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探索肝癌综合治疗新策略,一线靶向药仑伐替尼给力助攻!

作者:小D|2020年07月03日| 浏览:4354

HCC是一种炎症诱导的癌症。乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒( HBV和HCV )引起的慢性肝感染是 HCC 的重要风险因素。慢性肝炎患者可发展为肝硬化并最终形成 HCC。我国正是HCC高发国家之一,这一难治性疾病,给社会和家庭带来了沉重负担。

 

HCC的根治性方案有手术肝肿瘤切除或肝移植,但这类方案仅用于相对早期的患者。而绝大多数无法手术切除的肝细胞癌预后很差,中位生存时间不超过1年。

 

2007年,索拉非尼以对比安慰剂组延长3个月的无进展生存期(OS)优势,相继获FDA、EMEA批准,2008年登陆中国,获 CFDA批准用于不能手术的晚期肝癌患者治疗(uHCC)。此后10年间,肝癌治疗领域并无较大的波澜。

 

短短3个月的PFS优势,放在其他癌种并非是高不可攀的优势,在Oriental研究中总生存期(OS)也仅延长2个多月,治疗需求远未被满足。长达10年间没有更理想新药的出现,也恰恰说明,晚期肝癌治疗十分棘手。

 

2018年,十年一剑,基于名为REFLECT的开放标签、多中心、随机、非劣效性临床III期试验的结果,仑伐替尼相继获FDA、EMEA、CFDA批准,用于治疗此前未接受过系统治疗的uHCC。

 

REFLECT研究——仑伐替尼与索拉非尼头对头的国际多中心Ⅲ期非劣效研究的结果表明,总体疗效上仑伐替尼不劣于索拉非尼,而且患者手足皮肤反应小,生活质量好。而值得注意的是,REFELECT 研究还纳入了大样本量的中国患者,HBV慢性持续感染是我国HCC的重要危险因素,且晚期肝癌和合并HBV的患者比例较高。中国患者中HBV相关肝癌的中位OS仑伐替尼组比索拉非尼组延长了5个月(14.9个月 vs. 9.9个月),有效率增加约2倍,因此,仑伐替尼更适合HBV高发的中国地区肝癌患者[4]

 

肝癌治疗越来越强调多学科综合治疗,包括局部治疗联合全身治疗如靶向药物、免疫治疗等。仑伐替尼联合TACE治疗、联合免疫作为一线以及二线治疗的手段融入多学科治疗模式中,为肝癌治疗带来了许多有效的治疗选择。

 

1

仑伐替尼联合TACE

beyond TACE[5]

 

经导管动脉化疗栓塞术(TACE)主要是通过阻断肿瘤供血动脉造成肿瘤缺血死亡,但TACE后会引起血管生成相关分子(如VEGF)上调,继而促进肿瘤生长。而TACE与靶向治疗联合有其坚实的理论基础,在临床上也观察到相当好的疗效,很多患者从这种联合治疗中获益。

 

在临床研究方面,索拉非尼联合TACE已进行了大量的探索,目前只有2018年ASCO会议报道的TACTICS研究显示出联合治疗带来明显获益(联合治疗组PFS为25.2个月 vs 单独TACE组13.5个月)。

 

值得注意的是,仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI),在抗血管生成的靶点结合上比索拉非尼多,抑制血管生成的作用更强。REFLECT研究结果显示,仑伐替尼用于晚期肝细胞癌的客观缓解率接近3倍于索拉非尼,能更好地降低肿瘤负荷,因此,仑伐替尼联合TACE或许能提供更好的效果。

 

虽然 TACE是治疗中期 HCC的标准,但这是一种异质性较大的疾病,包括一群不能从TACE获益的患者。在临床实践中,针对这一亚群患者的治疗策略仍未得到满足。那么,这些不能从TACE获益的患者怎么办?今年7月发表在《Cancers》上的一篇概念验证研究给予了一定提示,研究结果证明仑伐替尼可能比TACE更适合作为中期HCC患者的首选治疗方案。

 

研究旨在验证在肿瘤超出up-to-seven标准的HCC中期患者中,仑伐替尼初始治疗相比传统TACE(cTACE)能否改善OS。研究纳入了642例2006年1月至2018年12月期间首次使用仑伐替尼或 cTACE治疗的HCC患者。在这些患者中,有176例接受了仑伐替尼或cTACE作为初始治疗,并符合入组标准(不可切除、超出up-to-seven标准、无既往TACE/系统性治疗、无血管侵犯、无肝外扩散和肝功能Child–Pugh A级)。

 

经过倾向评分匹配后,比较了30例接受仑伐替尼治疗的患者与60例接受cTACE初始治疗的患者的结果。

 

1.png

 

研究以白蛋白-胆红素(ALBI)评分来评估患者的肝功能,结果显示:从基线到治疗结束,仑伐替尼组患者肝功能基本没有变化(-2.61~-2.61,P=0.254);cTACE组85.0%的患者肝功能在第一个月时就开始下降,特别是在第3个月时和治疗结束时,两组之间的差异更加明显(P<0.01),与基线相比治疗结束时cTACE组患者的肝功能下降明显(-2.66~-2.09,P<0.01)。

 

该研究提示,与cTACE相比,仑伐替尼显著改善了治疗有效率。与cTACE组相比,仑伐替尼组的客观缓解率(ORR)显著较高(73.3% vs 33.3%; p <0.001)。

 

仑伐替尼同样带来了显著的生存获益。cTACE组相比,仑伐替尼组患者的OS延长了近一倍(37.9个月 vs 21.3个月,P<0.01),患者死亡风险降低了52%(HR 0.48);PFS获益则更加显著,相比cTACE组延长了4倍多(16.0个月 vs 3.0个月,P<0.001)。

 

对于大或多结节中期肝癌患者,根据其Child-Pugh分级,通常不能从TACE中获益,仑伐替尼会比TACE提供更好的预后。

 

2

外科手术好帮手

仑伐替尼联合手术

 

虽然外科技术发展迅速,微创手术发展,达芬奇手术机器人的应用等等,外科医生已把手术做到极致,但患者的总体生存率提升仍然有限。因此,我们需要在手术的前提下,配合全身性系统治疗,如靶向治疗,少数患者也可选用化疗等其他治疗。

 

目前全球批准的肝癌靶向治疗药物包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等,虽然这类靶向药物的获批适应证均为不可切除肝细胞癌,但临床试验入组几乎都是根据巴塞罗那(BCLC)肝癌分期标准的,而国内的真实世界中,根据患者病情的特异性,结合优秀的手术技巧,很多BCLC-B期甚至C期的患者都进行了手术治疗,并取得了一定的生存获益。

 

这类患者虽然接受了手术,但根据REFLECT研究的标准评估仍属于不可切除的肝癌患者,而真实世界与临床研究设计之间的缝隙、两者之间的差异,这也是未满足的临床需求,未来我们需要进一步探明哪些患者适合手术与靶向联用,更加个体化的应用靶向治疗方案。同时,还要关注应用时机,到底是术后预防复发,还是术前用药以降期,以使手术更安全有效。

 

目前,评价辅助仑伐替尼对肝切除术后肝癌及微血管侵犯(MVI)患者复发风险的影响随机、对照、III期临床试验[6]满足更多亟待解决临床需求的临床研究正在进行。拭目以待更多临床研究的结果,为肝癌治疗提供更多有效的治疗选择。

 

3

免疫治疗好搭档

仑伐替尼联合PD-1

 

2.png

图二

 

2019年7月23日,Merck和Eisai收到美国FDA 帕博利珠单抗+仑伐替尼联合使用的第三个突破性疗法(Breakthrough Therapy Designation BTD)认证。这一突破性疗法授予的指征是帕博利珠单抗+仑伐替尼用于一线治疗晚期uHCC患者。BTD认证是基于1b期临床试验KEYNOTE-524/Study 116的中期结果,其结果在2019年4月在美国癌症年会(AACR)上曾发布(图三)。

 

 

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图三

 

根据该报道,研究者和独立第三方影像学评估结果:CR分别为3.3%和10%,ORR分别为36.7%和50%,疾病控制率(DCR)分别为96.7%和93.3%。中位PFS为9.7个月,6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。

 

虽然目前数据样本量尚有限,但对于晚期肝癌患者来说,已经是相当值得期待的曙光。未来,我们也期待越来越多的新数据报道,为晚期肝癌治疗排兵布阵提供更多的武器。

 

4

总结与期待

 

在既往与肝癌的斗争中,任何单一疗法都无法根治肿瘤。肝癌的管理需要外科、内科、介入科等学科参与,根据患者情况将不同治疗手段联合应用,以达到控制疾病、延长生存期、改善生活质量的目的。

 

新技术、新药物的研发与应用,一次次为肝癌治疗打开新的局面。期待仑伐替尼相关临床研究和临床实践带来更多的数据,为进一步优化肝癌的治疗策略,提供更多可靠的标准和规范。

 

 

参考文献:

[1] Fitzmaurice C,Abate D,et al.Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study.JAMA Oncol 2019;:.DOI:10.1001/jamaoncol.2019.2996

[2] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/206947s007lbl.pdf

[3] https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_CN_CB9252510.htm

[4] Kudo M,Finn RS,Qin S,et al.Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial.Lancet 2018;391:1163-1173.DOI:10.1016/S0140-6736(18)30207-1

[5] Kudo M,Ueshima K,Chan S,et al.Lenvatinib as an Initial Treatment in Patients with Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma Beyond Up-To-Seven Criteria and Child-Pugh A Liver Function: A Proof-Of-Concept Study.Cancers (Basel) 2019;11:.DOI:10.3390/cancers11081084

[6] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04053972?term=Lenvatinib&cond=HCC&draw=1&rank=18

[7] Abstract CT061: A Phase Ib trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Updated results. AACR Annual Meeting 2019; March 29-April 3, 2019; Atlanta, GA

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