药并非无法挽救。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. Okabe N，etal., Osimertinib for Epidermal Growth Factor […]

EGFR 20 外显子插入突变的治疗

PD-1抑制剂耐药的原因，居然有可能是病理类型转化。

奥西替尼的耐药机制和应对策略

这简直是另一种肺癌~

肺癌中，非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的类型，占所有肺癌比例的85-90%，其中ALK+NSCLC患者约占5%。据统计，2015年中国约有73万人患上肺癌，其中就有将近58.4万人为非小细胞肺癌，这当中又有3.27万属于ALK基因突变肺癌。

新技术助力肺癌治疗

癌症是21世纪威胁人类健康的三大杀手之一。尽管肿瘤治疗技术在不断地进步，但至今人类仍然无法攻克癌症。 说到癌症，不得不提起高发病率和高死亡率的肺癌。据2019年新一期全国癌症统计报道，肺癌的发病率及死亡率分别占全部恶性肿瘤的20.03%及26.99%，高居各癌种首位。因此，肺癌治疗一直受到了持续广泛的关注。 1 肺癌分期很重要 治疗手段各不同 众所周知，准确的癌症分期能作为临床医生治疗方案的重要依据。在肺癌患者中，有85%左右的患者是非小细胞肺癌（NSCLC），新确诊的NSCLC患者中，有30%左右的患者是Ⅲ期肺癌。通常情况下，肺癌可以分为：I期、II期、III期、IV期。I期和II期也称为早期，IV期称为晚期，而III期处于早期和晚期中间，也称为叫做局部晚期，也就是我们常说的中期。对于Ⅲ肺癌患者而言，其治疗是NSCLC治疗的一个重要分水岭。 不难发现：不同分期的肺癌，在治疗方式上大不相同。 对于早期（I期/II期）肺癌：大部分情况下医生都会建议直接手术切除，彻底治愈，手术之后也会根据患者情况选择是否使用辅助治疗手段，防止肿瘤复发； 对于晚期（IV期）肺癌：医生一般都会建议使用药物全身系统治疗，根据基因检测情况看是否使用靶向药或者免疫治疗药物； 对于中期（III期）肺癌：治疗方案选择相对复杂，很多时候可能既需要考虑手术切除又需要考虑药物系统治疗。 III期肺癌如果处理治疗得好，经过靶向、免疫、化疗和放疗后，则有可能变成I期、II期，甚至肿瘤消失，实现“临床治愈”。但如果处理不好会导致术后处理复发率较高，即使加入化疗、靶向辅助治疗，也容易进展为IV期远端转移。因此III期肺癌属于临床上确定治疗手段最复杂、判断预后最不确定的肺癌阶段，也最考验临床医生的水平。 图1. 第八版肺癌TNM肺癌（https://www.jtcvs.org/article/S0022-5223(17)32136-0/fulltext） 2 Ⅲ期肺癌的尴尬地位和 免疫治疗现状 整体而言，只有部分患者能进行根治性手术治疗，更多的患者在初诊时已无根治手术治疗机会。因此，绝大多数的III期肺癌患者无法像早期患者那样做根除治疗，也不能完全像晚期患者那样做维持治疗，这使得III期肺癌的临床治疗处于“尴尬”的地位。 Ⅲ期NSCLC患者的同步放化疗标准治疗模式，是在2000年以后才确定的。该治疗方案的无进展生存期（PFS）只有17个月，而5年生存率仅为15%（IIIa期15%~20%，IIIb期5%~10%）。 近年来，随着免疫治疗的兴起，Ⅲ期NSCLC也有了许多重大突破，改变了治疗格局。和单纯的铂类化疗比，免疫治疗联合化疗可以取得更好的生存获益，该疗法也被NCCN指南推荐使用。即便如此，免疫治疗在NSCLC中仍有许多问题需要明晰： 如何选择治疗时机，治疗时长； 如何评估疗效，预测的标志物； 是否需要调节剂量； 联合使用是否比单药使用效果好…… 除此之外，III期肺癌的异质性较强，临床治疗方案不好统一。更进一步的细化III期分期，精准治疗是未来临床的发展方向，但技术上难度很高。为保证III期肺癌患者治疗效益最大，NCCN指南和ESMO指南都特别强调多学科综合治疗。指南认为治疗团队应该至少有一个内科医生、放疗科医生及手术医生，我们称之为MDT（多学科会诊），这样对于患者来说才最靠谱。 3 精细化分期，提高治愈可能 根据流行病学数据，首次发现的肺癌患者，1/4为III期，对于这样一个庞大的患者群体，临床上做好精细化的精准治疗，能降低误诊或者错失治疗机会的可能。因此，多学科综合治疗对于患者而言，是非常有必要的。 对于一个家庭，一个患者，可治愈和不可治愈是有天壤之别的。对于有治愈希望的III期患者，临床医生和好的治疗方案拉他一把，就有可能将患者救回来。但是如果按照单学科治疗的思路，这个病人就有可能会错失治疗机会，甚至会被诊断变为IV期的患者。 图2. 第八版肺癌分期和预后（图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26762738/） 期望未来III期肺癌能在临床上有更加精细的分期，有更加精细化的精准临床治疗方案，实现患者获益最大化。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. The IASLC lung cancer staging project: Proposals for revision of the TNMstage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM Classificationfor […]

听听专家怎么说

肺癌的靶向药物

不放过每一个EGFR突变

家里有人得肺癌？经常做饭的妈妈们可能要跟着遭殃！

小小年纪为何会患肺癌晚期？

对于 MET 14 号外显子跳跃突变患者，或许曙光即将到来。

不同年龄的肺癌病人，基因突变和预后生存数据“不相同”

规范化精准治疗 晚期肺癌也能实现长生存

不同的治疗类型会带来不同的不良反应，如何有效预防及管理这些不良反应，是大家关注的问题。接下来，让我们一起了解一下

小细胞癌的CT表现及治疗

晚期肺癌转变为慢病管理正在成为现实

肺癌在我国的发病率和死亡率均居所有恶性肿瘤首位

一图搞定

治疗应答率最高提升2倍，有吸烟史的肺癌患者使用PD-1疗效更好！

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客观缓解率达45%

肺癌的分型、诊断、治疗及预防

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100个烟民中到底多少会得肺癌？答案肯定让你意外！

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