替雷利珠单抗联合TACE成功降期手术，“治愈”肝癌未尝不可

文章来源：国际肝胆资讯

经动脉化疗栓塞(TACE)在将不可切除的肝细胞癌(uHCC)转化为可切除的方面效果并不好，而免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗uHCC已经逐渐成熟。近年来，TACE联合免疫干预治疗HCC的理论基础不断积累。一方面，TACE杀死肝癌细胞并导致肿瘤相关抗原释放，从而增强肿瘤特异性CD8+T细胞应答。另一方面，TACE增加了肝癌中程序性死亡受体1 (PD-1)和程序性死亡配体1 (PD-L1)的表达，这可能抑制抗肿瘤免疫。因此，结合使用TACE与免疫检查点抑制剂(ICI)可能是优化肿瘤反应和降期治疗的一个很有前景的治疗方案。

替雷利珠单抗是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，全球和中国患者的1/2期临床试验结果表明，替雷利珠单抗在HCC中具有抗肿瘤活性。今天，我们带大家看一例uHCC患者，通过TACE联合替雷利珠单抗治疗实现降期，并成功地进行了根治性挽救性切除术。 

患者男性，45岁，患有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染和肝硬化。 

发现一个巨大的不规则病变伴卫星结节，直径约15~12 cm，位于节段7 (S7)和S8。肝右静脉(RHV)被肿瘤包围，肝中静脉(MHV)与肿瘤紧密相连，右前叶蒂(RALP)受累于靠近第一肝门的肿瘤。未发现肝外转移（图1A、1B）。

初始甲胎蛋白(AFP)水平超过1200ng/ml的检测极限。 

考虑到肿瘤典型的影像学特征、高AFP水平和hbv相关性肝硬化，无需活检，确诊为HCC，ECOG评分为0，Child-Pugh评分为6分，终末期肝病模型(MELD)为8分。 

由于肿瘤体积庞大且有肝硬化的背景，无法进行根治性切除。排除禁忌症后，给予经动脉灌注化疗（TACE）治疗。一周后静脉滴注200mg替雷利珠单抗。TACE联合替雷利珠单抗每四周一次。经过两个疗程的治疗后，MRI发现肿瘤明显萎缩和大量坏死（图1C、1D）。 

血清甲胎蛋白(AFP)、脱-γ-羧基凝血酶原(DCP)水平及中性粒细胞与淋巴细胞比值降低，反映肿瘤负荷减轻。白蛋白和前白蛋白水平升高，凝血酶原时间缩短，表明肝功能改善。 

但发现RHV与肿瘤黏附，沿RHV仍存在增强病变，提示右前叶切除术后沿静脉残留肿瘤细胞的风险较高，因此，又接受了一个疗程的TACE +替雷利珠单抗。3个疗程中均未出现免疫相关不良反应(irAE)。联合治疗3个疗程后两周，MRI显示完全的放射学反应(rCR)，肿瘤边界清晰，肿瘤沿RHV的压迫缓解（图1E和1F），被认为可切除。 

通过切除S5、S8和部分S7实现了根治性切除，保留S6和部分S7确保了足够的未来肝脏残余(FLR)。患者恢复顺利，无任何术后并发症，术后第8天出院。病理检查为两大病灶，直径10 cm和4.7 cm，伴小卫星结节。肿瘤组织完全坏死，周围非肿瘤组织淋巴细胞大量浸润，广泛肉芽肿性炎症。

按照标准方案定期随访。术后4个月，血液检测AFP、脱-γ-羧基凝血酶原（DCP）水平正常，腹部MRI增强未见肝脏肿瘤复发。患者现在生活良好超过6个月，没有肿瘤复发的证据。

TACE术后的挽救性切除对最初的uHCC患者产生了良好的结果，然而只有一小部分患者可以接受这种治疗。为了获得更好的肿瘤应答，TACE联合分子靶向药物已引起广泛关注。既往的临床试验中联合TACE和酪氨酸激酶抑制剂(如索拉非尼、布立尼布和orantinib)并没有显示出比TACE单用更好的肿瘤反应。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）对晚期HCC显示出良好的治疗效果。因此，ICIs越来越被认为是联合治疗的一部分，有望起到协同治疗肝癌的作用。

TACE与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用是合理的，因为TACE既能诱导瘤内炎症细胞和肝癌细胞中PD-L1的表达，也能诱导炎症细胞中PD-1的表达。PD-1/PD-L1抑制剂的应用可能通过抑制PD-1/PD-L1信号通路增强肝癌细胞对TACE的反应。本例患者在三个疗程的TACE +替雷利珠单抗治疗后获得了rCR，并且接受了手术切除，且病理检查显示肿瘤完全坏死，这是TACE单独治疗不易实现的，这也表明联合治疗方案具有较强的抗肿瘤活性。

综上所述，TACE联合ICIs治疗uHCC可能是一种有效的治疗策略，尤其是作为降期治疗。如果肿瘤反应良好，技术上可切除，则应考虑挽救性手术，以完全切除肿瘤。需要精心设计的临床试验来评估其有效性和安全性，并进一步证明哪些患者可能从中受益。

参考资料

Chao J, Zhu Q, Chen D, An X, Liu A,Zhou F, Yuan L, Wang Z and Sun H(2021) Case　Report: Transarterial Chemoembolization in CombinationWith Tislelizumab Downstages Unresectable Hepatocellular Carcinoma Followed by Radical Salvage Resection. Front. Oncol. 11:667555.doi: 10.3389/fonc.2021.667555