肝细胞癌（HCC）是世界上发病率和死亡率都很高的疾病之一，仅中国每年就报告39.3万例新发肝癌病例和36.9万例肝癌相关死亡病例，占所有病例的50%以上根据世界卫生组织。经导管动脉化疗栓塞术 (TACE) 是治疗中晚期 HCC 常用的治疗方法 。然而，晚期 HCC 患者的肝功能和肿瘤负荷以及 TACE 治疗的效果存在很大差异。因此，对于晚期HCC，由于血管侵犯和远处转移等问题，单独TACE不足以达到令人满意的疗效，因此需要建立联合治疗。
随著CheckMate 040、KEYnote-240、Keynote-224、SHR-1210 等研究进展，PD- 1抑制剂已被国内外多个指南纳入并推荐为晚期HCC的二线治疗. 对于晚期 HCC 的一线治疗，虽然 Checkmate 459 未能达到其终点，但与索拉非尼相比，它表现出更好的耐受性、更高的反应率和临床显著的 OS 改善。尽管 ICI 单药治疗的 ORR 较低，但其与 TACE 的联合使用具有坚实的理论基础。
近日，一篇关于比较单药治疗与序贯免疫检查点抑制剂（ICI）程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其联合多靶点药物索拉非尼在经导管动脉化疗栓塞术后的疗效和安全性的研究论文，就引起了大家广泛关注！
研究主要观察其缓解率（ORR）、总缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和不良事件。
试验共筛选了 66 名在 TACE 作为晚期 HCC 初始治疗后接受 PD-1-索拉非尼 (n = 25) 或 PD-1 单药治疗 (n = 41) 的患者。所有 66 例患者在 TACE 后均接受序贯 PD1 单抗治疗，即卡瑞利珠单抗（n = 42）、信迪利单抗（n = 24），ICIs 治疗的中位时间为 4.9 个月（n = 7）。
在 PSM 之前，PD-1组的平均年龄更小（分别为 48.66 ± 11.79 对 55.92 ± 10.84；p = 0.015）和肝内转移的概率更低（21.9% 对 52%；p = 0.012）与双工组。双工组 AFP 水平较低的患者比例高于 PD-1 组（48% vs. 19.5%；p = 0.015）。
在 TACE 后联合序贯 PD-1 免疫治疗作为初始治疗的患者 的中位 PFS为5.33 个月。
中位 OS为16.43 个月。
在中位随访时间为 8.5 个月时。其反应率、中位DoR和疾病控制率（DCR）分别为56.8%、7个月和84.09%。
双工组的中位 PFS 为 7.63 个月，而 PD-1 组为 2.9 个月，差异有统计学意义（p = 0.033，HR 0.44 和 95% CI 0.236, 0.942）。
双工组1、3、6个月的PFS率均高于PD-1组（100%、81.8%、59.1% vs. 90.9%、50.0%、28.9%），其中第三个月 ( p = 0.026) 和第六个月 ( p = 0.014)的 PFS 率存在统计学差异。66例患者中，近期失访3例，两组OS数据显示成熟度为59.09%。双工组的中位 OS 优于 PD-1 组，但差异无统计学意义（OS：21.63 个月 vs. 16.43 个月，p = 0.103）。
安全性方面，两组均未发生治疗相关性死亡，TACE术后主要不良反应为肝功能损伤、白细胞减少和血小板减少，预期治疗后可在短时间内恢复。两组间>3-4级的不良反应无统计学意义。双联组16例患者出现栓塞后综合征（发热、疼痛、食欲不振、恶心、呕吐），与PD-1组17例患者相比，差异无统计学意义。
根据晚期HCC的标准治疗，TACE的疗效取决于肿瘤的供血、病变部位和肿瘤大小。因此，仅通过TACE很难实现肿瘤完全坏死，而且治疗后的肿瘤往往容易复发和转移。根据2020年版CSCO原发性肝癌诊疗指南， TACE与局部治疗（如消融、手术或放疗）和全身治疗（如分子靶向药物、免疫治疗或抗病毒治疗）以进一步提高 TACE 的疗效。在2019年FDA批准，帕博利珠单抗与乐伐替尼联合治疗方案为晚期HCC的一线治疗药物。在 Imbrave150 研究中，其疾病控制率的疗效几乎不逊于 tecentriq 联合贝伐单抗。这些结果充分说明了免疫治疗与靶向抗血管生成相结合的必然趋势。
在本研究中，与 PD-1 组相比，双工组的中位 PFS 延长了 4.73 个月，HR 为 0.44，显著降低了疾病进展的风险以及可接受的毒副作用。在完全缓解和疾病控制率方面，与PD-1组相比，双联组表现出更好的结果，从而间接说明了肿瘤消退的显著潜力。一方面，MTDs自身发挥抗肿瘤作用，靶向多种促进肿瘤生长的蛋白质。另一方面，常规 TACE 后，肿瘤缺氧，在酸性微环境中可抑制浸润肿瘤组织的免疫细胞活性。同时，由于肿瘤内血管紊乱，抗癌药物和溶细胞性T淋巴细胞难以输送到肿瘤部位。在这种情况下，多靶点抑制剂诱导肿瘤血管正常化，重塑肿瘤微环境，同时抑制肿瘤血管生成，从而进一步提高联合治疗的疗效。因此，在进行 TACE 后序贯免疫治疗与多靶点抑制剂联合治疗，不仅可以提高抗肿瘤效果，还可以改善肿瘤组织的微环境。它们相互补充，从而提高了整体治疗效果。就中位 OS 而言，双工组在数值上优于 PD-1 单药治疗组，尽管差异无统计学意义。随着时间的延长，第18个月的OS率高于PD-1组，差异有统计学意义。该事件可能与样本量小以及后续治疗对 OS 的影响有关。
综上所述，TACE可以使肿瘤组织快速清除，促进大量肿瘤新抗原的产生，用于抗肿瘤免疫反应，从而激活免疫。通过TACE和PD-1的联合治疗，可以解除对免疫细胞的抑制，从而稳定地发挥抗癌作用。
参考资料：
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2022.807102/full
本文仅供医学药学专业人士阅读
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