要点提示 NEJM：帕博利珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的疗效 JCO：氟嘧啶和奥沙利铂辅助治疗早发性结直肠癌3个月和6个月的依从性、毒性和疗效 前沿：KRAS/PD-1组合一线治疗肺癌Ⅰb期研究DCR达100％ 新药：国内首家ROR1抗体偶联药物申报 01 NEJM：帕博利珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的疗效 帕博利珠单抗对化疗期间进展的PD-L1阳性转移性或不可切除的宫颈癌有效。日前，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一项研究，旨在评估在伴有或不伴有贝伐珠单抗的化疗方案中加入帕博利珠单抗的相对益处。 研究发表截图 在这项双盲Ⅲ期研究中，研究人员以1：1的比例随机分配患有持续性、复发性或转移性宫颈癌的患者，每3周接受帕博利珠单抗（200 mg）或安慰剂治疗，最多35个周期铂类药物化疗。该研究的双重主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），分别在PD-L1综合阳性评分（CPS）为1分或更高的患者、意向治疗人群和PD-L1 CPS≥10分的患者中依次进行。所有结果均来自方案指定的第一次中期分析。 研究结果显示，在548名PD-L1 CPS为1分或更高的患者中，帕博利珠单抗组的中位PFS为10.4个月，安慰剂组为8.2个月（HR＝为0.62；95%CI：0.50-0.77；P＜0.001）。在意向治疗人群的617名患者中，PFS分别为10.4个月和8.2个月（HR＝0.65；95%CI：0.53-0.79；P＜0.001）。 在317名PD-L1 CPS为≥10分的患者中，PFS分别为10.4个月和8.1个月（HR＝0.58；95%CI：0.44-0.77；P＜0.001）。帕博利珠单抗组24个月时的OS率为53.0%，安慰剂组为41.7%（HR＝0.64；95%CI：0.50-0.81；P＜0.001）。帕博利珠单抗组和安慰剂组最常见的3至5级不良事件为贫血（30.3%vs 26.9%）和中性粒细胞减少症（12.4%vs 9.7%）。 由此可见，在同时接受联合或不联合贝伐珠单抗化疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中，帕博利珠单抗组的PFS和OS显著长于安慰剂组。 02 JCO：氟嘧啶和奥沙利铂辅助治疗早发性结直肠癌3个月和6个月的依从性、毒性和疗效 早发性结直肠癌（CRC）的发病率正持续升高。在预期寿命长于晚发性结直肠癌的人群中，制定最佳辅助治疗方案时应充分考虑患者的治疗依从性、不良事件和预期结果。日前，Journal of Clinical Oncology在线发表了一项研究探讨了两者治疗的依从性、毒性和疗效。 研究发表截图 该项研究对比了II期或III期早发性结直肠癌和晚发性结直肠癌患者的特征、治疗依从性和不良事件发生情况。为了减少因年龄或合并症的非癌症相关死亡导致的混杂因素，将复发时间（3年复发率）和癌症特异性生存率（5年癌症特异性死亡率）纳入考虑。 研究结果显示，在16349位患者中，有1564位（9.6%）是早发性结直肠癌。与晚发性结直肠癌患者相比，早发性结直肠癌患者有更好的体能状态（86%vs 80%，p＜0.01）、相似的T分期、更高的N2疾病率（24%vs 22%，p＜0.01），且更可能完成预定的治疗计划（83.2%vs 78.2%，p＜0.01），还可以接受更高的治疗剂量，特别是6个月治疗方案。 早发性结直肠癌患者更常发生胃肠道毒性；晚发性患者更常发生血液学毒性。与晚发性结直肠癌患者相比，早发性结直肠癌患者的癌症特异性预后明显更差，特别是高危的Ⅲ期结直肠癌患者：3年无复发生存率更低（54%vs 65%，95%CI：1.14-1.55，p＜0.001），5年癌症特异性死亡率更高（24%vs 20%，95%CI：1.00-1.47，p＜0.06）。在该亚组中，3个月或6个月治疗之间的预后无差异，PFS率相似（57% vs 56%，HR=0.97，95%CI：0.73-1.29，p=0.85）。 该研究表明，年轻是高风险Ⅲ期结直肠癌的不良预后因素，与极高的复发率相关，即便是患者的治疗依从性更好，能耐受更高强度的治疗。 03 前沿：KRAS/PD-1组合一线治疗肺癌Ⅰb期研究DCR达100％ 近日，Mirati公布了KRAS G12C抑制剂Adagrasib（MRTX849）与默沙东K药（帕博利珠单抗）联用，一线治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）Ib期临床试验（KRYSTAL-1）数据。7位接受评估的患者疾病控制率（DCR）为100%，肿瘤缩小幅度为37%-92%。 MRTX849是一种高选择性的有效口服小分子KRAS G12C抑制剂，通过优化可以维持长久的靶向抑制，这一特性对于治疗每24–48小时再生一次的KRAS G12C突变癌症非常重要。早期研究表明，该药半衰期长，组织分布广泛，耐受性好，在NSCLC、结直肠癌、胰腺癌和其他KRAS G12C突变的实体瘤中显示出单药疗效。 KRYSTAL-1部分研究结果显示，MRTX849联合帕博利珠单抗耐受性良好，未观察到4/5级不良事件或治疗相关停药。7名可评估的患者的DCR为100%，肿瘤缩小幅度达37%-92%。其中4名患者观察到部分缓解（PR），还有一名患者肿瘤缩小49%，在未确认PR之前接受手术切除肿瘤。中位随访时间为9.9个月时，7名患者中有5名仍在接受治疗，治疗时间已经有8-11个月。 04 新药：国内首家ROR1抗体偶联药物申报 11月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，默沙东靶向ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体1）的抗体偶联药物（ADC）Zilovertamab vedotin（MK-2140）临床申请获国家药监局受理。这是国内首款申报临床的ROR1 ADC。 CDE官网截图 ROR1是一种跨膜受体，在发育过程中表达受到严格控制。它存在于多种肿瘤类型中，但不存在于正常成人组织中。ROR1在多种血液系统恶性肿瘤中呈阳性，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。鉴于其独特的表达模式，ROR1成为了肿瘤特异性治疗靶标。 MK-2140是一款靶向ROR1的ADC。由靶向ROR1的人源化IgG1单克隆抗体（mAb），linker以及毒性载荷单甲基澳瑞他汀E（MMAE）三部分构成。 […]

要点提示 CLIN CANCER RES：吡咯替尼用于HER2扩增的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性分析 JAMA Oncol：80岁或以上癌症患者接受单药免疫检查点抑制剂治疗的临床结果和毒性 前沿：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 新药：国内首个GPC3/CD3双抗申报 01 CLIN CANCER RES：吡咯替尼用于HER2扩增的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性分析 日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项研究，评价了泛HER抑制剂吡咯替尼在HER2扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。 研究发表截图 在这项前瞻性、多中心、单臂试验中，入组了通过新一代测序确定HER2扩增的晚期NSCLC患者，并以400 mg/天的剂量口服吡咯替尼。主要终点为6个月时的无进展生存期（PFS）。其他终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，入组队列包括27例HER2扩增患者。6个月PFS率为51.9%（95%CI：34.0%-69.3%）。中位PFS为6.3个月（95%CI：3.0-9.6个月），中位OS为12.5个月（95%CI：8.2-16.8个月）。经证实的ORR为22.2%（95%CI：10.6%-40.8%）。接受吡咯替尼作为一线治疗的患者的中位PFS为12.4个月。此外，30.8%接受表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的患者对吡咯替尼有反应。脑转移患者的ORR为40%。 所有患者均发生3级治疗相关不良事件（TRAE），TRAE发生率为2.2%，但未记录到4级或以上TRAE。腹泻是最常见的TRAE，在疾病进展时检测到HER2扩增缺失。 该研究表明，在HER2扩增的NSCLC患者中，吡咯替尼显示出良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。 02 JAMA Oncol：80岁或以上癌症患者接受单药免疫检查点抑制剂治疗的临床结果和毒性 老年（≥80岁）患者历来在癌症临床试验中代表性不足。关于免疫检查点抑制剂（ICI）在老年患者中的疗效知之甚少。这些药物与免疫相关不良事件（irAE）相关，这可能与该人群的发病率特别相关。日前，JAMA Oncology在线发表了一项研究，深入探讨了老年癌症患者（年龄≥80岁）接受ICI治疗的临床结果和安全性。 研究发表截图 该研究为一项多中心、国际回顾性研究，对2010年至2019年间来自美国和欧洲18个学术中心的928名患有不同肿瘤的老年患者进行了单药ICI治疗。分析于2021年1月至2021年4月进行。 研究结果显示，ICI开始时928名患者的中位年龄为83.0岁。大多数患者[806例（86.9%）]接受了抗PD-1疗法。在整个队列中，最常见的3种肿瘤分别是NSCLC[345例（37.2%）]、黑色素瘤[329例（35.5%）]和泌尿生殖系统肿瘤[153例（16.5%）]。 NSCLC、黑色素瘤和泌尿生殖系统肿瘤患者的ORR分别为32.2%、39.3%和26.2%。NSCLC患者中位PFS和OS分别为6.7和10.9个月；黑色素瘤患者中位PFS和OS分别为11.1和30.0个月；泌尿生殖系统肿瘤中位PFS和OS分别为6.0和15.0个月。在组织学特异性亚组中，不同年龄亚组（年龄<85岁和≥85岁）的临床结果相似。 在所有928名患者中，383名（41.3%）经历了1级及以上irAEs，其中113名（12.2%），报告为3级至4级。irAE发作的中位时间为9.8周；219（57%）例发生在ICI启动后的前3个月内。137名（16.1%）患者因irAE停止使用ICI治疗。85岁以下、85至89岁和90岁以上患者的irAE发生率无显著差异。 尽管3级或更高的irAE发生率相似，但与90岁以下患者相比，90岁或以上患者因irAE停用ICI的频率是90岁以下患者的2倍以上（30.9%vs 15.1%），137名（16.1%）患者因irAE停止使用ICI治疗。 这项研究表明，ICI治疗在老年癌症患者中可能是有效的，且通常耐受性良好，但由于irAE导致ICI治疗中断的情况随着年龄的增长而更加频繁。 03 前沿：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 百时美施贵宝近日宣布，III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善无事件生存期（EFS）的主要研究终点。在预设中期分析中，与术前接受单独化疗的患者相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗患者的EFS显示出具有统计学意义和临床意义的改善。此前，该联合疗法已达到了显著改善病理完全缓解（pCR）的主要研究终点。纳武利尤单抗联合化疗的安全性与NSCLC既往研究报道一致。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效，不论PD-L1表达水平。在主要分析中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），之后进行手术治疗。主要研究终点是pCR和EFS，次要终点包括OS、主要病理缓解（MPR），以及至死亡或远处转移的时间。 CheckMate-816是首个肺癌免疫新辅助III期临床研究，证实了新辅助免疫联合治疗能够为非转移性NSCLC患者带来具有统计学意义和临床意义的获益。此前，纳武利尤单抗联合化疗已被证实可在肿瘤pCR方面带来具有统计学意义的改善，且不会影响手术结果，如今最新研究结果显示同样也延长了患者的PFS、延缓了疾病复发或死亡。CheckMate-816的EFS数据进一步证明，以纳武利尤单抗为基础的治疗方案有潜力改善非转移性早期癌症患者的长期治疗结局。 04 新药：国内首个GPC3/CD3双抗申报 11月9日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，康诺亚CM350临床试验申请获国家药监局受理。这是国内申报的首款GPC3/CD3双抗。 CDE官网截图 GPC3在肝细胞癌、肺癌和胃癌中过度表达，但极少在正常组织中表达。靶向GPC3治疗实体瘤，尤其是肝细胞癌，是一种具有前景的治疗策略。CM350通过靶向GPC3阳性肿瘤细胞的GPC3及T细胞表面的CD3受体，并将其结合在一起并激活T细胞来杀死癌细胞。GPC3及CD3的双靶向激活T细胞及将T细胞重定向至参与及清除靶向肿瘤细胞。 在临床前研究中，CM350通过TDCC在从0.01nM开始的剂量水平下引起强效肿瘤细胞溶解，并在1nM下引起80%的溶解。   参考文献： [1]https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/11/08/1078-0432.CCR-21-2936 [2]Nebhan CA,Cortellini A,Ma WJ,et al.Clinical Outcomes […]

CheckMate -816是首个证实新辅助免疫联合治疗能够显著改善非小细胞肺癌患者无事件生存期和病理完全缓解的III期临床研究 该阳性结果进一步证实以欧狄沃为基础的治疗方案可为早期肿瘤患者带来治疗获益。欧狄沃已在四项早期癌症的III期临床研究中显示出临床获益，包括肺癌、膀胱癌、食管癌/胃食管连接部癌和黑色素瘤 百时美施贵宝近日宣布，III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者中达到改善无事件生存期（EFS）的主要研究终点。在预设中期分析中，与术前接受单独化疗的患者相比，术前接受欧狄沃（纳武利尤单抗）联合化疗患者的EFS显示出具有统计学意义和临床意义的改善。此前，该联合疗法已达到了显著改善病理完全缓解（pCR)的主要研究终点。欧狄沃联合化疗的安全性与非小细胞肺癌既往研究报道一致。 巴黎萨克雷大学呼吸内科教授、巴黎居里蒙苏里胸部研究所所长Nicolas Girard博士表示：“尽管手术的目的是治愈可切除的非小细胞肺癌，但仍有30%至55%的患者在术后会复发并最终死于该疾病，患者急需其他治疗选择以改变这一现状。纳武利尤单抗联合化疗用于新辅助治疗在无事件生存期取得阳性结果，具有开创性意义，这对于指导我们如何治疗可切除非小细胞肺癌具有重要意义。” 百时美施贵宝副总裁，胸部肿瘤开发负责人Abderrahim Oukessou博士表示：“CheckMate-816是首个肺癌免疫新辅助III期临床研究，证实了新辅助免疫联合治疗能够为非转移性非小细胞肺癌患者带来具有统计学意义和临床意义的获益。此前，纳武利尤单抗联合化疗已被证实可在肿瘤病理完全缓解方面带来具有统计学意义的改善，且不会影响手术结果，如今最新研究结果显示同样也延长了患者的无疾病进展生存、延缓了疾病复发或死亡。CheckMate -816 的无事件生存期数据进一步证明，以欧狄沃为基础的治疗方案有潜力改善非转移性早期癌症患者的长期治疗结局。” 公司将完成对CheckMate-816研究现有数据的全面评估，并在即将举行的医学会议上公布研究结果，与此同时，公司将同步与卫生监管部门展开讨论。CheckMate -816 既往的研究结果已分别在2021年美国癌症研究协会年会（pCR数据）和2021年美国临床肿瘤学会年会（手术结局）上对外公布。 在非转移性非小细胞肺癌领域，百时美施贵宝与合作伙伴正共同探索免疫治疗在新辅助、辅助和围手术期的使用，以及与放化疗的联用。在新辅助治疗中使用肿瘤免疫治疗具有双重科学依据：首先，在采用免疫治疗时，肿瘤的存在可能会使免疫反应更强，从而有望使抗原发肿瘤的治疗更有效。其次，肿瘤免疫治疗将有机会对付隐蔽的微转移灶。 迄今为止，欧狄沃作为新辅助或辅助治疗已在四种肿瘤类型中显示出了疗效改善，包括肺癌、膀胱癌、食管癌/胃食管连接部癌和黑色素瘤。 百时美施贵宝感谢参与 CheckMate -816 临床试验的患者和研究人员。 关于CheckMate -816 CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，欧狄沃联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效，不论PD-L1表达水平。在主要分析中，358例患者在术前随机接受欧狄沃（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，共3个疗程），之后进行手术治疗。主要研究终点是病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR），以及至死亡或远处转移的时间。 关于肺癌 肺癌是全球癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌和小细胞肺癌是肺癌的两种主要类型，其中非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，占所有确诊病例的84%。大部分NSCLC患者（约60%）在诊断时尚未发生转移。尽管许多非转移性非小细胞肺癌患者接受了手术治疗，但仍有30%至55%的患者在术后会复发并死于疾病。因此需要多种治疗选择，包括术前（新辅助治疗）和/或术后（辅助治疗），以改善患者的长期生存。 关于欧狄沃 欧狄沃是一种PD-1免疫检查点抑制剂，独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。这种通过利用人体自身免疫系统来抗击癌症的特性，使欧狄沃已成为多瘤肿的重要治疗选择。 基于百时美施贵宝在免疫肿瘤（I-O）治疗领域的科学专长，欧狄沃拥有全球领先的研发项目，涵盖多瘤肿的各期临床试验，包括Ⅲ期临床试验。截至目前，已有超过35,000名患者在欧狄沃的临床研发项目中接受了欧狄沃的治疗。欧狄沃的临床试验有助于加深理解生物标志物对患者治疗选择的潜在提示作用，特别是识别不同PD-L1表达水平的患者如何能够从欧狄沃中获益。 2014年7月，欧狄沃成为全球首个获得监管机构批准的PD-1免疫检查点抑制剂，目前欧狄沃已在超过65个地区获得批准，包括美国、欧盟、日本和中国。2015年10月，欧狄沃联合伊匹木单抗注射液首次获得监管机构批准用于治疗转移性黑色素瘤，目前该联合治疗方案已在超过50个国家或地区获得批准，包括美国、欧盟和中国。 如需了解更多信息，请浏览百时美施贵宝中国官方网站www.bms.com.cn。  

2021年国家医保谈判将于11月9日今日开始，11月11日结束，根据7月30日国家医保局发布的《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》。58类抗肿瘤药物纳入2021版国家医保药品目录初审名单，包括医保目录外2020年新上市的抗肿瘤用药、医保目录内协议到期的药品以及适应症发生改变的药品。医保竞价大戏正式拉开帷幕，接下来一起跟随小编的步伐一起来看一下吧~ 肺癌篇 EGFR三代同堂，MET、RET崭露头角 1.EGFR （1）达可替尼此次医保初审的适应症为单药用于一线治疗EGFR19 号外显子缺失突变或 21 号外显子 L858R 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。 （2）埃克替尼今年6月国内获批了单药新适应证。这是埃克替尼国内获批的第3个适应证用于II-IIIA期伴有EGFR基因敏感突变NSCLC术后辅助治疗。 （3）奥希替尼早在2018年10月10日，国家医保局正式宣布三代EGFR-TKI奥希替尼正式纳入国家乙类医保目录。2020年一线适应症进入医保。本次医保初审的适应症，是今年的4月奥希替尼在国内获批的第3项适应证：用于在具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。 （4）伏美替尼于今年3月国内获批，此次医保初审适应症是用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。 2.MET——赛沃替尼 2021年6月22日，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）在中国获批，成为中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。此次纳入医保初审是用于单药治疗既往全身性治疗失败或无法接受化疗的MET外显子14跳变NSCLC患者。 3.RET——普拉替尼 3月24日，普拉替尼（BLU-667）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。 肝胆肿瘤篇 国产药物蓄势待发 肝癌领域共有5款药物通过初审进入调整目录，分别为贝伐珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、多纳非尼和阿帕替尼。 1.贝伐珠单抗突出重围只能“单刀赴会” 贝伐珠单抗目前已在2020医保目录中，此次再度出现在初审名单中则是因为最新获批的适应症：与阿替利珠单抗联合用于晚期肝癌的一线治疗。遗憾的是，阿替利珠单抗此次并未进入初步审查，贝伐珠单抗只能“单刀赴会”。 王牌组合“T+A”方案如今仅有贝伐珠单抗通过初审，不免令人唏嘘。但是若贝伐珠单抗肝癌适应症同样进入医保的话，对于晚期患者来说经济负担也会有极大的减轻。 2.信迪利单抗即将扩展医保适应症至肝癌一线 此前，信迪利单抗已经入选2020医保目录，而此次通过审查则是因为新适应症的获批。2021年6月28日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准创新PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。这是全球首个获批的用于肝癌患者一线治疗的PD-1免疫联合疗法，也是肝癌一线首个国产PD-1联合治疗方案。 3.替雷利珠单抗刚获批即入选，未来可期 2021年6月，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肝癌的新适应症上市申请（sDNA）获得批准，用于既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 与同样获批肝癌二线的国产PD-1卡瑞利珠单抗相比，两者疗效相当。而卡瑞利珠单抗去年就已被纳入医保目录，若替雷利珠单抗今年同样入选的话，将使肝癌市场格局再度发生改变。在进口药物暂未获批肝癌适应症的情况下，这些国产药物无疑给中国患者带来了新的希望。 4.新款靶向药多纳非尼通过医保初审 多纳非尼用于不可切除肝细胞癌患者的一线治疗的获批是基于“甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、平行对照、多中心II/III期临床研究（ZGDH3）”的研究。多纳非尼是近14年来一线治疗肝细胞癌研究中，唯一获得优效且更加安全的新一代靶向新药。在部分亚组人群中，多纳非尼生存期超过21个月，这是中国肝癌病人的福音。此次通过医保初审，也将大幅减轻肝癌患者的负担，中国患者的治疗再添新选择。 5.阿帕替尼二线治疗杀出重围 2020年年底，阿帕替尼获得NMPA批准，适用于接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌（HCC）患者，而因为时间原因，未能赶上2020医保目录。此次，阿帕替尼蓄势待发，希望能挺进医保！ 乳癌篇 六大药物 两大CDK4/6i 乳腺癌相关的有哌柏西利、阿贝西利、地舒单抗、马来酸奈拉替尼、西达本胺和甲磺酸艾立布林等。 1.哌柏西利vs阿贝西利 哌柏西利是国内首个获批的CDK4/6抑制剂，用于与芳香化酶抑制剂联用治疗激素受体阳性、HER2阴性的绝经后女性患者局部晚期或转移性乳腺癌初始内分泌治疗。 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。 一线使用CDK4/6i将HR+/HER2-晚期乳腺癌绝经后患者的PFS延长了一倍，已经成为内分泌型乳腺癌患者的首选方案，但是哌柏西利目前的价格是13667元/125mg（没有援助政策），每月所需13677元，阿贝西利目前的价格是7750元/150mg，每月所需31000元。价格相对较高，如果纳入医保，将大大提高药物的可及性。 2.骨保护抑制剂地舒单抗 地舒单抗是一款RANKL抑制剂适用于在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防。在2020年医保谈判中，地舒单抗从原来的5298元/支，降至1060元/支，成功纳入乙类医保目录。也期待今年的好消息。 3.马来酸奈拉替尼 奈拉替尼（Neratinib）于2020年4月28日在国内获批上市，适应症为既往接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗。 对于早期乳腺癌患者，如何降低复发、提高肿瘤治愈率是一直以来的探索方向。奈拉替尼是一种不可逆泛HER抑制剂，可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点，通过阻止HER家族及其下游信号通路而抑制肿瘤生长。是目前中国唯一获批的强化辅助治疗药物。 4.西达本胺 西达本胺是我国自主研发的一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于联合内分泌疗法治疗ER+、HER2-、经既往内分泌治疗复发/转移的晚期乳腺癌患者。 一项随机、双盲、安慰剂对照的关键性III期ACE研究表明，西达本胺+依西美坦较依西美坦单药，可显著延长患者的无进展生存期3.6个月（7.4 vs 3.8个月），其中在有内脏转移的患者中差异更明显。同时，西达本胺+依西美坦在客观缓解率、临床获益率方面均优于安慰剂+依西美坦。 5.甲磺酸艾立布林 艾立布林，是一种软海绵素类细胞有丝分裂微管动力抑制剂，用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。目前的价格是3980元/支。STUDY-301研究是对比艾立布林与卡培他滨的3期试验，结果显示， 相较于卡培他滨，艾立布林可显著延长TNBC亚组的中位OS达5个月（14.4 vs 9.4个月，HR0.702， […]

随着对肿瘤治疗的不断深入研究，各种治疗手段及治疗药物层出不穷。而针对肿瘤的治疗也出台了多项指南和规范。指南的落地和更新推动了我国恶性肿瘤诊疗的规范化进程，指导着临床实践也确保了患者的最佳临床获益。近日，NCCN 非小细胞肺癌指南在2021年已经更新至第七版，此次更新主要聚焦在早期NSCLC的治疗上。 更新亮点：阿替利珠单抗 获早期NSCLC术后辅助治疗推荐 靶向治疗和免疫治疗已经成为晚期、不可手术切除非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗手段，相较于传统的放化疗，靶向治疗和免疫治疗显著改善了晚期NSCLC患者的预后。手术是可切除早期NSCLC的主要治疗手段，对于可切除的NSCLC患者，NCCN指南推荐开展以手术为主的综合治疗。作为肺癌多学科综合治疗的一种重要模式，术后辅助治疗是外科根治性切除后的重要组成部分，能进一步改善早期肺癌患者的预后、降低复发转移率、延长生存期。 在最新版的指南中，阿替利珠单抗被推荐用于 IIB 至 IIIA期NSCLC患者（肿瘤细胞表达PD-L1≥ 1%）手术和铂基化疗后辅助治疗。这是免疫治疗首次被推荐首个获批用于早期NSCLC治疗。 阿替利珠单抗辅助治疗适应症的获批是根据IMpower010(NCT02486718) Ⅲ 期试验结果，共有 1280 名患者纳入了该实验并接受了顺铂+培美曲塞/吉西他滨/多西他赛/长春瑞滨治疗1至4个周期，然后其中1005名患者以1:1的比例随机接受每21天1200mg的T药或BSC。 该试验的主要终点是研究者评估的 DFS，该 DFS 进行了分层测试： （1）II 至 IIIA 期疾病且 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者； （2）II 至 IIIA 期疾病的所有随机患者； （3）意图IB 至 IIIA 期疾病的治疗 (ITT) 人群。 次要终点包括：ITT 人群的总生存期 (OS)、PD-L1 表达≥50% 的 II 至 IIIA 期疾病患者的 DFS，以及所有 3 个人群的 3 年和 5 年 DFS . […]

肺癌是中国发病率与死亡率最高的癌症，是严重威胁人民生命健康的重大疾病之一。数据显示，在2020年的全球肺癌新发病例中，约有37%来自中国。而在因肺癌死亡的病例中，中国病例约占其中的39.8%。 “早诊、早治”是提升肺癌患者生存率、降低患者死亡率最重要同时也是最有效的方法。因此，对肺癌高危人群的肺癌筛查工作是实现肺癌患者“早诊、早治”的基础，是减少其死亡率及延长生存率的关键因素。 哪些人群需要进行筛查呢？来看看各大指南是怎么说的吧！ USPSTF指南： 肺癌筛查年龄应提前至50岁！ 10月12日，美国预防服务工作组（USPSTF）更新了2021年肺癌筛查建议[1,2]，进一步扩大了肺癌筛查人群的范围。 上一版（2013版）USPSTF指南建议对55-80岁的成年人、吸烟强度在30包年（包年=每天吸烟的包数×吸烟的年数）以上，以及戒烟时间＜15年内的人群，每年进行低剂量螺旋CT（LDCT）肺癌筛查。 此次2021版USPSTF指南将肺癌筛查人群的年龄建议提前至50岁，吸烟强度建议由30包年降至20包年，这意味着，更多原本非肺癌高危人群也纳入到了“肺癌高危人群”的行列。 此次指南更新，根据的是NELSON研究[3]的报告，NELSON研究结果显示，在年龄在50-74岁，吸烟史为每天吸烟≥15支，持续时间≥25年上，或每天吸烟≥10支，持续时间≥30年，且戒烟时间＜10年的人群中，与不进行筛查的人群相比，在5.5年的时间内进行了4次LDCT筛查的人群肺癌死亡率降低了25%。 高危人群如何筛查？看国内外指南推荐 由于国内人群特征与西方人群存在较大差异，因此国内肿瘤流行病学特征与国外也存在一定差异，国外的肺癌筛查指南中的相关指标未必能完全适用于中国，这也导致中国和美国指南定义略有不同。 1.与国外指南相比，国内指南对筛查人群的年龄建议更为提前。 “ 无论是此次更新的USPSTF指南，还是在国内具有很大影响力的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[4,5]，亦或是美国胸科医师学会（ACCP）指南[6]等均将肺癌筛查年龄界限定在55岁。 而国内多部指南均推荐50岁以上的人群便开始接受肺癌筛查，而《肺癌筛查与管理中国专家共识（2019）》[7]更是推荐40岁以上的人群便开始进行肺癌筛查。 赫捷院士在国际权威期刊Journal of Thoracic Oncology杂志发表的介绍中国肺癌筛查防控现状以及治疗进展的社论指出，在40岁以下，特定年龄段的肺癌发病率相对较低，此后急剧上升，在80至84岁年龄段的男性和女性人群中均达到峰值。在此之前，女性肺癌的发病率显著低于男性。 图1 2014年每10万人口的特定年龄段发病率与死亡率 2.国内指南对筛查人群吸烟强度的界限划分更为提前 “ 除此筛查年龄外，对于吸烟人群吸烟史的筛查界限也有一定差异，尽管USPSTF指南此次更新将吸烟人群吸烟史的筛查界限从30包年降至20包年，但国外多部指南仍以吸烟史≥30包年的人群视为肺癌高危人群，而国内多数指南普遍推荐吸烟史≥20包年的人群进行肺癌筛查。 一项囊括19项队列研究的Meta分析[8]显示，吸烟者肺癌的发生风险和死亡风险分别为不吸烟者的13.1倍（HR：13.1，95%CI：9.90-17.3）和11.5倍（HR：11.5，95%CI：8.21-16.1）；曾经吸烟者肺癌的发生风险和死亡风险分别为不吸烟者的4.06倍（HR：4.06，95%CI：3.13-5.26）和4.10倍（HR：4.10，95%CI：3.14-5.36）。 另一项研究[9]数据显示，吸烟&lt;15支/d、15-24支/d、≥25支/d者患肺癌的风险分别为不吸烟者的1.90倍（RR：1.90，95%CI：1.72-2.10）、2.68倍（OR：2.68，95%CI：2.49-2.89）和3.59倍（RR：3.59，95%CI：3.22-3.99），且患病风险与吸烟强度呈正相关（P＜0.0001），即吸烟史越久，吸烟强度越大，罹患肺癌的风险也就越高。 表1国内外指南对肺癌高风险人群定义汇总 今年3月，《中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）》（下称《指南》）[10]得以发布，对我国肺癌高危因素、筛查推荐意见等进行了明确、细致地阐述。《指南》中明确指出肺癌高危因素包括： 吸烟、二手烟暴露； 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）史； 一级亲属（first degree relative，FDR）肺癌家族史； 石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘暴露 除此之外遗传因素在肺癌的发生和发展中同样具有重要的作用。 《指南》在阐明肺癌危险因素的同时，还对肺癌的保护因素进行了说明。《指南》强调合理的体育锻炼以及新鲜蔬菜和水果摄入是肺癌的保护因素。研究显示运动可降低25.0%的肺癌发病风险，水果和蔬菜摄入量高的人其患肺癌风险较摄入量低的人降低了14.0%。 《指南》建议，对年龄在50-74岁，且具备以下任意一条的人进行筛查： （A）吸烟：吸烟包年数≥30包年，包括曾经吸烟包年数≥30包年，但戒烟不足15年； （B）被动吸烟：与吸烟者共同生活或同室工作≥20年； （C）患有COPD； （D）有职业暴露史（石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘）至少1年； （E）有一级亲属确诊肺癌。 图2肺癌筛查流程 值得注意的是，《指南》中对于肺癌筛查人群年龄以及吸烟史的界限划分，并没有与国内普遍“共识”相一致，反而是更与国外指南的标准“接轨”，但这也不能让我们掉以轻心。尤其是我国二手烟问题严重，《指南》中着重强调，被动吸烟吸烟20年以上者，也应进行肺癌筛查。 早期肺癌得到根治的机会是非常大的，因此肺癌筛查对于肺癌的治疗至关重要。肺癌可能离我们很远，也可能离我们很近，我们能做的就是“防微杜渐”，将可能的癌症风险扼杀在襁褓之中！   参考资料： [1]Evaluation of Population-Level Changes Associated […]

靶向治疗无疑是近年来非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗中最重要的进步之一，尤其是对存在表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）两大传统敏感突变，以及部分罕见突变的患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药的出现，无疑带来了治疗范式的变革，也为无数患者带来了生机，尤其是“钻石突变”ALK突变，已有第二代靶向药物阿来替尼等多种新药可用，为患者带来长期生存获益[1]。 但正所谓知己知彼，百战百殆，准确筛选出携带靶向突变的患者，是靶向药物治疗前必不可少的，这就需要临床工作者充分把握患者的临床特征，针对特定人群重点检测。近年来已有多项基因图谱研究，对中国NSCLC人群常见基因突变状况进行了分析，接下来就以ALK突变为例，来看看ALK靶向药在中国NSCLC治疗的应用空间。 ALK在肺癌中突变频率约4%-6%，“钻石突变”名副其实 随着基因检测技术的快速发展，近年来对患者整体人群开展的基因图谱分析所采用的检测手段也逐渐从既往的免疫组化（IHC）等方法过渡到二代测序（NGS），分析所得出的信息广度和深度也显著增加，能够更好地反映特定实体肿瘤的基因突变详情。 例如2016年复旦大学附属肿瘤医院团队在《Oncotarget》上，发表了一项对1770例手术切除NSCLC样本（1305例为肺腺癌）的回顾性分析，采用的测序方法仍为IHC法，研究主要评估NSCLC整体人群中，MET 14号外显子跳跃突变的发生频率（1.3%）。分析结果同时显示，EGFR、KRAS和ALK仍为NSCLC患者中最常见的三种突变，占比在整体人群中分别为50.3%、6.7%和4.3%，这三种突变在不吸烟的肺腺癌患者中的占比则为74.5%、3.7%和6%（图1）[2]。 图1. 1770例NSCLC患者（左）和905例不吸烟肺腺癌患者（右）的基因突变情况 检出ALK突变的肺腺癌患者，整体更为年轻（60岁以下占67.1%），女性（占62.9%）及不吸烟（占77.1%）占比较高，这与既往各项研究报告的患者特征相符，也可以作为临床重点检测ALK突变人群的方向。 2020年河北大学附属医院、石家庄市第一医院团队共同在《Scientific Reports》上发表的另一项针对NSCLC整体人群的基因图谱分析中，测序方法升级为NGS（450基因Panel），共纳入335例患者（286例为肺腺癌），分析的371例样本多数为原发瘤灶（297例）。测序结果显示，中国NSCLC人群突变率最高的两大基因是EGFR（55%）和TP53（62%），此外KRAS（11%）、PIK3CA（9%）、ALK（6%）等基因突变频率也较高（图2）。 图2.335例NSCLC患者整体的基因突变图谱 而分别对腺癌、鳞癌患者展开分析时，腺癌中最常见的基因突变为：EGFR（60%）、TP53（57%）、KRAS（13%）、PIK3CA（7%）、ALK（7%），鳞癌中则为：TP53（87%）、PIK3CA（43%）、CDKN2A（20%）、KMT2D（20%）、EGFR（17%）。因此，ALK突变虽然是研究中发现的突变频率最高的重排/融合基因，但基本不见于鳞癌患者[3]。 2021年8月，《CELL》上一项对108例肺鳞癌患者蛋白组学特征的最新分析，同样未在鳞癌患者中检出ALK突变，鳞癌患者中常见的基因突变主要包括TP53（96%）、PIK3CA（48%）、SOX2（48%）、FGFR1（26%）、KRAS（11%）等[4]。 上述两项研究反映了中国NSCLC患者整体人群中的ALK等敏感基因突变情况，以及与携带ALK突变有关的一些患者基线特征，对精准检测、使用阿来替尼等靶向药物治疗都有一定的指导价值。那么，ALK突变又会对NSCLC患者预后有怎样的影响呢？ “钻石突变”或可作为影响患者生存的不良预后因素 2020年天津医科大学肿瘤医院团队在《Translational Lung Cancer》上，发表了一项纳入511例I-IV期NSCLC患者手术切除肿瘤样本的基因图谱分析，患者中约85%为I-IIIA期，腺癌（227例）和鳞癌（222例）比例基本相当，研究者们以NGS检测（295基因Panel）评估了NSCLC中的基因突变情况，并结合患者实际预后对基因突变的影响进行了分析。 测序结果显示，肺腺癌患者中突变频率最高的仍为EGFR（53.7%），主要为L858R（21.6%）和Del19（16.7%）两大经典突变，还有4.0%为20号外显子插入突变（EGFR exon 20ins），ALK突变的占比也为4%，其它常见的驱动基因突变还包括HER2、MET 14号外显子跳跃突变、PIK3CA、ROS1/RET重排等，还有25.6%患者未检出驱动基因突变（图3）。 图3.227例肺腺癌患者的基因突变情况 该研究中多数患者的治疗模式为手术切除+术后辅助化疗（50.8%），因此可以分析在无靶向治疗作用下，ALK等驱动基因突变对预后的影响。数据显示，与ALK野生型患者相比，携带ALK突变是I-IIIA期可切除NSCLC患者3年、5年生存率（OS）的不良预后因素[5]。 因此，对于检出“钻石突变”的患者，还是要尽量采用阿来替尼等ALK-TKI治疗，才能让患者的临床获益最大化。 作为二代ALK-TKI药物，阿来替尼可为ALK+NSCLC患者带来长期生存获益。ALEX研究最新随访数据显示，阿来替尼治疗既往未经治疗的ALK+NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）达34.8个月，5年生存率达62.5%（见图4）[1]。 图4.ALEX研究的PFS（左）和OS（右）曲线，提示阿来替尼治疗的长期生存获益 小 结 对患者整体人群进行基因图谱分析，是发现治疗新靶点，评估靶向药物应用前景和价值的重要方法。本文列举的多项分析显示，“钻石突变”ALK突变约占我国肺腺癌患者的4-6%，患者有相对明显的基线特征，便于临床针对性开展基因检测。而以精准检测为靶向治疗铺路，让患者尽量用上阿来替尼等新型ALK-TKI类靶向药，是改善患者预后的关键。  

在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，舒格利单抗治疗III期非小细胞肺癌（NSCLC）的GEMSTONE-301研究[1]以口头报告的形式发布。结果显示，对于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者，舒格利单抗巩固治疗显著改善无进展生存期（PFS），降低疾病进展或死亡风险36%，并且总生存期（OS）数据也显示出明显的获益趋势。对此，医学界肿瘤频道特邀GEMSTONE-301研究的主要研究者——广东省人民医院、广东省肺癌研究所的吴一龙教授深入解读研究结果及其对临床实践的启示。   覆盖人群更广，GEMSTONE-301研究设计独具匠心 肺癌是我国人群恶性肿瘤发病和死亡的首要原因，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据，2020 年中国约82万人新发肺癌，约 71万人死于肺癌[2]。肺癌患者中约85%为NSCLC，而1/3的NSCLC患者在确诊时处于III期[3,4]。 在过去30年，III期NSCLC的治疗进展缓慢，标准治疗只有同步放化疗。2017年，PACIFIC研究[5]的出炉，首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗可显著改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的生存，被称之为III期NSCLC治疗的一场“海啸”，很快改变了临床实践。 然而，由于同步放化疗的毒性较大，很多患者都无法耐受。吴一龙教授介绍，在PACIFIC研究公布之前，欧美国家只有30%的III期NSCLC患者接受同步放化疗，现在也只有60%~70%的患者能够接受同步放化疗。比如在英国，迄今为止接受同步放化疗的患者比较仍不超过50%。而在中国，目前70%以上的医院仍采用序贯放化疗。“如果一种治疗模式只能针对一小部分人群的话，它的缺陷就非常大。” 吴一龙教授表示，GEMSTONE-301研究在设计上有诸多独到之处。 ● 首先，GEMSTONE-301研究最大的优势和特点就是，除了同步放化疗患者外，还纳入了序贯放化疗患者，覆盖人群更广。“2018年我们在GEMSTONE-301研究设计之初就明确提出，研究人群要至少涵盖90%的III期NSCLC患者。” ● 其次，GEMSTONE-301研究面对的是东亚人群，鉴于东亚人群中EGFR突变率更高，且免疫治疗对EGFR/ALK/ROS1突变人群的作用极为有限，GEMSTONE-301排除了这部分患者，大大减少了这种异质性对治疗效果的影响。“今年公布的PACIFIC研究5年结果再次证实了这部分患者并不能够从巩固免疫治疗中获益，证明我们的设计是非常对的。” ● 再者，由于GEMSTONE-301研究纳入了序贯放化疗的患者，而此类患者相对预后较差，因此研究中给予了患者两年的免疫巩固治疗，而非PACIFIC研究中的一年。 ● 此外，GEMSTONE-301研究中更为晚期的患者比例更高，仅29%为IIIA期患者，而PACIFIC研究中53%的患者均为IIIA期。 GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究对比 疗效显著，舒格利单抗巩固治疗显著改善PFS GEMSTONE-301是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究共纳入来自50家中心的381例患者，其中33.3%的患者之前接受序贯放化疗，69.6%的患者ECOG体力状况评分为1分，69.0%的患者为鳞状细胞癌，IIIA/IIIB/IIIC期患者分别占28%/55%/16%。患者按2:1随机接受舒格利单抗或安慰剂巩固治疗。 在中位随访14个月时进行的预先计划的中期分析显示，舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%（HR 0.64，95%CI 0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45% vs 26%，18个月PFS率为39% vs 23%。 GEMSTONE-301研究中BICR评估的PFS结果 而且，无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。试验前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS为10.5个月vs 6.4个月（HR=0.66）；试验前接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS为8.1个月vs 4.1个月（HR=0.59） GEMSTONE-301研究中序贯和同步放化疗患者的PFS结果 中位OS数据尚未成熟，但舒格利单抗组已经显示出明显的获益趋势（未达到 vs 24.1个月，HR=0.44，95%CI 0.27-0.73）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月OS率为89% vs 76%，18个月OS率为82% vs 60%。 GEMSTONE-301研究初步OS结果 此外，舒格利单抗的耐受性良好，未发现新的安全性信号。舒格利单抗组和安慰剂组的≥3级治疗期不良事件（TEAE）发生率分别为24.3%和23.8%。 未来可期，GEMSTONE-301研究有望获得OS阳性结果 针对GEMSTONE-301研究的最终OS能否有统计学和临床双获益，吴一龙教授进行了预测，并表示非常有信心获得OS的阳性结果。 ● 第一，GEMSTONE-301研究中同步放化疗患者的中位PFS间接看来似乎较短，为10.5个月，而PACIFIC研究为16.8个月，但两者的HR值非常接近，分别为0.66和0.52，均处于0.50~0.70的范围内，属于获益非常明显的人群。“而且，GEMSTONE-301研究纳入的患者分期偏晚，IIIB和IIIC期患者占了大部分的比例，所以PFS绝对数较小并不奇怪。”吴一龙教授补充道。 ● 第二，对照组数据与历史研究数据是否接近可以反映研究的“好坏”，而GEMSTONE-301研究中对照组（同步放化疗患者：6.4个月）的PFS数据与PACIFIC研究（5.6个月）间接对比下比较接近，提示研究结果非常稳健。 ● 第三，GEMSTONE-301研究（同步放化疗患者：43.5%）与PACIFIC研究（44.2%）的18个月PFS率非常接近。 “从以上数据可以看出，GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究中同步放化疗患者的关键结果都是非常接近的。”吴一龙教授说道，“因此，对于预测GEMSTONE-301研究的OS结果我非常有信心。而且，从目前的OS数据趋势图可以看出，虽然第一年舒格利单抗组和安慰剂组的OS曲线是重叠在一起，但在一年之后两条曲线明显分开。因此，我预计GEMSTONE-301研究的OS会获得阳性结果。” 小 结 GEMSTONE-301研究结果表明，无论是同步放化疗还是序贯放化疗后的III期NSCLC患者，舒格利单抗作为巩固治疗均具有优越的疗效和良好的安全性。目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理舒格利单抗治疗不可切除的III期NSCLC的新药上市申请，让我们期待其能够早日获批上市，以尽早满足这部分患者迫切的治疗需求。  

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例超过781,000例[1]，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%[2]。我国肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的比例更高（亚洲患者50%VS西方患者10%~15%）[3]。针对EGFR突变，中国已经上市了三代靶向药物且大部分纳入医保，包括一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）、二代EGFR-TKI（阿法替尼和达可替尼）和三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼），那么临床上一线用药该如何选择呢？ 看疗效——长生存是终极目标 2019年8月，基于FLAURA研究数据，中国批准奥希替尼增加适应症，用于EGFR敏感突变（19号外显子缺失或L858R突变）的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。 FLAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药（80mg PO QD，n=279）或标准EGFR-TKIs治疗（SoC，包括吉非替尼250mg PO QD或厄洛替尼150mg PO QD，n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。 最终的结果显示，所有疗效终点指标均呈阳性，创下了多项突破性成绩： （1）主要终点PFS首先达到阳性：无进展生存期达到18.9个月，相较对照组10.2个月，延长了8.7个月，HR=0.46，降低了54%的进展或死亡风险。 （2）关键次要研究终点OS实现历史性突破达到阳性终点，在FLAURA研究中，尽管有1/3的使用一代TKI的患者耐药后交叉到了奥希替尼组（即对照组中1/3数据是一代耐药后序贯奥希替尼的数据），但是最终的总生存时间，奥希替尼一线使用组仍然达到38.6个月，相比一代TKI组31.8个月的中位OS，延长了6.8个月的生存时间，具有显著统计学意义及临床意义（HR=0.799，P=0.0462）！两组3年生存率为54%VS44%。这是EGFR-TKI药物在EGFR阳性人群的首次OS突破！也间接表明1代+3代的序贯模式，在生存获益上并不及一线直接用三代TKI奥希替尼。 今年ASCO会议报道了一项III期AENEAS研究结果，和吉非替尼相比，三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗EGFR突变的肺癌患者，中位无进展生存期PFS显著延长了9.4个月（19.3个月VS9.9个月，HR0.46，P<0.0001），中位总生存期OS尚未达到[4]。 三代的奥希替尼和阿美替尼在PFS上，均显著优于一代TKI，且HR数值均为0.46，即针对初治的EGFR突变肺癌患者，一线选择阿美替尼或者奥希替尼均降低54%的疾病进展或死亡风险。但长生存是患者追求的终极目标，奥希替尼是目前唯一证明OS比一代TKI长的三代TKI。 看预后——无“后顾之忧”才是最佳选择 耐药是靶向治疗需要面对的重要课题，虽然一线使用三代EGFR-TKI显著延长了耐药时间，但耐药后的处理是临床亟待解决的问题，对其耐药机制和潜在治疗方案的探讨对后续治疗至关重要。 根据2018年ESMO大会上报道的FLAURA研究分析显示[5]，奥希替尼一线治疗晚期NSCLC，91例患者在耐药后最常见的原因有MET扩增（15%）和EGFR二次突变（C797X占7%，L718Q+C797S占1%，L718Q+20ins占1%，S768I占1%）。其他原因有HER2扩增（2%）、PIK3CA突变（7%）、BRAF V600E突变（3%）、KRAS突变（3%）、ALK融合（1%）、细胞周期基因改变等。 值得注意的是，相比用于二线治疗，奥希替尼一线治疗耐药的机制更加简单。 EGFR20号外显子C797S位点突变是最早发现的奥希替尼耐药机制之一,虽然靶向C797S的最佳策略尚未确定，但已经出现了多种潜在的治疗方法。在一项纳入21例EGFRC797S患者的研究中有7例对EGFR/MET双特异性抗体JNJ-372有响应[6]。   在奥希替尼一线治疗中，约15%的疾病进展患者发生了组织学改变[7]；3%-5%第一代和第二代EGFR-TKIs治疗后癌症进展的患者存在小细胞组织学类型转化[8]。因此对进展病灶的组织活检在后续治疗中至关重要。当发生小细胞肺癌转化时，建议使用铂+依托泊苷化疗。在58例EGFR+小细胞肺癌转化的回顾性研究中，54%的患者对铂+依托泊苷存在临床应答[9]。从发现组织类型转化后观察的中位生存时间是10.9个月（95%CI：8.0-13.7个月）。 上市多年来，奥希替尼耐药机制及处理方式已经初步明确，而对于刚刚上市的三代药物如阿美替尼，其耐药机制还有待探索，后续治疗方案也有待挖掘。 看性价比——医保报销更实惠！ 对于药物的临床使用，除了考虑药物的疗效之外，还需要考虑药物的适应症以及药价等因素，2021年新的医保政策于3月1日起正式落地执行，目前奥希替尼一、二线适应症均纳入医保，是目前唯一**一个一、二线治疗均被纳入医保的三代EGFR-TKI。 靶向药已经进入蓬勃发展的快车道，针对EGFR突变，中国已经上市了多款原研及仿制药物，给了患者更多的选择，对于新诊断的晚期EGFR阳性NSCLC患者，一线选择要综合考虑疗效、安全性、性价比和生存预后。   参考文献 1.Chen WQ, Sun KX, Zheng RS. Report of cancer incidence and mortality in different areas of China, 2014. China Cancer. 2018;27:1e14. 2.Kilgoz HO, Bender G, Scandura […]

作为肺癌中最大的病理类型之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占到其中85%，其中约20%的患者为局晚期（III期）患者。通常这类患者情况复杂且预后差异性较大。尽管部分患者通过根治性放化疗可实现长生存甚至临床治愈，但大部分患者仍不可避免地出现复发。 如何探索患者预后生物标志物（biomarker）以期调整后续治疗策略，如放疗结束后是否都需要进行巩固免疫治疗（PACIFIC模式）成为目前业内较为关注的热点话题之一。 美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）是全世界放射肿瘤学界规模最大、学术水平最高的放射治疗学术盛会之一，每年来自全球各地的放射肿瘤学专家学者聚集于此，就放射肿瘤学临床研究、物理技术及设备、放射生物学探索等话题进行交流。今年，中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授、毕楠教授团队与世和基因合作的一项关于III期NSCLC患者接受同步放化疗后进行循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测的研究成果以口头汇报亮相ASTRO年会，引起了国内外放疗专家的广泛关注。 “医学界”特邀本研究的通讯作者毕楠教授进行分享，现整理如下以飨读者。 ctDNA动态监测助力患者预后指导及巩固免疫治疗优势人群筛选 ▌ 作为国内外放疗领域的知名专家，也是本研究的通讯作者之一，能否简单介绍下该研究的主要内容以及开展这项研究的初衷？ 毕楠教授：本研究共纳入48例III期不可切NSCLC患者。在五个不同时间点分别采集患者的外周血分析其ctDNA的动态变化与预后的相关性。 目前在整个III期不可切肺癌中大约有15%的患者能够通过放化疗实现临床治愈，但在临床诊疗过程中，我们无从判断患者的预后情况，部分患者会在1年或更短时间内出现复发或转移。虽然随着同步放化疗后增加免疫巩固治疗的模式在III期肺癌中的广泛应用，使得这类患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）有了明显改善，五年生存率达到43%，但这一模式仍存在一些问题：一方面巩固免疫治疗疗程较长，约1-2年；另一方面药物的价格会增加患者的经济负担，且部分患者出现严重的免疫相关不良反应。 所以，如果能够通过ctDNA动态监测来筛选不同预后的患者，那么是否就能够更有针对性地对预后较差的患者进行免疫巩固治疗，而预后良好的患者则给予常规的放化疗即可呢？ 既往在IV期BENEFIT研究中已经证实ctDNA能够很好地指导晚期EGFR突变NSCLC患者的靶向治疗，且与组织有较一致的临床获益。因此，作为一种非常好的无创动态监测方式，血浆ctDNA就成为了我们针对III期不可切肺癌患者研究的biomarker。 在研究的初期，我们致力于探索ctDNA能否作为后续治疗选择的依据并判断患者的预后。我们选取了接受治疗前、中、后三个时间点进行样本的采集，以便了解哪一个时间点与疗效显著相关。 通过近2-3年的样本收集与患者随访，结果显示III期NSCLC患者的预后与ctDNA的变化显著相关。但与我们预想不同的是，虽然基线ctDNA（放疗前）浓度随着肿瘤分期或肿瘤负荷的变大而增高，但患者本身的基线ctDNA状态与预后并没有显著相关性。 此外，对于放化疗后ctDNA清零的患者，其预后良好。这提示我们这类患者的预后与ctDNA是否呈清零有高度相关性，无论是PFS还是OS同样如此。这一结果对于今后指导患者预后以及巩固免疫治疗优势人群的筛选都具有非常重要的意义。以上就是我们研究的主要内容。 ▌ 在研究设计中，我们注意到共有5个时间点，能否请您具体谈谈为何如此设计？对于放化疗疗效评估的监测点，您有什么建议？ 毕楠教授：因为当时无法判别哪一个时间点的ctDNA和疗效具有强相关性，所以为了让研究能够做得更详实一点，对于每一个患者我们都采集了不同时间点的样本，期望能够找出与患者预后相关性最佳的时间点。 同时，我们在研究设计之初也参考了大量文献。据相关文献报道，放射治疗可能会促进肿瘤细胞的凋亡，增加肿瘤细胞ctDNA的释放。最终，我们选取了如下五个时间点： 【1】放疗前的血液样本，包含部分接受了诱导化疗的患者化疗前的血和放疗前的血； 【2】放疗中第四周的血液样本，此时放射治疗基本已发挥了一定作用，如果是比较敏感的肿瘤，这个时间点影像学复查可以观察到明显的肿瘤缩小；如果放疗中能够发现ctDNA与影像学存在较强的相关性，有助于指导放射治疗的剂量或强度，进行个体化的调整； 【3】放疗结束后一个月复查时的血液样本； 【4】放疗结束后三个月复查时的血液样本； 【5】肿瘤第一次复发进展时的血液样本。 研究结果显示，与肿瘤的预后、复发相关性最好的时间点是放疗结束后一个月。从机制上我们也可以认为：肿瘤分期越晚，负荷越大，因此治疗前的ctDNA浓度可能越高；如果肿瘤患者对放化疗敏感，那么经过治疗，其ctDNA浓度就会降低，这提示治疗是非常有效的，这部分患者也可能获得生存获益。另一方面，如果患者本身处于局晚期，但在治疗前ctDNA即为阴性，此时的情况则更为复杂： 【1】肿瘤仍处于局限位置，ctDNA未释放到血液中； 【2】血液中ctDNA无法反映肿瘤的状态。 因此，我们发现放疗结束后一个月的血液中ctDNA的结果能够更好地反映PFS和OS。 当然，未来如果能够进行更加深入的、机制上的研究，可能会对结果有更好的补充。并且，目前我们的患者还在不断地入组，同时我们也有一个独立的患者预后验证群，目前初步的结果也非常理想。我们仍以非常客观和谨慎的态度去对待临床验证结果，如果临床上仍能够验证出这个结果的话，那么放疗结束后一个月的ctDNA状态，可能对患者预后判断是非常好的预测性biomarker。 ctDNA动态监测指导后续治疗策略 ▌ 在未来ctDNA动态监测对于同步放化疗之后的治疗策略选择上是否具有指导价值以及还有哪些应用前景？ 毕楠教授：ctDNA的应用对于同步放化疗后的治疗选择具有重要的指导意义。 本研究采用世和基因474基因大Panel，这一Panel检测范围较广且专门纳入了具有放疗特征的基因。但目前我们研究结果的分析还处于初步阶段，只是从ctDNA是否清零和预后的相关性进行分析，这还处于一个“量”的阶段，在后期分析中希望更多观察肿瘤突变负荷（bTMB）的情况是否也与预后及巩固免疫治疗疗效相关。此外本次研究中还入组了不少同步放化疗后接受巩固免疫治疗的患者，而这些患者的ctDNA又有哪些动态的变化或ctDNA是否能预测巩固免疫治疗疗效也是我们探索的方向之一，在不久的未来，我们仍将进一步分析ctDNA与巩固免疫治疗的相关性以便能够为临床治疗方案的选择带来一些启示。 另外，目前已有的研究数据分析表明，对于放化疗后血液ctDNA阴性的患者其复发风险明显低于阳性患者，这一点有助于帮助后续考虑巩固免疫治疗但本身伴有一些并发症或经济原因而犹豫的患者。 例如，我们曾经遇见过一个同步放化疗后合并肺部感染历经1-2个月才恢复的患者，此时患者及家属比较犹豫是否有必要后续进行巩固免疫治疗；但通过监测患者ctDNA的变化发现，同步放化疗后血液中ctDNA已清零。在权衡利弊之后，家属及患者没有继续选择巩固免疫治疗。但目前这个患者的PFS已接近2年，各项复查结果仍非常理想。 因此在未来，我们会利用ctDNA动态监测技术，开展更大样本的研究来证明这一推断，希望这些分子层面的微小变化，最终能够帮助临床对III期不可切肺癌患者再次进行风险分层以及更好的个体化治疗。  

44岁男子，体检发现肺结节。 该男子不吸烟，没有咳嗽、咳痰等肺部症状，单位组织体检，发现右肺一个小结节，直径接近5mm： 小于5mm的肺结节都是低危结节，首选随访观察，一般低危结节每年复查一次就好。但这个结节有2个地方要重视： 1.中央有关小空泡征，仔细看箭头指的位置，里面有个小黑点。   空泡征不止见于早期肺癌，良性病灶也可以见到，但概率不同：炎性结节出现率约5%，早期普通型腺癌约50-60%，而早期粘液腺癌结节估计在10%左右。 2.结节内有血管进入，看右图矢状位切面，下缘有一根很细的小血管进入结节。   结节进入也不止见于早期肺癌，但如果进入后变得增粗、边缘模糊，要警惕恶性的可能。   鉴于这2个特征，我们推荐他3-6个月复查（如果是老烟民，通常推荐3个月复查，烟草毒雾会让某些肺结节加速）。6个月后，他回来复查了CT： 目测结节稍微有一点点增大，但测量直径仍为5mm，不能排除测量误差。他权衡了一下，选择胸腔镜手术切除，病理是浸润性肺腺癌，腺泡型（相当于中分化），清扫肺门及纵隔淋巴结未见转移。这种类型的远期治疗效果也非常好！   有人可能会担忧：5mm的肺结节，也可能是浸润性肺腺癌，太可怕了！肺结节超过5mm是不是就要手术？   不是的，这种情况非常少见，我们医院最近这3年遇到几千例肺癌，直径才5mm就发展成浸润性肺癌的仅此一例。 从1个癌细胞，长成晚期肺癌，大概需要多久？ 大家知道，肺癌的发展速度是不一致的，有些幸运的“懒癌”患者，可以几年甚至十几年无明显进展，这种的不可怕；而有的肿瘤从很小时候就具备快速增长的能力，需要重点监控！   我们搜索了最近3年的肺结节病例，找到两个速度最快的肺癌病例，我们来看看它俩的生长速度，了解查体的意义以及最适宜的查体频率。 病例1：肺腺癌，3.5年 这是一位70多岁老人，前列腺手术后定期体检，2016年基本正常，2017年右下肺出现4mm肺结节，2018年结节增大到5mm，之后隔了1年零9个月再次复查，结节增大到1.5cm，并出现分叶、毛刺等恶性征象，没有发生肺门、纵隔淋巴结转移，也没有远处转移。 这是一个肺腺癌结节，从1个癌细胞长到1.5cm，用了大概3.5年；早期比较慢，长到5mm用了20个月，从5mm长到1.5cm，用了21个月。注意：这几乎是最快的速度了！绝大部分肺结节的增长速度，要慢于这个速度！ 病例2：肺鳞癌，3年零10个月 68岁老人，老烟民，因为冠心病住院，首次胸部CT看不到明显异常，之后逐渐出现肺结节： 在9个月时间里长出3mm肺结节，又隔了13个月，增大到8mm，之后再过了8个月，结节却萎缩变小了一点（大约7mm）。随访过程中逐渐增大的肺结节，要提升危险等级，积极处置。   有的肺结节暂时性缩小并不提示良性，之后过了1年零2个月，它猛然增大成一个不规则肿块，直径3cm，表面有分叶，并且牵拉胸膜了（下图）。 一年多的时间快速增大，提示肿瘤已经进入加速期，这时候如果继续放任不管，肿瘤会展露凶残的真面目的！只过了2个月，肿瘤再次以肉眼可见的速度增大，并且发生了胸膜结节状转移（右图蓝箭头），病理穿刺是低分化肺鳞癌。 我们在工作中发现，很多老烟民的肺结节，生长速度更快一些，似乎烟草毒素能为癌细胞提速。所以长期吸烟的人首次发现肺小结节，我们通常会建议复查间隔稍短一点，避免漏掉这种快速型结节。当然这种类型的很少！ 以上两个结节，病理分别是肺腺癌和肺鳞癌，都是在3年多的时间里从无到有，到浸润期。而且，这是我们这3年的肺癌病例中，生长最快的两个！ 肺结节的平均生长速度是多少？ 有的朋友更严谨一些，可能会觉得一家医院的数据毕竟有局限性，有没有更大规模的数据统计？肺结节的平均生长速度是多少？ 其实这方面的数据，国内外都有不少，甚至对于肺结节的细节研究，国内很多医院做得很好，很多细节是领先国外的。 肺结节的体积倍增时间（VDT）：指肿瘤体积增长一倍所耗费的时间(以月或天为单位计算)，代表肿瘤细胞的活跃程度和侵袭力。 实际上对肺结节增长的判定有很多种方法，不同研究团队的数据有一定差异。大家可以化繁为简，参考下面这个数据： 1.实性肺结节，平均倍增时间为149天； 2.纯磨玻璃结节，平均倍增时间为813天； 3.混合性磨玻璃结节，平均倍增时间为457天。 对于实性肺结节，随访2年以上未见增大，良性可能大；对于磨玻璃结节，因为倍增时间长，随访时间要大于2年，甚至建议长期随访。   其中磨玻璃结节中，结节的直径、混合磨玻璃结节中实性成分的大小、吸烟和既往有肺癌史，是结节生长的危险因素。   检查发现肺结节怎么办？ 1. 长径≤10 mm的实性肺结节管理 2. 长径>10 mm的实性肺结节管理与诊治 3. 亚实性肺结节管理与诊治（磨玻璃结节，包括pGGN和mGGN），pGGN为纯磨玻璃结节，又称非实性结节；mGGN为混杂磨玻璃结节，又称部分实性结节； 4. 新发肺结节管理与诊治 6. […]

众所周知，肺癌是国内死亡率第一的肿瘤，居高不下的一大原因是因为肺癌患者在病程中会发生脑转移，特别是EGFR突变的晚期NSCLC患者更易发生脑转移，发生率高达50%。肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）指出：针对EGFR突变型NSCLC脑转移患者推荐行EGFR-TKIs靶向治疗。但不同 EGFR-TKIs 治疗脑转移的疗效不径相同，今天小编就带大家盘一盘究竟哪款EGFR靶向药治疗脑转移效果最好呢？ 一代EGFR-TKI：吉非替尼、厄洛替尼和埃可替尼 谈及EGFR-TKI，首先从三个一代EGFR-TKI说起，分别是吉非替尼、厄洛替尼和埃可替尼。目前，吉非替尼或厄洛替尼用于 EGFR 基因敏感突变型 NSCLC 脑转移患者的研究多为回顾性或Ⅱ期临床研究，不同研究间的颅内 ORR 差异较大，大约为 50%～80%，但两者在患者预后上的差异不大。BRAIN研究结果显示，埃可替尼对比全脑放疗联合化疗改善了伴有脑转移患者的颅内ORR（67.1% vs 40.9%，P<0.001）和颅内中位PFS（10个月 vs 4.8个月，HR=0.56，P＝0.014），而颅内中位OS并无明显差异（18.0个月 vs 20.5个月，HR=0.93，P=0.734）。一代EGFR- TKI在治疗晚期NSCLC的过程中不可避免的会出现耐药，其中最常见的是EGFR-T790M突变引起的耐药性，这导致了第二代EGFR- TKI的诞生。 二代EGFR-TKI：阿法替尼和达可替尼   与第一代EGFR抑制剂不同，第二代EGFR抑制剂能不可逆地结合靶点。目前已上市的二代EGFR-TKI主要是阿法替尼和达可替尼。截止目前二代EGFR-TKI在EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的颅内疗效数据均较少。阿法替尼在LUX-Lung7研究中治疗脑转移患者亚组分析结果显示，对比吉非替尼，阿法替尼的中位OS为27.9个月 vs 24.5个月（HR=0.86, P=0.2580），差异无统计学意义。此外，达可替尼开展的ARCHER1050研究因未纳入脑转移患者，因此达可替尼治疗NSCLC脑转移的证据尚缺乏。  三代EGFR-TKI：奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼 奥希替尼：延缓脑转移，疗效优于一代EGFR-TKI 奥希替尼是同时抑制EGFR敏感突变和T790M突变的靶向药物，前期的基础研究发现，与其他EGFR-TKI靶向药相比，奥希替尼穿透血脑屏障的能力更强，药物入脑浓度更高，在预防和治疗脑转移方面疗效都显著。 1.AUAR3研究：二线治疗脑转移，PFS为11.7m 在III期AURA3试验中，纳入了419例既往一代或二代EGFR-TKI耐药继发T790M突变的非小细胞肺癌患者，行奥希替尼或化疗二线治疗，其中有116例患者存在基线脑转移。结果显示，在46例具有可测量病灶的肺癌脑转移患者中，奥希替尼的颅内客观有效率（ORR）明显优于化疗，分别为70% vs 31%,较化疗提高了1倍多。无进展生存期（PFS）方面，在所有脑转移的人群中，奥希替尼组的中位PFS比化疗（培美曲赛+铂类）组延长了6.1个月（11.7m vs 5.6m，HR 0.32，P=0.004）。 2.FLAURA研究:一线治疗脑转移，PFS呈显著差异 在III期的FLAURA研究中，共纳入556例未做过系统治疗的EGFR 突变的患者行奥希替尼或标准一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗，其中有128例可评估疗效的脑转移患者。奥希替尼的中位CNS PFS较标准一代EGFR-TKI组显著延长，分别为NR vs 13.9个月（HR 0.48，P=0.014），进展/死亡风险下降了52%！颅内ORR方面，奥希替尼组 vs 标准一代EGFR-TKI组为66% vs 43%，奥希替尼一线控制脑转移能力显著强于一代TKI。 3.降低新发病灶风险 FLAURA研究中，针对128例可评估疗效的脑转移患者，接受奥希替尼治疗组的CNS进展发生率为20%，低于化疗组的36%，且CNS新发病灶数更少（12% vs 30%）。奥希替尼一线治疗兼具了降低新发病灶风险和延缓脑转移进展两方面的能力，在脑转移领域的占据领先地位。 【阿美替尼、伏美替尼】二线治疗脑转移 阿美替尼和伏美替尼为国产第三代 EGFR-TKIs，基于两项Ⅱ期关键注册临床研究，目前阿美替尼和伏美替尼均被NMPA批准用于二线治疗出现T790M突变的NSCLC患者。其中在Ⅱ期关键注册临床研究中均纳入了脑转移患者。其中阿美替尼治疗经治的EGFR T790M […]

前言 金秋九月是收获的季节，国内外肿瘤学盛会纷至沓来，第22届IASLC世界肺癌大会（WCLC），欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）相继在9月8日和9月16日拉开帷幕，来自世界各地的专家学者齐聚一堂，一同分享肿瘤学领域的最新研究成果，并将科学转化成更好的癌症患者护理方法。   本文将从临床实践所面临的挑战出发，将这两次国际会议中的如下话题进行汇编：EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC特殊人群中的应用经验；如何解决EGFR-TKIs耐药问题？以期为临床实践提供参考。 EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC特殊人群中的应用经验 ■ EGFR-TKIs在非经典EGFR突变NSCLC患者中的真实世界队列研究[WCLC摘要-P50.03] EGFR-TKIs已成为EGFR经典突变（Del19或L858R）NSCLC患者的标准治疗选择，但在7%–23%的非经典突变患者中的治疗地位尚未确立。今年WCLC大会发表的一项非干预性全球多中心真实世界研究（UpSwinG）共招募来自9个国家的246例患者，评估了EGFR-TKIs（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼）在非经典突变[主要非经典突变（G719X、L861Q或S768I）、20外显子插入突变、T790M突变、其他非经典突变、复合突变]患者中的疗效[1]。结果显示，大多数非经典突变患者接受EGFR-TKIs作为一线治疗（n=226；91.9%），阿法替尼是最常用的TKI（53.7%）。阿法替尼相比一代EGFR-TKIs具有更长的中位至治疗失败时间TTF（11.3 vs 8.8个月）和缓解持续时间DOR（12 vs 6个月）。携带主要非经典突变和复合突变的患者总体上疗效更好（表1）。 表1 EGFR-TKIs治疗的不同突变类型患者的临床结局* ■ 阿法替尼治疗1023例非经典EGFR突变的NSCLC患者的数据[ESMO摘要-1212P] Yang等人曾建立了一个数据库（https://www.uncommonegfrmutations.com），包含693例在RCT和真实世界临床实践中使用阿法替尼治疗的EGFR非经典突变的NSCLC患者[2]。 在今年的ESMO大会中，研究者更新了该数据库中1023例患者的数据，包括更多关于特定突变的数据[3]。患者同样被分为主要非经典突变（G719X、L861Q、S768I）、20外显子插入突变、T790M突变、其他非经典突变和复合突变。主要终点是至治疗失败时间（TTF）和客观缓解率（ORR）。 结果表明，在TKI初治患者中，阿法替尼一线治疗主要非经典突变、复合突变、其他非经典突变（包括E709X和L747X）患者的TTF分别为12.6、11.5和10.7个月（图1），ORR分别为59%、64%和64%，对某些特定外显子20插入亚型（A763、M766、N771、V769）和奥希替尼耐药突变（G724S、L718Q、L718V、C797S）也有活性（表2）。   图1 不同突变类型的TKI初治患者的TTF   表2 不同突变类型的TKI初治患者的TTF和ORR ■ 阿法替尼在中国人群中治疗非经典突变的晚期肺腺癌的疗效[WCLC摘要-P50.07] EGFR-TKIs在EGFR非经典突变患者中，尤其是极罕见的非经典突变患者中的临床应用价值尚不明确。2021 WCLC大会发表了一项来自中国的基于电子病历的单中心、单臂、回顾性研究，收集了2017年1月-2021年1月期间阿法替尼治疗42例IIIB/IV期非经典突变肺腺癌患者的有效性数据[4]。结果显示，患者的ORR为50.0%，中位TTF为11.7个月（95%CI: 8.5 18.3）（图2），其中，G719X、S768I和L861Q突变患者的中位TTF分别为15.0、11.7和16.6个月。在极罕见突变患者中，中位TTF为10.0个月，ORR为50.0%。阿法替尼在一组特定罕见突变类型中表现出临床活性，包括EGFR L747P、A767_V769dup和L833V/H835L，其中1例患者的TTF>1年。表明阿法替尼对于携带非经典突变的患者具有良好的治疗效果。 图2 非经典突变NSCLC患者使用阿法替尼治疗的TTF   ■ 治疗EGFR外显子18突变NSCLC的已发表数据的患者水平分析[ESMO摘要-1240P] 非小细胞肺癌（NSCLC）中约有5%的EGFR基因突变位于外显子18。目前关于特定EGFR-TKIs治疗单一外显子18突变的前瞻性数据有限。 2021 ESMO大会报告了一项最新的研究，对接受单一EGFR-TKIs治疗的外显子18突变的NSCLC患者进行了分析[5]。从PubMed检索到45篇文章，包含143例患者层面的报告。 结果显示，64例患者伴有单一外显子18突变（37例G719X），79例患者伴有复合突变（75例伴两种突变、4例伴三种突变）。阿法替尼治疗的中位PFS为17个月（n=15）；其次是厄洛替尼（8.4个月；n=49）；吉非替尼（7个月；n=70）；奥希替尼（7个月；n=6）和埃克替尼（2.3个月；n=3）（图3）。配对分析表明，与吉非替尼或厄洛替尼相比，阿法替尼与更长的中位PFS相关（P值均=0.01）。 图3 根据药物分层的PFS ■ 在临床实践中使用阿法替尼治疗的老年患者：GIDEON研究最终结果[ESMO摘要-1230P] 老年人的肺癌患病率很高，但这些患者在临床试验中研究的很少，导致其优化治疗方案在临床实践中具有不确定性。德国前瞻性非干预研究GIDEON纳入了高比例的≥70岁的患者（43%），研究了阿法替尼一线治疗在临床实践中的有效性和安全性，今年的ESMO大会公布了该研究针对老年亚组的事后分析的最终结果[6]。 研究表明，尽管老年患者的ECOG PS更差，且有更高比例的患者共病指数≥1，但似乎并不影响阿法替尼的疗效（图4）。此外，阿法替尼在老年患者中的安全性与年轻患者相似，没有新的安全信号。 图4 不同年龄组(<70岁，≥70岁)的有效性 小结 EGFR-TKIs积累了越来越多的真实世界数据，是EGFR非经典突变患者的首选治疗方案，应在很大程度上视为标准治疗。 阿法替尼在非经典突变中的研究数据不断深入，除了主要非经典突变、复合突变、其他突变（包括E709X和L747X）和某些特定20外显子插入突变外，还包括外显子18突变中的亚型和极罕见的非经典突变。 阿法替尼在老年患者中安全有效，为临床实践中老年人群的治疗提供了参考。 解决EGFR-TKIs耐药问题：提高耐药突变检测率，优化后续治疗模式 ■ 中东欧晚期NSCLC患者的真实世界EGFR和T790检测模式[ESMO摘要-1244P] 在1/2代EGFR-TKIs一线治疗失败后，大约一半的EGFR突变晚期NSCLC患者因继发T790M突变而产生耐药性。 REFLECT研究是一项病历回顾研究（NCT04031898），探索了中东欧8个国家接受1/2代EGFR-TKIs的NSCLC患者的真实世界治疗模式、临床结局、以及EGFR/T790M检测情况。本次ESMO大会报告了REFLECT研究中来自4个国家的汇总数据[7]。共回顾了25家研究中心的389份医疗记录。 结果显示，在298例（77%）一线使用TKIs后进展的患者中，200例（67%）进行了T790M检测，其中115例（58%）结果为阳性（图5），表明在T790M检测驱动的二线治疗中，T790M突变率接近60%，后续可继续接受三代TKIs治疗。有三分之一的患者在一线治疗失败后未进行T790M检测，在真实世界临床实践中应提高耐药突变检测率，进一步延长患者无化疗间期。 图5 一线EGFR-TKIs治疗后进展患者的T790M检测模式   […]

据既往研究统计，大约22%的肺癌患者被诊断时已经是III期，而Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）是一种异质性极强（T1-T2N2、T3N1-2、T4N0-N3）的疾病，大多数患者已经失去了切除机会。虽然临床医生的治疗目标是治愈，但令人唏嘘的是大多数患者都无法避免复发，长期生存率低是摆在所有临床医生和患者面前的现实问题。 新辅助/辅助治疗应运而生，有研究结果显示：新辅助化疗可使Ⅲ期NSCLC患者总生存（OS）、无复发生存（RFS）和至远处转移的时间绝对生存期改善约5%[1]，辅助化疗可使OS和无病生存期（DFS）、5年内绝对生存率改善约5%[2]，但为患者创造更好的生存不会“止步于此”。 2021世界肺癌大会（WCLC）上，来自The Huntsman Cancer Institute at the University of Utah的Sonam Puri教授详解了Ⅲ期NSCLC新辅助/辅助治疗手段，医学界肿瘤频道特此整理，以飨读者。 免疫治疗篇 ■ NADIM研究 NADIM研究是一项开放标签、多中心、单臂、II期临床研究，该研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的、未经治疗且潜在可手术切除、不携带EGFR或ALK基因突变的IIIA期NSCLC患者。入组患者接受纳武利尤单抗（固定剂量360mg）联合紫杉醇（200mg/m2）及卡铂（AUC=5）治疗。接受三周期治疗后，手术在最后一个周期治疗结束后42-49天内进行。接受手术治疗后3-8周，患者接受纳武利尤单抗术后维持治疗，上限为1年。主要研究终点为24个月的无进展生存（PFS）率。 研究结果显示：所有的患者均为R0切除，12个月PFS率为95.7%，18个月PFS率为87%，24个月的PFS率为77.1%，从安全性来看，全组Ⅲ级及以上不良反应发生率为30%[3]。 ■ SAK16/14研究 SAK16/14研究是一项Ⅱ期临床试验，纳入了未经治疗、潜在可切除的IIIA期NSCLC患者，入组患者接受顺铂100 mg/m2+多西他赛85 mg/m2治疗后，再接受固定剂量750mg的度伐利尤单抗治疗，随即接受手术，手术后接受为期一年的度伐利尤单抗辅助治疗。研究结果显示：一年无事件生存率（EFS）为73%，88%的患者发生Ⅲ级及以上不良反应[4]。 ■ 阿替利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案 该开放标签、多中心、单臂、Ⅱ期研究纳入了年龄≥18岁、IB-IIIA期可切除的NSCLC、ECOG评分为0-1的患者。入组患者在第1天接受静脉注射阿替利珠单抗（1200 mg）和卡铂（AUC 5；5 mg/mL/min），第1、8、15天接受白蛋白-紫杉醇（100 mg/m2）进行新辅助治疗，每21天为1个周期。 研究结果显示：29例（97%）患者进行手术，26例（87%）患者成功进行R0切除术。57%（17/30）患者达到主要病理学缓解（MPR），33%（10/20）的患者实现病理完全缓解（pCR）[5]。 除此之外，CheckMate-816、IMpower010等研究也对免疫治疗在新辅助/辅助治疗中的价值进行了不断探索。与此同时，随着研究者对肺癌分子分型的不断探索和认知，循环肿瘤DNA（ctDNA）等生物标志物也被应用于试验作为选择个体化治疗的标准。 靶向治疗篇   ■ ADAURA研究 ADAURA研究是一项国际多中心的双盲、随机对照III期临床研究，旨在评估奥希替尼作为辅助治疗在IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）EGFR敏感突变阳性、接受完全切除术后NSCLC患者中的疗效和安全性。 结果显示，在II-IIIB期（T3N2，AJCC8）患者中，对比安慰剂组，奥希替尼组的DFS显著延长，疾病复发或死亡风险降低了83%（未达到 vs. 19.6个月，HR=0.17，P＜0.001）。在所有人群[IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）]中也发现了类似的DFS获益，疾病复发或死亡的风险降低了80%（未达到 vs. 27.5个月，HR=0.20，P＜0.001）[6]。 图1.II-IIIB期（T3N2，AJCC8）患者DFS 图2.整体人群DFS 目前，美国食品药品监督管理局（FDA）、欧盟以及中国国家药品监督管理局（NMPA）都批准了奥希替尼作为具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗的适应证，在完整手术切除后的EGFR阳性NSCLC患者的辅助治疗建立了一个新的标准。 ■ NeoADAURA研究 奥希替尼新辅助治疗的II期临床研究纳入了可手术切除的I-IIIA期EGFR突变NSCLC患者。在接受1-2个周期奥希替尼新辅助治疗后，进行手术切除。研究结果显示：截至目前13例早期EGFR突变的NSCLC患者MPR率为14%，病理缓解率达69%。46%的患者有影像学部分缓解（PR），而治疗前检测到阳性淋巴结的5例患者中有4例实现了淋巴结降期。 ■ CTONG 1103研究 CTONG1103是一项全国多中心随机对照研究，对比厄洛替尼和传统含铂双药作为IIIA-N2期非小细胞肺癌新辅助治疗的疗效及安全性。研究纳入72例既往未接受过治疗的IIIA-N2期、通过纵膈镜检查/EBUS/PET-CT确认的N2期、EGFR突变阳性、ECOG 0-1、≥18岁、EGFR突变的NSCLC患者。患者按照1：1随机分组接受厄洛替尼或GC（吉西他滨+顺铂）治疗。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括病理淋巴结降期率、pCR、无进展生存期PFS、3年和5年OS率、安全性、耐受性。 研究结果显示：整体人群中，与GC组相比，厄洛替尼显著延长患者PFS，厄洛替尼 vs. GC组的PFS分别为21.5个月（95%CI 16.6-26.4）vs. 11.4个月（95%CI 7.1-15.7；HR=0.36；P＜0.001）。但两组间的OS无显著差异，厄洛替尼 vs. GC组的OS分别为42.2个月（95%CI 29.8-54.6）vs. […]

ALK突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中的“钻石突变”，患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗有较好的应答，以阿来替尼（Alectinib）为代表的ALK-TKI类靶向药，能够长期控制病情进展，显著延长患者总生存期（OS），已成为临床治疗的新标准。而随着二代测序（NGS）技术的发展和普及，也让临床实践中能够更加准确、全面地发现ALK突变阳性NSCLC患者，为更多患者提供了接受精准治疗的机会。 在ALK突变NSCLC治疗的全新时代，如何对检测和治疗两手抓，真正以精准检测指导治疗，做好患者的全程管理呢？“医学界肿瘤频道”邀请到郑州大学第一附属医院李晟磊教授、李盼教授，河南省肿瘤医院赵艳秋教授、吴红波教授，河南科技大学第一附属医院贾瑞诺教授、董娜教授，南阳中心医院李长生教授、闫振宇教授，新乡医学院第一附属医院靳彩玲教授、孟祥丽、张景航医生，对相关问题进行了全面阐释。 Q 医学界：基于ALK-TKI类药物的出色疗效，为了不漏诊任何一个ALK突变NSCLC患者，最佳的ALK检测策略是什么？ 李盼教授：目前我国已获批的ALK突变检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化染色（IHC）、逆转录PCR法（RT-PCR）和NGS，其中FISH是最早应用的检测“金标准”，Ventana IHC法由于其高敏感和特异性，是国内目前使用率较高的检测手段， 与上述几种检测手段相比，NGS检测通过探针富集ALK基因及其它融合的基因，对富集后的片段进行测序，确认ALK基因与伴侣基因的融合位点，因此是直接测定基因序列的方法，检测结果准确、可靠，还能清楚观察到断裂位点，确认形成的融合基因是否具有生物学功能。有针对中国人群的比较性研究显示，NGS和IHC法检测ALK突变的成功率和阳性率较FISH法更高，且NGS对于ALK-TKI治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）预测效果最佳。 对少数无法获取样本或取样不充分，组织样本量有限的情况，还可采用基于血液的NGS检测以发现ALK融合，且保持了与组织学检测极高的一致性，而这是IHC或FISH法无法实现的。BFAST研究已显示，基于血液的NGS检测能够指导阿来替尼用药，患者接受治疗后的12个月无进展生存率，高于经典的ALEX研究数据（78.4% vs. 68.4%）。最新的《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》，就纳入NGS检测并提供了多项推荐意见。 吴红波教授：临床工作中除了要考虑检测的准确性，还需要考虑检测速度、检测可及性等多方面的因素，例如可以在初筛中采用Ventana IHC法迅速获得结果，对检测阳性的患者补充NGS检测，以明确伴侣基因和融合位点。未来基于血液的NGS检测技术，有望使“不漏过一个患者”的目标真正实现。 董娜教授：最新版《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》指出，基于ALK突变在NSCLC中的发生率，所有组织学类型为腺癌或含腺癌成分的患者，均应进行ALK突变检测。对于基层医院而言，各种基因检测的手段难以全部普及，一般会在初筛中行免疫组化检测，对检测阳性的患者补充NGS等后续检测，在经济实惠和准确检测之间做到平衡。 李晟磊教授：NSCLC整体的基因检测还需要进一步规范化，哪些患者需要检测、什么时候应该检测，都是需要进一步明确的问题。我院目前的做法是对NSCLC患者常规用IHC法检测ALK突变，尽量不让患者错过从治疗中获益的机会。 闫振宇教授：在患者组织样本量极其有限时，需要争取一次性确定结果，此类患者目前还不适合基于组织学的NGS检测，应考虑Ventana IHC法进行初筛。 张景航教授：基层医院由于检测能力和设备有限，遇到检测策略难以抉择的情况时，也可考虑标本外送或请求更高级别中心的早期介入，以尽可能优化治疗决策。 Q 医学界：对ALK患者选择一线治疗时，会考虑哪些因素？ 吴红波教授：随着阿来替尼等第二代ALK-TKI相继在与克唑替尼的一线治疗头对头研究中取得成功，ALK突变NSCLC的靶向治疗已经进入“2+X”的强强相争时代，而在我国已上市的多种二代药物中进行选择时，应综合考量无进展生存期（PFS）、ORR等疗效数据，对脑转移患者的疗效以及治疗安全性等因素。 阿来替尼是美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）三大指南一致推荐的优选方案，在ALEX、J-ALEX两项临床III期研究和日本真实世界研究（WJOG 9516L）中，阿来替尼一线治疗的中位PFS可达34-40个月，治疗中国患者的真实世界研究中ORR可达75-90%（一/二线治疗均有），较临床研究中的ORR相对更高，进一步体现了优秀疗效。 且ALEX研究已公布的OS数据显示，阿来替尼组的5年生存率达到62.5%，意味着一半以上的患者能够存活超过5年，阿来替尼也是目前唯一临床III期研究长期生存率较成熟的二代/三代TKI药物，布加替尼、恩沙替尼、劳拉替尼的III期研究等均未报告5年OS率情况。 此外，阿来替尼、布加替尼和第三代TKI劳拉替尼入脑能力较好，较第一代TKI克唑替尼有显著提升，例如阿来替尼在ALEX研究中对脑转移有较好的疗效，还能显著降低中枢神经系统进展的发生率，这些特点在真实世界研究中也得到体现，耐药患者的后线处理方案，也已经随着临床经验的不断积累得到明确。此外阿来替尼临床研究中的≥3级不良事件（AEs）发生率相对更低，与其它药物的相互作用也较少，较少影响合并用药或治疗剂量。 靳彩玲教授：ALK突变NSCLC患者初诊时脑转移的比例较高，因此对存在脑转移的患者，一线治疗应选用穿透血脑屏障能力较强的阿来替尼等新型TKI药物，即使患者尚未出现脑转移相关症状，也应优先考虑使用阿来替尼等药物，从而延缓脑转移出现的时间和颅脑放疗的介入，避免放疗导致的明显副作用。 孟祥丽医生：ALK突变患者整体预后较好，目前多数会长期服药治疗，因此TKI类药物的副作用也是影响一线治疗选择的因素，临床工作者也需要加强这方面的随访和评估。 赵艳秋教授：药物可及性则是另一个重要的考量因素，阿来替尼等TKI药物已被纳入医保，治疗费用明显下降，希望能医保续约成功进一步降价，减轻患者的经济负担，以为患者提供治疗机会。 赵艳秋教授在会议总结中指出，ALK突变目前的检测手段多种多样，不同手段各有优劣，可以相互补充，但NGS检测更加普及后，将为一线治疗和耐药患者的处理提供重要依据。而随着ALK-TKI也即将呈现“三代同堂”之势，对初诊存在脑转移等适合二代ALK-TKI治疗的患者，应确立一线治疗优选阿来替尼等药物的意识，将有力的治疗方案提前以改善患者长期预后。  

靶向治疗是驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案，免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的首选治疗方案，两种疗法一直分庭抗礼，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，临床上一般不推荐免疫治疗。但就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生，奥希替尼也不例外。EGFR突变患者使用三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后无药可用，免疫治疗能否有效呢？10 月 18 日，信达生物宣布，信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗生物类似物）及化疗用于EGFR-TKI治疗失败（包含奥希替尼耐药）的 EGFR 突变非鳞状NSCLC的一项随机、双盲、多中心 III 期临床研究（研究代号：ORIENT-31）第一次期中分析达到主要研究终点。这也是全球首个证实 PD-1 抑制剂联合抗血管药物以及化疗在 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变非鳞状 NSCLC 人群中显著提高 PFS 的前瞻性、双盲、多中心 III 期研究。 PD1+抗血管 强势逆转奥希替尼耐药 ORIENT-31研究是一项比较信迪利单抗注射液联合或不联合达攸同以及化疗用于经 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心 III 期临床研究（NCT03802240）。其主要研究终点为 BIRRC 根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。 研究计划入组 480 例。入组受试者包括一、二代 EGFR TKI 治疗进展且 T790M 阴性受试者，以及三线 EGFR-TKI 治疗后进展者。受试者按照 1:1:1 随机入组，分别接受达伯舒+达攸同+化疗（培美曲塞+顺铂）；或达伯舒+安慰剂+化疗；或安慰剂 +化疗。联合治疗 4 周期后，分别继续接受维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。 由独立数据监察委员会（iDMC）进行的第一次期中分析显示，在意向治疗（ITT）人群中，基于盲态独立影像评估委员会（BIRRC）评估，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗，对比化疗获得了显著且具有临床意义的无进展生存期（PFS）延长，达到预设的优效性标准。信迪利单抗联合化疗对比化疗数据尚未成熟，显示 PFS 获益趋势。具体研究结果将在未来的国际学术会议上予以公布。 免疫单药治疗驱动基因阳性患者的疗效的局限、安全性的不确定性使得驱动基因阳性患者在临床上很少采用免疫治疗，临床上也并不推荐对驱动基因阳性患者使用免疫治疗。肿瘤从萌芽期到长大需要血液供应氧气和营养物质，抗血管生成药物应运而生。免疫联合抗血管治疗也成了临床研究的热点。 ORIENT-31 研究是全球首个证实 […]

如果问哪种行为会增加癌症风险，很多人会说是吸烟。确实，吸烟是多种类型癌症发生的主要危险因素之一，尤其是肺癌。研究发现，吸烟者一生中患肺癌的风险，是不吸烟者的22倍；全球肺癌死亡的2/3与吸烟有关。   美国癌症研究协会（AACR）也指出，每年大约20%的新发癌症病例与吸烟有关，除肺癌外，吸烟还会增加17种不同类型癌症的风险，包括泌尿生殖系统癌症、头颈部癌症、消化系统癌症，以及造血系统癌症。   但是你知道吗？吸烟不仅增加癌症发病风险，还会影响患者生存期，增加死亡风险。据一项发表于美国医师学会（ACCP）官方期刊Chest的研究显示，相比于继续吸烟的人，确诊非小细胞肺癌（NSCLC）后及时戒烟的人，寿命延长了近1年。   图片来源：123RF   非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，约占所有肺癌病例的85%。在非小细胞肺癌患者中，超过80%有吸烟史；约40%-50%在确诊时为当前吸烟者。   研究人员对7536名参与者进行了随访研究，他们绝大多数为男性；均患有1期非小细胞肺癌，并接受了手术治疗；手术时的平均年龄为67岁；在确诊时，5142名（68.2%）参与者为当前吸烟者，其余为既往吸烟者。   通过调查问卷，研究人员统计了参与者的年龄、性别、身高、体重、慢性疾病史（包括糖尿病、高血压等）、生活方式、吸烟史、饮酒量，以及肿瘤分期、治疗方式、治疗后肿瘤进展情况（局部复发或转移）和死亡等信息。此外，研究人员还统计了参与者手术后发生合并症的情况。   图片来源：123RF 统计发现，相当大比例的非小细胞肺癌患者在确诊和手术后，仍存在吸烟行为。当前吸烟者中，有2907名（56.5%）在确诊后仍继续吸烟。手术治疗1年后，当前吸烟者中，有58%的人仍继续吸烟；既往吸烟者中，有20%的人又重新开始吸烟。   手术1年后存在吸烟行为的参与者，往往体重指数（BMI）较高，合并症较多且更严重，从确诊至手术的时间小于12周。   调整其它因素影响后，研究人员发现，手术后吸烟与较差的中位总生存期相关。手术后不吸烟者的中位总生存期为 84.7 个月；而吸烟者的中位总生存期为73.1个月，生存时间减少了11.6个月，近1年的时间。相比于不吸烟者，吸烟者的死亡风险增加了28.8%。   图片来源：123RF 研究人员指出，确诊非小细胞肺癌后继续吸烟，可能通过多种机制对生存期产生影响，如烟草烟雾及香烟中含有的致癌物，可能会促进肿瘤生长；增加细胞损伤、基因突变和免疫抑制；增加肿瘤对治疗的抵抗力；以及引发并发症等，增加患者死亡风险。不过相关机制尚未完全明确，还需进一步的探索。 虽然该研究是观察性研究，只是显示了非小细胞肺癌患者在确诊后继续吸烟，与生存期缩短和死亡风险升高相关，并未表明因果关系。而且研究也存在局限性，如吸烟量依赖于患者回忆，可能也会对研究结果产生影响。 但研究第一作者、圣路易斯华盛顿大学（Washington University in St. Louis）Brendan Heiden博士指出，该研究发现对于确诊非小细胞肺癌的患者来讲，无论何时戒烟都是有意义的，这有助于延长他们的生存期，降低死亡风险，应鼓励吸烟的非小细胞肺癌患者在确诊后尽早戒烟。 图片来源：123RF   对于吸烟的肺癌患者来讲，该如何尽快戒烟呢？我们也准备了一些戒烟的小技巧，希望可以帮您尽快戒烟，对健康产生有益影响。 寻找应对压力的其他方法。有些人吸烟是为了缓解压力，因此如果想戒烟，就需要其他方法来应对压力、焦虑或其他问题。人们发现，冥想和呼吸训练、规律运动、少喝酒、饮食均衡等，有助于缓解压力、减少焦虑。   获得家人和朋友支持。如果戒烟时能获得家人和朋友的支持，那么戒烟将会更容易。如果与吸烟者在一起生活，则可能会更难以戒烟。所以，可以尝试让吸烟的家人或朋友一起戒烟；或者至少请他们不要在自己面前吸烟，也不要将香烟、烟灰缸或打火机放在自己会见到的地方。   避免与吸烟有关的诱因。人的大脑对各种联系非常敏感，因此从家中清理掉所有烟草制品，可以减少对尼古丁的渴望。吸烟者习惯于在某些情况下吸烟，如果能够确定触发吸烟欲望的因素或事物，并及时避免，则将提升戒烟成功的可能性。   图片来源：123RF   为戒断症状做好准备。戒烟时可能会引起身体不适，出现戒断症状，包括头痛、恶心、烦躁、焦虑、渴望吸烟、感到痛苦、注意力不集中、食欲增加、嗜睡。多喝新鲜果汁或水，多吃高纤维食物，减少饮食中的咖啡因和精制糖，对一些人来说有助于应对戒断症状。   尼古丁替代疗法和药物。尼古丁替代疗法、抗抑郁药和其他药物已被证明可以帮助没有精神健康问题的吸烟者戒烟，它们也可能对抑郁症或精神分裂症患者有帮助。不过，在服用药物时，应咨询医生，避免自行用药。   总而言之，吸烟有害健康，不仅伤己，还会对家人、朋友以及社会产生危害；不仅增加患癌风险，还会增加死亡风险，缩短生存期。而越早戒烟，则对健康越有益。   参考资料 [1] Brendan Heiden, et al.,(2021). ASSOCIATION […]

要点提示 Lancet Oncol：恶性间皮瘤一线化疗后进展怎么办？免疫治疗可能是答案！ JCO：晚期胆道癌化疗，三联好还是二联好？随机对照研究结果供你参考！ III期研究：“免疫+抗血管生成+化疗”三联治疗对EGFR-TKI治疗失败NSCLC患者有效！ 新药：多纳非尼新适应证上市申请获受理，治疗甲状腺癌 01 Lancet Oncol：恶性间皮瘤一线化疗后进展怎么办？免疫治疗可能是答案！ 目前尚无III期研究在铂类药物化疗后进展的胸膜或腹膜恶性间皮瘤（MM）患者中取得阳性结果。近日，一项评估纳武利尤单抗在此类患者中疗效和安全性的研究在The Lancet Oncology发表。结果显示，纳武利尤单抗可以使一线治疗后进展的MM患者获益。   期刊官网截图 在此英国、多中心、双盲、随机对照III期试验入组了332例ECOG为0或1、组织学确诊为MM、既往接受过一线铂类化疗且有疾病进展的放射学证据的成年患者，随机（2：1）接受纳武利尤单抗（n=211，固定剂量240 mg，每2周1次，30 min静脉注射）或安慰剂治疗（n=111）。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。中位随访时间为11.6个月。 结果显示，纳武利尤单抗组的中位PFS为3.0个月（95%CI，2.8–4.1），安慰剂组为1.8个月（95%CI，1.4–2.6）（校正后HR，0.67；95%CI，0.53-0.85；p=0.0012）。纳武利尤单抗组的中位OS为10.2个月（95%CI，8.5–12.1），安慰剂组为6.9个月（95%CI，5.0–8.0）（校正后HR，0.69；95%CI，0.52–0.91；p=0.0090）。 最常报告的≥3级治疗相关不良事件为腹泻和输液相关反应。纳武利尤单抗组90例（41%）患者和安慰剂组49例（44%）患者发生严重不良事件。两组均无治疗相关死亡。 02 JCO：晚期胆道癌化疗，三联好还是二联好？随机对照研究结果供你参考！ 就晚期胆道癌（BTC）的化疗方案而言，三联化疗是否优于二联化疗尚不清楚。近日，一项对比奥沙利铂、伊立替康和输注用氟尿嘧啶（mFOLFIRINOX方案）和顺铂和吉西他滨（CISGEM方案）对BTC患者疗效的研究在Journal of Clinical Oncology发表。结果显示，CISGEM二联化疗方案更佳，仍应作为晚期BTC的一线治疗标准。    期刊官网截图 在此开放标签、随机II-III期研究中，185例ECOG为0或1的局部晚期或转移性BTC患者被随机分配（1:1）接受mFOLFIRINOX（n=92）或CISGEM（n=93）治疗最长6个月。II期部分的主要终点是接受至少一剂治疗患者的6个月PFS。 中位随访21个月后，mFOLFIRINOX组患者6个月PFS率为44.6%（90%CI，35.7-53.7），CISGEM组为47.3%（90%CI，38.4-56.3）。mFOLFIRINOX组的中位PFS为6.2个月（95%CI，5.5-7.8），CISGEM组为7.4个月（95%CI，5.6-8.7）；mFOLFIRINOX组的中位OS为11.7个月（95%CI，9.5-14.2），CISGEM组为13.8个月（95%CI，10.9-16.1）。 mFOLFIRINOX组72.8%的患者和CISGEM组72.0%的患者发生≥3级不良事件（由于相关毒性死亡：mFOLFIRINOX组，2例；CISGEM组，1例）。 03 III期研究：“免疫+抗血管生成+化疗”三联治疗对EGFR-TKI治疗失败NSCLC患者有效！ 10月18日，信达生物宣布信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗（培美曲塞+顺铂）用于EGFR-TKI治疗失败的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期临床研究（研究代号：ORIENT-31）在第一次期中分析中达到主要研究终点。信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗，对比化疗获得了显著且具有临床意义的PFS延长，达到了预设的优效性标准。虽然数据尚未成熟，但研究数据已展现PFS获益趋势。 04 多纳非尼新适应证上市申请获受理，治疗甲状腺癌 近日，泽璟制药研发的国家1类新药甲苯磺酸多纳非尼片（多纳非尼）治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌 （RAIR-DTC）适应证的新药上市申请（NDA）已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，《受理通知书》已下发。 多纳非尼是泽璟制药开发的口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。此前多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌适应证已于2021年6月获批上市。   参考文献： [1].Fennell DA, et al. Lancet Oncol. 2021 Oct 14:S1470-2045（21）00471-X. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（21）00471-X/fulltext [2].Phelip JM, et al. J […]

肺癌的免疫治疗中，存在一个“吸烟者悖论”——吸烟容易得肺癌，但吸烟的肺癌患者往往免疫治疗的效果更好。   这样下来，不吸烟的肺癌患者看起来就很惨。你想，吸烟者得肺癌多少是自己“作”出来的，而不吸烟的人得肺癌却很“无辜”。但免疫治疗里反倒是不吸烟的无辜患者疗效较差。   其实，不吸烟的肺癌患者并不惨，虽然他们免疫治疗效果较差，但却更适合靶向治疗。华盛顿大学的Ramaswamy Govindan分析160位不吸烟肺癌患者的肿瘤样本发现，其中78%~92%都具有临床可操作的驱动突变，有靶向药可用[1]。相比之下，吸烟的肺癌患者中这一比例不到一半。     肺癌是跟吸烟关系很大的一类癌症，大多数肺癌患者都有吸烟史，大多数的肺癌治疗方案也是根据吸烟的肺癌患者开发，在吸烟的肺癌患者身上进行试验的。   然而在不同地区，也会有10%~40%不等的肺癌患者从不吸烟[2]。相比于吸烟的肺癌患者，不吸烟的肺癌患者中女性占比明显更高，年龄也更为年轻，人口统计学特征明显不同。   那不吸烟的肺癌患者，病理特征是否也会和吸烟的肺癌患者不同？更关键的是，在吸烟的肺癌患者上试验出来的治疗方法，又是否适用于这些不吸烟的患者呢？     为了解决这一问题，Govindan等人分析了在自己医院就诊的84例，以及来自CPTAC队列和TCGA队列的36例和40例不吸烟肺癌患者肿瘤样本测序数据，并与299例吸烟肺癌患者的数据进行了对比。   分析显示，吸烟的肺癌患者肿瘤中，基因突变的频率明显更高。不吸烟的肺癌患者肿瘤突变负荷以不同的数据来源大约在1.25~1.95/Mb之间，而吸烟的肺癌大约在10/Mb左右，显著高于不吸烟的患者。突变多了，产生的新抗原也会更多，这也是吸烟的肺癌患者免疫治疗效果更好的原因。   在不吸烟的肺癌患者中，51%具有EGFR突变，是不吸烟肺癌患者中最常见的肿瘤驱动突变。另外，CTNNB1、SETD2、MET和RB1等驱动突变也多见于不吸烟的患者，而KRAS、TP53、STK11、NF1、BRAF和KEAP1则多见于吸烟的患者。   不吸烟肺癌患者中的突变比例   总体来说，在研究者自己医院、CPTAC队列和TCGA队列中的不吸烟肺癌患者，分别有81%、78%和92%具有临床可操作的突变，而在吸烟的肺癌患者中只有49.5%具有临床可操作的突变。   鉴于肺癌患者经常进行的细针穿刺活检无法获得足够的样本进行测序，没有吸烟史的肺癌患者可能最好要换一种活检方法，获取更多的肿瘤样本，以便进行测序，确定靶向治疗方案。   论文作者Govindan也表示：“我们的研究强调为不吸烟的肺癌患者进行高质量的活检和临床基因组测试，以确定他们的最佳靶向治疗方案。”   此外，研究人员还分析了不吸烟肺癌患者患癌的可能原因： ● 6.9%不吸烟肺癌患者的正常组织具有癌症易感基因，可能在遗传上就是癌症高危人群； ● 5.9%显示出吸烟相关的突变特征，可能与二手烟等环境致癌物有关。     参考文献： [1]. Devarakonda S,Li Y, Martins Rodrigues F, et al. Genomic Profiling of Lung Adenocarcinoma inNever-Smokers[J]. Journal of Clinical […]

肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第一位，其中80%-85%的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）。随着研究发现，免疫治疗不但已经成为驱动基因阴性晚期NSCLC的标准治疗方案，而且在早期NSCLC患者的新辅助治疗与辅助治疗中也有了全面发展！早期的NSCLC患者可以通过手术治疗，但仍有部分患者在术后会复发转移，因此免疫治疗关口前移、应用于早期可手术患者成为了近年来的研究热点。 在今年的CSCO大会上，就早期免疫治疗NSCLC多项研究显示，化疗的获益有限，LACE meta分析表明辅助化疗5年无病生存（DFS）率提高约为6%，5年总生存（OS）提高约5%。另一项包含15项研究的meta分析提示新辅助化疗5年OS率也仅提高5%。早期肺癌患者亟需更有效的围术期治疗手段以改善局部复发和长期生存。 2021 年 10 月 16 日，FDA 批准了 atezolizumab （阿替利珠单抗，T药） 用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗以及由 Ventana Medical Systems, Inc. 开发的 VENTANA PD-L1 (SP263) 检测设备，用作辅助诊断设备用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗，用于 II 至 IIIA 期非小细胞肺癌患者。这是第一个也是唯一一个可用于 NSCLC 辅助治疗的癌症免疫疗药物，是肿瘤药物发展史的重要里程碑！ 该申请批准是根据IMpower010(NCT02486718) Ⅲ 期试验数据，共有 1280 名患者纳入了该实验并接受了顺铂+培美曲塞/吉西他滨/多西他赛/长春瑞滨治疗1至4个周期，然后其中1005名患者以1:1的比例随机接受每21天1200mg的T药或BSC。 该试验的主要终点是研究者评估的 DFS，该 DFS 进行了分层测试： （1）II 至 IIIA 期疾病且 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者； （2）II 至 IIIA 期疾病的所有随机患者； （3）意图IB 至 IIIA 期疾病的治疗 (ITT) 人群。 次要终点包括：ITT […]

 1   肺癌–面面观  2   肺癌–数据卡 免疫治疗改变了肺癌的治疗格局，PD-1 单抗单药/ 联合化疗治疗晚期肺癌，患者总生存得到延长，局晚期NSCLC 同步放化疗后维持治疗以及新辅助治疗均取得阳性结果； 肺癌免疫治疗仍面临很多挑战，包括如何克服耐药、筛选合适的生物标志物、免疫相关不良反应管理等；未来克服免疫耐药已展开很多探索，除PD-1/PD-L1，CTLA-4 外，众多新型免疫制剂（抗TIGIT/ 抗LAG-3/ 抗TIM-3）已在研发中。  

近年来，随着“精准医疗”概念的落地，就非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗而言，临床医生对于携带罕见突变患者的关注度越来越高，目前NTRK、MET 14号外显子跳跃突变等亚型的NSCLC患者已经能从对应的靶向治疗中显著获益，但如今对部分肺癌罕见突变靶点的诊疗仍处于探索阶段。 2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举办。会议期间香港中文大学的Tony S.K. Mok教授等分享了EGFR 20号外显子插入（EGFRex20ins）NSCLC的诊疗相关进展，“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 EGFR突变是NSCLC患者中发生率最高的突变类型，大约28%的NSCLC患者均携带EGFR突变[1]。在EGFR突变的NSCLC患者中，EGFRex20ins亚型的患者占4%-10%左右，发生率仅次于EGFR EX 19 del（46%）和EGFR L858R（38%）[2]。 图1：NSCLC中各驱动基因突变发生率及EGFR基因各亚型发生率 EGFRex20ins在很大程度上与其他已知NSCLC驱动基因互斥，其人口统计学模式与EGFR经典突变的分布规律相似——其在女性、非吸烟者、亚洲人中更加常见[3]。 目前就EGFRex20ins NSCLC的治疗而言，国际上获批的EGFR-TKI在前线治疗中展现的抗肿瘤活性均不够理想：   第一代EGFR-TKI：厄洛替尼/吉非替尼（客观缓解率[ORR]，8%-27%；中位无进展生存期[mPFS]＜3个月）[3] 第二代EGFR-TKI：阿法替尼（ORR，8.7%；mPFS，2.7个月）[4] 第三代EGFR-TKI：奥希替尼80mg（ORR，5%；mPFS，3.6个月）[5] 并且一项在2020 WCLC进行汇报的真实世界研究显示，EGFRex20ins的NSCLC患者相比普通EGFR突变（EGFR EX 19 del和EGFR L858R）患者总生存率（OS）和PFS均更低[6]。 图2：真实世界研究数据 EGFRex20ins——检测至关重要   对于携带罕见突变的NSCLC而言，驱动基因的及时检出和进行相应的靶向治疗对于患者预后的重要性不言而喻，但由于EGFRex20ins的异质性较高，传统的PCR检测方法的漏诊率超过50%，因此第二代基因测序（NGS）对于EGFRex20ins的检出十分重要。2021版美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南也对NGS检测的重要性做出了强调[7]。 在临床实践中可能存在患者负担不起NGS费用或在部分地区NGS可及性较低的情况，对于无法进行NGS的情况，微滴式数字多聚酶链式反应（ddPCR）是一种简单、高效、经济的替代手段[8]。 除此之外，由于在临床实践中存在组织活检不可能或效果不佳的情况，因此以循环游离DNA（cfDNA）等为基础的液体活检在肺癌驱动基因检测方面的应用也越来越被重视。 EGFRex20ins——新治疗手段   目前含铂化疗仍是EGFRex20ins NSCLC患者最常用的一线治疗方案，EGFR-TKI目前主要在二线治疗中被使用[9]。目前研究表明有潜力作为EGFRex20ins NSCLC患者治疗选择的药物包括Mobocertinib（TAK-788；EGFR/HER2 Exon20ins TKI ）、奥希替尼（第三代EGFR-TKI）、DZD9008（EGFR/HER2 Exon20ins TKI）、Amivantamab（EGFR、MET双特异性抗体）、波齐替尼 （EGFR/HER2/HER4 TKI）、CLN-081（EGFR广谱TKI）等[10,11]。 一项通过3D模型技术探究四种EGFR-TKI（阿法替尼、奥希替尼、Rociletinib、波齐替尼）与EGFRex20ins位点结合效果的研究显示，EGFRex20ins靶点的药物结合位点对药物的大小提出了一定要求，分子较大的药物很难与EGFRex20ins靶点结合，更小、更灵活的药物更适合作为EGFRex20ins的潜在治疗药物[12]。 波齐替尼   ZENITH 20研究入组了EGFR/HER2 ex20ins的NSCLC患者，其中EGFR点突变患者被排除。主要研究终点为ORR。 图3：ZENITH 20研究设计 ZENITH 20研究队列3（EGFR-TKI初治患者）结果显示，接受波齐替尼16mg每天一次治疗的患者ORR为27.8（95%CI，18.4%-39.1%），疾病控制率（DCR）为86.1%，中位缓解持续时间（mDoR）为6.5个月，mPFS为7.2个月[13]。 图4：ZENITH 20研究队列3数据 […]

现有的EGFR EXON 20插入突变靶向药物中，Amivantamab（JNJ-372）是唯一获批药物，Mobocertinib（TAK-788）已经申请上市，待批中，而CLN-081和DZD9008都是很有潜力的新药。 近日 ，国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）正式受理武田制药的创新药物mobocertinib（TAK-788）的上市申请（NDA），用于治疗携带 EGFR 20ins的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 Mobocertinib（TAK-788）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂，是一种口服、一流、不可逆的 EGFR TKI。 在本次2021年国际肺癌研究协会 (IASLC)世界肺癌大会期间公布数据结果来看。无论患者之前是否接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂的治疗Mobocertinib 均会显示出临床活性！ 根据  (NCT02716116) 1/2 期试验的队列研究结果。截止2020 年 11 月 1 日，试验中所有 3 个部分的所有 PPP（n = 114）。在这项包括剂量递增、扩展和扩展 (EXCLAIM) 队列3 部分组成的 1/2 期试验中，研究人员正在探索 mobocertinib 在铂类预处理有或没有 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的亚组NSCLC患者中，局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。 主要终点是根据 IRC 评估的 RECIST v1.1 标准确认的 ORR；次要结局指标是研究者评估的 ORR、IRC 评估的 DCR、缓解持续时间 (DOR) 和 PFS。还评估了总生存期 (OS)。所有接受至少 1 剂莫博替尼治疗的患者均可评估安全性。 试验第 […]

大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变，包括 90% 的胰腺癌，50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS，一度无药可用，使KRAS成为不可成药的靶点。相较于，那些炙手可热的“明星药品”的单药疗效，近日，有发现表明，由Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）牵头的联合用药，疗效也十分显著！或成为 KRAS治疗之路的又一突破口！ RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三个基因，KRAS基因对人类癌症影响最大。KRAS信号失调将导致肿瘤生长，并且在肿瘤细胞与肿瘤微环境中起到关键作用，最终影响治疗效果。KRAS突变细胞与MHC I表达降低、PD-L1升高、肿瘤微环境（TME）中免疫抑制细胞群增多相关，可招募MDSCs使其在TME聚集。 随着近年研究不断进展，Sotorasib进行了许多试验。但是，除NSCLC之外的其他癌症类型，Sotorasib的单药疗效并不理想，例如晚期结直肠癌患者的治疗反应率低至2%。此外，Sotorasib针对KRAS-G12C抑制一些实体瘤的同时也会诱发更高的疾病进展风险和更差的预后。为了扩大Sotorasib的适用范围并且减少患者对它产生的获得性耐药性，安进公司展开了CodeBreak101 试验。 日前，在2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会中，就更新了这项CodeBreaK 101研究（NCT04185883）数据，这是一个多队列、多中心的1b/2期临床实验，旨在评估 Sotorasib 单药治疗以及与其他抗癌疗法联合治疗 KRAS p.G12C 突变晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和功效。其中主要包括Sotorasib联合曲美替尼（Trametinib）或阿法替尼（Afatinib）的最新数据结果。 Sotorasib联合曲美替尼， DCR可达86.7%！ 该研究共纳入了三组患者，共41名。 其中，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者组中，有3例患者使用过KRAS G12C抑制剂。Sotorasib 960mg/bid，曲美替尼2mg/bid。在中位随访时间11月期间，客观有效率(ORR)为20.0%，疾病控制率（DCR）可达到86.7%，中位无进展生存期（PFS）为4.2月。 在结直肠癌患者组中，Sotorasib 表现也十分出色！在中位随访时间7.1个月中，其客观有效率（ORR）11.1%，疾病控制率（DCR）可达到83.3%，据数据显示，有7名先前接受过抑制剂治疗的患者，其客观有效率（ORR）14.3%，疾病控制率（DCR）也可达85.7%！其联合效力，不容小觑！ 在中位随访时间7.1个月中，中位无进展生存期（PFS）达到4.2月。 在实验过程中，有41例患者发生了3级以上不良反应，4级2.4%，没有患者死于不良反应。 Sotorasib联合阿法替尼， DCR达75.8%！ 研究共纳入了33例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，并将之分为两个队伍： （1）在队列一中，共有10例患者，其中4例使用过Sotorasib，患者服用Sotorasib 960mg/bid与阿法替尼20mg/bid； （2）在队列二中，共有23例患者，其中1例使用过Sotorasib，每名患者服用Sotorasib 960mg/bid，阿法替尼30mg/bid。 实验结果：在队列一中，患者的客观有效率（ORR）为34.8%，疾病控制率（DCR）可达到78.3%；在队列二中，患者的客观有效率（ORR）20%，疾病控制率（DCR）可达到70%。 在中位随访5.4个月中，仍有11例患者留在组内，其中9名患者已经超过半年。整体客观有效率30.3%，疾病控制率（DCR）75.8%，中位无进展生存期（PFS）4.1月。 在实验过程中，队列一出现3级不良反应比例为30%，没有4级不良反应，TRAE为90%；队列二中，3级不良反应比例35%，4级不良反应9%，TRAE为83%，其中1例患者因不良反应死亡，11例（48%）患者减量，4例患者永久停药。 KRAS突变治疗的前世今生 KRAS是肿瘤的常见驱动基因，然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上，AMG510成功破冰，I期研究结果惊艳全场，为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻。 2018年8月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据；  2019 年 5 月 […]

要点提示 The Lancet：首个在早期非小细胞肺癌患者中辅助免疫治疗成功的Ⅲ期研究结果公布 CANCER DISCOV：功能精准医疗为晚期侵袭性血液癌症带来临床获益，并识别异常应答者 同种异体CD7 CAR-T治疗T细胞白血病I期试验：完全缓解率达90％ 国内首个双免疫疗法获批，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗为恶性胸膜间皮瘤患者带来持久生存获益 01 The Lancet：首个在早期非小细胞肺癌患者中辅助免疫治疗成功的Ⅲ期研究结果公布 早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后的辅助治疗以铂类药物联合化疗为主，但5年生存率仅提高4%-5%。因此，迫切需要新的辅助治疗策略以进一步改善结局。近日，The Lancet在线发表了一项研究，旨在比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗在接受根治性手术和铂类为基础的辅助化疗后的早期非小细胞肺癌患者中的疗效。 研究发表截图 该研究中，患者按照1:1随机分配，在铂类辅助化疗（1-4个周期）后接受辅助性阿替利珠单抗（每21天1200 mg；16个周期或1年）或最佳支持治疗（观察和定期监测疾病复发）。主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS）。 这项研究共纳入1280名根治性手术患者，1269名患者接受了辅助化疗，其中1005名患者纳入随机分组，分别接受阿替利珠单抗（n=507）或最佳支持治疗（n=498）；每组各有495人接受治疗。 在Ⅱ-ⅢA期人群中，经过中位32.2个月的随访后，与对照组相比，阿替利珠单抗显著提高DFS：在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为60%，最佳支持治疗组为48%（HR，0.66；95%CI，0.50-0.88；P=0.0039）；在所有Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为56%，最佳支持治疗组为49%（HR，0.79；95%CI，0.64-0.96；P=0.020）；在意向性治疗人群中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为58%，最佳支持治疗组为53%（HR，0.81；95%CI 0.67-0.99；P=0.040）。在此次中期分析中，所有研究人群中的总生存期（OS）均未正式评估。 IMpower010研究是免疫辅助治疗Ⅱ-ⅢA期NSCLC的首项报告结果的Ⅲ期研究。其结果显示，与辅助化疗后的最佳支持治疗相比，在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期人群中以及所有Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗可显著改善DFS。这一积极的疗效结果以及与先前报告一致的安全性数据，表明辅助化疗后接受阿替利珠单抗治疗或是一种有前景的治疗选择。 02 CANCER DISCOV：功能精准医疗为晚期侵袭性血液癌症带来临床获益，并识别异常应答者 个体化医疗旨在利用患者个体肿瘤的特异性，将正确的药物与合适的患者相匹配。然而，目前个性化疗法匹配的策略只为不到10%的癌症患者提供治疗机会。日前，Cancer Discovery在线发表了一项研究，该研究通过单细胞分辨率对患者活检进行药物谱分析，以直接定量药物作用。 研究发表截图 研究人员前瞻性地测试了一种基于图像的单细胞功能精准医学（scFPM）方法来指导143例晚期侵袭性血液系统癌症患者的治疗。 研究结果显示，56名患者(39%)接受了治疗，中位随访23.9个月时，30例患者（54%）的临床获益是其既往治疗的1.3倍以上，无进展生存期（PFS）显著延长。12例患者出现的缓解持续时间是其相应疾病预期持续时间的3倍。 该项研究表明，通过scFPM匹配的治疗在临床上是可行的，并且在晚期侵袭性血液系统癌症中是有效的。 03 同种异体CD7 CAR-T治疗T细胞白血病I期试验：完全缓解率达90％ 近日，来自北京博仁医院的潘静主任团队在Journal of Clinical Oncology发表了一项研究，介绍了首个抗CD7 CAR-T细胞治疗复发和/或难治性（r/r）急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）单中心I期试验的数据，证明了同种异体健康供者来源的抗CD7 CAR-T细胞的安全性和短期疗效。 研究发表截图 研究人员放弃了采用患者T细胞制备CAR-T细胞，而转用供体来源CD7 CAR-T细胞治疗T-ALL。这项研究分成两个队列：初始供体来源T细胞（PDD）队列：先前接受造血干细胞移植（HSCT）并伴有持续供体嵌合体的患者接受来自其初始供体的产品；新供体来源T细胞（NDD）队列：未接受过HSCT的患者接受来自新供体的CAR-T细胞产品，如果完全缓解，该供体干细胞将在CAR-T细胞治疗后30天内被选定用于HSCT。研究主要终点为安全性，次要终点为疗效、T细胞持久性和免疫重建。 在被筛查的27例患者中，有20例接受治疗（PDD队列12例和NDD队列8例）：19例为复发T-ALL，1例为原发难治性T-ALL。 试验结果显示：90%（n=18）的患者获得完全缓解，7例患者继续进行干细胞移植。在中位随访6.3个月时，15例仍处于缓解状态。在输注后第6个月评估的所有5例患者中仍能检测到CAR-T细胞，此外，尽管患者的CD7阳性正常T细胞被耗尽，但CD7阴性T细胞扩张并可能缓解治疗相关的T细胞免疫缺陷。 不良事件包括1–2级细胞因子释放综合征（CRS）90%（n=18），3–4级10%（n=2），3–4级血细胞减少100%（n=20），1–2级神经毒性15%（n=3），1–2级移植物抗宿主病（GvHD）60%（n=12），1–2级病毒激活20%（n=4）。所有不良事件都是可逆的，只有一名患者在输注后5.5个月时死于真菌性肺炎。 该研究首次证明供体来源的抗CD7 CAR-T细胞在该患者群体中表现出有效的扩增，并获得了较高的完全缓解率和可控的安全性。 04 国内首个双免疫疗法获批，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗为恶性胸膜间皮瘤患者带来持久生存获益 2021年10月12日，百时美施贵宝今日宣布，全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗注射液已正式在中国上市。作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，伊匹木单抗注射液将与PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。这是国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，标志着国内双免疫治疗时代正式开启。 MPM是原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤，由于诊断困难，大多数患者在确诊时已为晚期。 CheckMate-743研究是目前唯一证明一线免疫治疗能够改善不可切除的MPM患者生存获益的III期临床研究。该研究是一项开放标签、多中心、随机III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）用于既往未经治疗的MPM患者的治疗效果。在该研究中，303例患者随机接受纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周一次）联合逸伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）治疗，持续治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，最长治疗时间为24个月。302例患者随机接受顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，每3周一次，持续6个周期，或出现疾病进展或不可耐受的毒性。 与化疗相比，双免疫联合治疗进一步将患者的死亡风险降低了27%，近1/4的患者在接受双免疫治疗后生存时间超过3年。这在包括NSCLC在内的多个瘤种中均得到了证实，展现了双免疫联合治疗为患者带来的持久疗效。 参考文献： […]

 WCLC最新回顾性研究表明，重组人血管内皮抑制素联合卡瑞利珠单抗以及化疗，DCR高达100%！    世界肺癌大会（WCLC）由国际肺癌研究协会（IASLC）组织召开，是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议之一。今年的WCLC刚落下帷幕，其中报道了有关非小细胞肺癌（NSCLC）最前沿的治疗进展。同时，抗血管生成药物联合免疫治疗在NSCLC中的研究进展也备受关注，跟着小编一起来看看都有哪些最新进展吧！   抗血管生成药物如何助力免疫时代下患者进一步获益？   晚期NSCLC患者采用以含铂双药化疗为主的传统治疗方案，生存率较低，且副作用明显；靶向药物的出现显著改善了驱动基因阳性晚期NSCLC患者的生存[1]，但对于驱动基因阴性的患者而言并无明显获益。改善治疗现状、寻求长期生存是晚期NSCLC患者最迫切的临床需求。目前抗血管生成药物的应用已经在NSCLC各线获得广泛应用，国内外多项权威指南和共识，都强调了抗血管生成药物对于NSCLC的治疗的重要性。   免疫治疗的出现使得NSCLC的治疗格局发生了根本性变化，相比传统化疗，免疫治疗具有应答持久、治愈率高、毒副反应小、患者生活质量高等多种优势，但免疫单药治疗疗效有限，且并非所有NSCLC患者都能从免疫治疗中受益，其受众仅为20%左右[2]。如何进一步提高免疫治疗疗效、扩大免疫治疗获益人群成为研究热点。   目前国内获批的抗血管生成药物如贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素和小分子抗血管生成药物安罗替尼等都作用于血管内皮生长因子（VEGF）通路，能逆转VEGF导致的免疫抑制效应，还可使肿瘤血管系统正常化。另一方面，免疫检查点抑制剂可以恢复免疫支持的微环境，增加效应T细胞的浸润及杀伤功能。并且有利于药物的传递，减少免疫检查点抑制剂的用药剂量，降低不良事件的发生风险[3,4]。临床前研究已证实免疫治疗与抗血管生成药物联合使用，具备协同增效机制，可发挥1+1＞2的强强联合效果[5]。   WCLC研究进展：重组人血管内皮抑制素联合免疫治疗DCR高达100%   今年的WCLC会议上，有关抗血管生成药物联合免疫治疗的研究中，一项多中心、回顾性研究显示，重组人血管内皮抑制素联合卡瑞利珠单抗和化疗治疗NSCLC，DCR达到了100%，展现了令人惊喜的疗效（摘要号：P40.14）。   重组人血管内皮抑制素是我国自主研发的抗血管生成药物，基础研究显示，PD-1单抗联合重组人血管内皮抑制素具有协同作用，可显著抑制肿瘤生长，效果优于单纯使用PD-1单抗[5]。   该研究自2019年12月开始，收集了接受重组人血管内皮抑制素+卡瑞利珠单抗和化疗至少两个疗程的晚期NSCLC患者，截至2021年3月，共入组21例患者，17例患者纳入分析，中位年龄为55岁，71%为男性，90%诊断为IV期，76%为腺癌，19%为鳞状细胞癌，67%为一线治疗。   研究结果显示，客观缓解率（ORR）为71%，疾病控制率（DCR）达到了100%，1例患者达到完全缓解（CR）。52% （11例）患者的治疗正在进行中，未达到中位无进展生存期（PFS）。   图1.P40.14研究结果   安全性结果显示，最常见的不良事件（AE）为血小板减少 （24%，≥3级10%）、 恶心和呕吐（24%，≥3级5%）和肝损伤（19%）。1例患者被认为是免疫相关肝炎。卡瑞利珠单抗引起的反应性毛细血管增生症（RCCEP）为10%，在≥3级AE中无RCCEP。该回顾性研究显示该联合方案的ORR高于化疗联合免疫，对晚期非小细胞肺癌患者具有很好的疗效和耐受性。   有别于其他单一靶点或多靶点抗血管生成药物，重组人血管内皮抑制素是一种泛靶点的抗肿瘤血管靶向治疗药物，针对肿瘤血管生成的多条信号通路有广泛的抑制或调节作用。另外，重组人血管内皮抑制素重要的优势是安全性较好，不良事件主要为血液学毒性，严重的不良事件发生率较低。   重组人血管内皮抑制素与卡瑞利珠单抗均为国产药物，且已经获批了NSCLC治疗适应证，此项回顾性研究表明该联合方案有望解决目前免疫治疗的瓶颈。   IMpower150方案在IV期NSCLC患者中ORR达到58%   今年的WCLC还报道了一项回顾性研究，评估了IMpower150方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）用于IV期非鳞NSCLC患者的结果（摘要号：P16.02），这项研究评估了2018年7月至2021年4月期间在12个澳大利亚研究中心接受IMpower150方案治疗的54例IV期非鱗NSCLC患者，研究中位随访时间为7.8个月，15例（28%）患者为一线治疗，11例（20%）患者为二线治疗，28例（52%）为三线及以上治疗。31例（57%）患者报告了PD- L1表达水平：65%的患者PD-L1阳性，其他突变也有发生。23例（43%）患者存在基线肝转移，23例（43%）患者存在脑转移，11例（20%）患者有软脑膜转移。   在总体人群中，ORR为58%，包括2例CR。肝转移患者的ORR为61%，脑转移患者为57%，软脑膜转移患者为36%。进展后，15例（28%）患者接受后续线治疗。PFS和总生存期（OS）分别为5.1个月和8.3个月。大多数毒性事件为1-2级，27例（49%）。3级25例（45%）、4级2例（4%）和1例（2%）5级治疗相关死亡。   小分子抗血管生成药物联合免疫治疗DCR达92%   小分子抗血管生成药物阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗晚期NSCLC的一项多中心、开放标签研究（摘要号：MA13.01）也登上了今年的WCLC的小型口头报道，该研究入组了EGFR/ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者，旨在探索阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在初治晚期NSCLC患者中的疗效，主要研究终点为ORR。截至2020年12月11日，入组了25例患者，中位随访时间为15.24个月（范围：2.0-20.17），中位年龄为61岁。12例（48%）患者在分析时仍在接受治疗，包括4例在疾病进展后接受治疗的患者。 研究结果显示，10例（40%）患者达到部分缓解（PR)，13例（52%）患者疾病稳定（SD），1例（4%）疾病进展和1例（4%）不可评价。ORR为40%，DCR为92%。亚组分析显示，PD-L1阳性和阴性患者的ORR相似，均在40%（P<0.99）。最常见的≥3级治疗相关不良事件为高血压6例（24%）、γ-谷氨酰转移酶升高5（20%）和肝功能异常4例（16%）。   抗血管生成药物联合免疫治疗未来可期   随着医学的发展，肿瘤治疗方案已经涵盖了传统的放疗、化疗，以及靶向治疗、抗血管治疗和近几年大热的免疫治疗。针对晚期NSCLC的治疗究竟应该如何选择治疗方案？抗血管生成联合免疫治疗是否存在1+1>2的疗效？在今年的WCLC报道的几项研究中，抗血管生成药物与免疫治疗联合在NSCLC领域的确交出了令人满意的答卷，也展现了二者联合的协同增效作用。 以重组人血管内皮抑制素为例，作为国内自主研发的抗血管生成药物，在免疫治疗+抗血管生成药物+化疗的“三联治疗”中进行了积极的探索，与卡瑞利珠单抗和化疗联合的此项研究展现出了令人鼓舞的疗效及安全性，为晚期NSCLC提供了一种全新的治疗选择，此外重组人血管内皮抑制素+化疗+免疫一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞状NSCLC的Enpower研究在今年的中国临床肿瘤学会（CSCO）大会上更新了陆军军医大学大坪医院肿瘤科的单中心初步研究数据，目前该中心共计入组24例患者，其中重组人血管内皮抑制素联合PD-1单抗加化疗治疗组7例（29%），重组人血管内皮抑制素+化疗组17例（71%）。重组人血管内皮抑制素联合PD-1单抗加化疗治疗组中有6例至少接受过1次CT疗效评估，4例PR（67%），2例SD（33%）。4例PR患者的缩瘤比例均值为64%。研究初步结果提示，重组人血管内皮抑制素联合PD-1单抗加化疗用于驱动基因阴性晚期非鳞状非小细胞肺癌一线治疗具有缓解率高、缩瘤更显著的特点。我们也期待重组人血管内皮抑制素与免疫治疗、放疗联合的更大样本的数据收集以及临床研究开展，在未来有望将这种“三联治疗”方案推向一线，使更多患者能够获益。 针对免疫联合抗血管这一方案，未来还存在许多探索的方向。既往已经有多项研究显示抗血管生成治疗和免疫微环境息息相关。但并非所有患者都能从免疫治疗中获益，需要更系统的评估方法以精确定位获益人群。对于驱动基因阳性的NSCLC患者，抗血管生成药物联合免疫治疗是否能成为靶向耐药后的有效治疗方案，该研究方案同样值得探索。此外抗血管生成药物的耐药机制仍然不明确，是否涉及旁路激活、促血管因子参与等问题，同样需要基础研究和临床实践来予以解答。   参考文献： [1]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 中国表皮生长因子受体基因敏感性突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南（2015版）[J]. […]

非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗可谓发展迅猛，日新月异。跟进前沿动态、兼具权威，NCCN指南已经成为全球医患共同关注的热点，也是NSCLC治疗的风向标。NCCN 非小细胞肺癌指南在2021年已经更新至第六版。都有哪些更新要点？一起来学习一下吧。 EGFR是肺癌患者再熟悉不过的用药靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典突变，目前已获批1代、2代及3代EGFR靶向药物。除了之外，0.1% – 4%的肺癌患者也会发生EGFR外显子20插入突变（EGFR 20Ins），该突变对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，一线治疗主要以铂类化疗为主，后续如何治疗EGFR 20ins一直是临床悬而未决的热点问题。此次NCCN指南的更新内容主要针对EGFR 20Ins这一靶点。（其他靶点用药我们在V5版指南已经详细解读，大家可点击链接查看。 更新一：Mobocertinib（TAK788）作为EGFR20Ins晚期或转移性NSCLC(PS 0-2)患者全身治疗进展后治疗选择（2A级推荐）。与TAK788并列作为EGFR20Ins的药物是amivantamab-vmjw（JNJ-6732) 。 更新二：Mobocertinib进展后，增加了Amivantamab-vmjw和系统治疗作为后续推荐治疗（2A类推荐）。 更新三：amivantamab-vmiw治疗进展后，增加了Mobocertinib和其他系统治疗作为后续推荐治疗（2A类推荐）。 针对EGFR20Ins，NCCN推荐amivantamab和Mobocertinib两种药物，接下来我们一起来看看两种药物的疗效如何。 1.Amivantamab 2021年 5月21日，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。 FDA批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。 中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。 进一步分析显示，ctDNA或具有一定的疗效预测作用，Amivantamab对不同插入区域EGFR 20ins均被证实有效。其中Helical Region（n=1）ORR高达100%；Near Loop (n=54) ORR为41%；Far Loop(n=8) ORR为25%。 amivantamab在安全性方面基本可控，≥3级治疗相关不良反应发生率为16%，最常见的不良反应：皮疹，与输液有关的反应，指甲或脚趾甲周围的皮肤感染，肌肉和关节疼痛，呼吸急促，恶心，疲劳，小腿或手或面部肿胀，溃疡。口腔，咳嗽，便秘，呕吐和某些血液检查的变化。 2.Mobocertinib 2021年9月15日，美国食品药物管理局（FDA）批准了武田制药的mobocertinib上市，适应症为用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFR 20ins患者。Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作为EGFR 20ins第二款获批药物，可以说是众望所归！ 获批基于一项试验 NCT02716116 1/2 期的结果。 试验的第 1 部分采用剂量递增的 3+3 设计，纳入了 ECOG 体能状态低于2 的晚期 NSCLC 患者。其中6 […]

地舒单抗起效迅速，缓解骨痛，可与局部放疗或靶向药物的联用，能更好地控制肺癌骨转移。 肺癌以具有转移性作为主要的恶性标志和特征，也被认为是导致治疗失败和患者死亡的主要原因，其中晚期肺癌最常见的转移性癌是骨转移[1]。既往中国患者治疗肿瘤骨转移的基本方法之一是双膦酸盐类药物，但随着地舒单抗临床研究数据的更新，地舒单抗为患者提供了一种安全有效的新治疗选择。 本病例由上海长征医院王霆教授提供，该病例患者为肺癌术后伴全身多发骨转移，经过抗肿瘤治疗和地舒单抗的抗骨转移治疗后，骨痛缓解，感觉运动明显恢复，发生成骨性改变，碱性磷酸酶显著降低。 病史简介 女性患者，75岁，无吸烟史，无饮酒史，无肿瘤家族史。 2016.03因“左肺结节”行肺楔形切除，术后病理示：肺腺癌，考虑为原位癌，术后未进一步治疗； 2017.04再次因“右肺结节”行肺楔形切除，术后病理示：肺腺癌，考虑为原位癌，术后仍未进一步治疗； 2021.01.02突发出现胸背部疼痛、双下肢感觉运动障碍，无法行走； 2021.01.05查全脊柱MRI示：胸6-7转移瘤伴硬膜囊明显受压； 2021.01.06查PET-CT示：肺癌术后伴多发骨转移瘤； 2021.01.08就诊于我科门诊。 X线：因疼痛导致的脊柱侧弯、因椎体压缩导致的脊柱后突畸形。 图1. X线检查结果 MRI：胸5-9椎体信号异常，T7椎体压缩骨折，T4-8椎管内占位。 图2. MRI检查结果 CT：骨质疏松明显。 图3. CT检查结果 PET-CT：脊柱多发转移瘤，肺肿瘤活性残留 图3. PET-CT检查结果 病例特点汇总 老年女性，骨质疏松 有肺腺癌病史，曾行手术治疗，未行化疗、靶向、放疗等 脊柱多发转移瘤，以胸6-7为重 因胸7椎体不稳或胸椎肿瘤破坏导致胸背部疼痛 因胸4-8脊髓神经受压导致双下肢不全瘫 诊断 1、胸6-7椎体附件肿瘤伴双下肢不全瘫 2、肺癌术后伴全身多发骨转移 3、骨质疏松症 治疗 防患未然——地舒单抗用于术前 考虑到围术期应用地舒单抗可能具有抑制骨破坏、改善疼痛、减少术中出血的作用，2021年1月9日给予患者皮下注射地舒单抗治疗120mg，2021年1月13日患者于全麻下行后路胸椎肿瘤切除重建内固定术（分离手术）。 术后X线：胸7椎体切除，钛网支撑，局部填塞骨水泥；胸4-6级及胸8椎体注入骨水泥。 图4. 术后X线检查结果 患者术后自觉疼痛缓解，双下肢感觉运动明显恢复，术后2周患者下地活动。 乘胜追击——地舒、放疗、靶向联用三管齐下 后对患者行综合治疗，继续使用地舒单抗治疗（120mg 皮下注射 q4w），于术后1个月行胸椎手术部位放疗（2Gy × 20次），并于术后3周开始吉非替尼治疗。 2021.07.15 CT：手术部位成骨性改变，无明显肿瘤复发。 图5. 术后半年CT检查结果 图6. 患者CT检查结果对比 使用地舒单抗后患者血钙一过性降低，补钙后恢复正常，患者可见碱性磷酸酶显著降低。 图7. 地舒单抗治疗前后的实验室指标 […]

对于早中期NSCLC患者，外科手术根治性切除是实现肿瘤治愈的重要局部治疗手段。但尽管NSCLC患者接受了肿瘤完全切除术，所有术后患者仍都存在肿瘤复发转移的危险，且危险度随分期的增加而增加。因此需要在术后进行药物或其他形式的治疗，以进一步提高长期生存，这些术后的治疗手段统称为辅助治疗。   近日，中国抗癌协会肺癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会肺癌学组、中国胸部肿瘤研究协作组发布的《 Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》对于非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗做了更新与阐述。本文重点讲诉一下辅助靶向治疗。   一、EGFR突变阳性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗 治疗推荐意见： 1. EGFR突变阳性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗（1类证据，推荐）。 2. EGFR突变阳性的ⅠB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，可考虑应用奥希替尼辅助治疗（1A类证据，推荐）。 3. EGFR突变阳性的ⅡA、ⅡB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI［奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据）或埃克替尼（1B类证据）］辅助治疗（一致推荐）。 4. EGFR突变阳性的ⅢA、ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI［奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据）］辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗（一致推荐）。   推荐依据：   既往研究发现ⅠA 期患者接受辅助化疗并无获益，故而ⅠA期NSCLC患者术后不推荐进行辅助化疗。另外，大部分EGFR-TKI 作为辅助靶向治疗的研究中并未纳入ⅠA 期NSCLC 患者，目前并无充分循证依据支持在EGFR 突变阳性ⅠA 期NSCLC 患者中使用辅助靶向治疗。   全球多中心Ⅲ期研究ADAURA研究纳入了ⅠB~ⅢA期（入组时采用IASLC/UICC第7版分期标准）肿瘤完全切除术后的NSCLC患者（既往基于医生判断患者用/不用辅助化疗），研究显示对于EGFR突变阳性ⅠB期患者（相当于IASLC/UICC第8版分期中的ⅠB期和部分ⅡA期患者，见表3），肿瘤完全切除术后使用奥希替尼辅助治疗3年可降低疾病复发或死亡风险61%，对于此类患者可考虑采用奥希替尼辅助治疗。   对于EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，ADAURA临床研究显示EGFR突变阳性Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者（相当于IASLC/UICC第8版分期中的ⅡB~ⅢB患者，见表3）术后使用奥希替尼辅助治疗3年可降低疾病复发或死亡风险83%~88%，且能显著降低局部及远处复发风险。此外，ADJUVANT临床研究显示EGFR突变阳性Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者术后使用吉非替尼治疗2年能够降低疾病复发或死亡风险44%，且中位总生存期（overall survival，OS）长达75.5个月。EVIDENCE研究显示埃克替尼辅助治疗2年能够降低Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者疾病复发或死亡风险64%，而EVAN研究为Ⅱ期研究仅入组ⅢA期NSCLC患者，研究显示厄洛替尼辅助治疗2年能够降低ⅢA期NSCLC患者疾病复发或死亡风险73% 。因此对于EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI（奥希替尼，吉非替尼或埃克替尼）辅助治疗。需要注意的是，Ⅲ期NSCLC患者有较高的脑转移风险，而奥希替尼辅助治疗能降低脑转移或死亡风险82%，对于Ⅲ期患者优先推荐奥希替尼辅助治疗。     二、EGFR突变阴性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗   治疗推荐意见：   1. EGFR突变阴性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗（1A类证据，推荐）。 2. EGFR突变阴性的ⅠB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后常规不推荐辅助化疗，对于其中存在高危因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估意见以及患者意愿，可考虑术后辅助化疗（1类证据，推荐）。 高危因素包括：低分化肿瘤（包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等。 3. EGFR突变阴性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐进行辅助化疗（1A类证据，一致推荐）。   推荐依据：   2008年NSCLC顺铂辅助协作组（LACECG）对IALT、JBR10、ANITA、ALPI和BLT等5项大型含铂（卡铂或顺铂，不包含奈达铂、乐铂、奥沙利铂）化疗方案随机研究进行了荟萃分析，结果显示ⅠA期NSCLC患者化疗组与观察组比较，在OS指标上并不能获益，HR=1.40。故而，对于EGFR突变阴性的ⅠA期NSCLC患者，不推荐进行辅助化疗。   对于EGFR突变阴性的ⅠB期NSCLC患者而言，CALGB9633、JBR10等随机对照临床试验和LACECG的荟萃分析发现，ⅠB期NSCLC患者术后化疗并无明显生存获益，因此该类患者不常规推荐辅助化疗。但在CALGB9633试验以及2013年的一项回顾性研究显示，部分ⅠB期NSCLC患者可从术后辅助化疗中获益，因此存在高危险因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估结果和患者意愿后可以考虑术后辅助化疗。   另一方面，CALGB9633临床试验显示，对于肿瘤大小超过4 cm的N0 NSCLC患者，术后化疗仍能降低31%的死亡风险，且在该研究随访时间由74个月进一步延长至9.3年时，其死亡风险仍然能够下降23%（尽管差异无统计学意义），而在JBR10研究中，ⅡA期NSCLC患者术后辅助化疗可降低死亡风险34%（中位随访9.3年，差异无统计学意义），因此对于EGFR突变阴性的ⅡA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，目前仍推荐进行术后辅助化疗。   对于ⅡB~ⅢB期NSCLC患者而言，2008年LACECG的荟萃分析显示，ⅡB~Ⅲ期NSCLC患者术后化疗死亡风险可下降17%，该研究组在2010年的亚组分析同样显示术后采用长春瑞滨+顺铂方案辅助化疗的Ⅲ期NSCLC患者5年生存率提高14.7%。而在2010年一项纳入26项临床研究的荟萃分析结果显示，对于Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者术后化疗可升高5%的5年生存率，且在2010年JBR10临床研究中也发现Ⅱ期NSCLC患者术后化疗可降低32%的死亡风险。因此，对于ⅡB~ⅢB期EGFR突变阴性的NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐常规进行辅助化疗。 […]

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。根据我国国家癌症中心于2019年发布的统计数据显示，肺癌发病率和死亡率均居于恶性肿瘤首位，其年发病和死亡人数分别为78.7万和63.1万，是第二位恶性肿瘤的近两倍。在肺癌中非小细胞肺癌（NSCLC）占85%左右，是导致肺癌发病和死亡的主要病理类型，而其中约30%的NSCLC患者初诊时为可切除的早中期NSCLC。   近日，广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授称，最新研究发现，早中期肺癌术后辅助靶向治疗，可以降低患者复发、脑转移风险。     多项临床研究数据显示，早期确诊治疗的肺癌患者5年生存率可达90%以上。肺叶切除、纵膈淋巴结切除术是目前早中期肺癌患者常用有效的手术方式。 随着胸腔镜肺叶切除手术的广泛应用，高达30%的非小细胞肺癌患者可以在早期诊断出并进行潜在的根治性手术，尤其对于肿瘤小于1厘米的早期肺癌患者而言，在进行手术之后，5年生存率可达90%以上。   虽然早期发现和手术是实现早中期肺癌的治愈性手段，但仍有近一半诊断为早期的患者、超过四分之三的诊断为晚期的患者在术后五年内经历了复发。   “早期肺癌术后一般有两种风险，一是局部复发，另一种是远处转移。”广东省肺癌研究所所长钟文昭称，局部复发是指肿瘤所在位置的周围，包括同侧胸腔内的原发灶周围和引流区域的局部复发，这种局部复发很可能是由于手术没有切干净导致的；远处转移是指肿瘤已经离开了原发部位，向其他器官，包括脑、骨、肝、肾、肾上腺等器官扩散的复发。     吴一龙教授说：“复发转移是非小细胞肺癌患者做完手术后，患者、家属以及临床医生面临的巨大问题，按照我们现在所有的统计数字可以看出，如果是比较晚期的病人，例如Ⅱ期、Ⅲ期病人，约术后两年内，复发或者转移的比例高达60%至70%。因此如何控制两年内不让它复发转移，是我们要考虑的焦点问题。”   随着现代医疗的不断进步，对于确诊了早中期的EGFR基因突变阳性肺癌患者而言，辅助靶向治疗选择的出现，为中国早中期肺癌患者长期高质量生存带来了新希望。 “过去化疗对脑转移的治疗效果非常低，但是现在的第三代EGFR靶向药物入脑功能非常好，所以这是非常重大的一个突破。”吴一龙教授称，与辅助化疗、放疗不同的是，辅助靶向治疗可以特异性地作用于肿瘤细胞的某些特定位点，高度选择性的杀死肿瘤细胞而不杀伤或仅很少损伤正常细胞。   专家提醒，早中期肺癌患者除了规范治疗，在术后随访方面也要引起重视。患者要按照医嘱定期随访，并将腹部、颅脑、骨骼等容易发生全身远处转移的高发部位作为复查重点，及时采取合适的后续治疗方案。