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幽门螺杆菌降解抑癌蛋白p53的机制找到了!

作者:小D|2020年07月07日| 浏览:1002

1983年,年轻的Barry Marshall以一种一往无前的勇气,举起自己培养的幽门螺杆菌干了个杯[1]。

 

此刻,受惠于更先进现代医学教育的奇点糕一边为他这种献身于医学进步的大无畏精神鼓掌,一边不由得感慨:这傻孩子。

 

Marshall那时候应该还不知道,幽门螺杆菌导致了九成胃癌的发生,并以一己之力让胃癌成为第一大感染所致癌症[2,3]。

 

幽门螺杆菌何德何能?最近在Gut杂志上就发表了这样一项研究,揭示了幽门螺杆菌如何降解掉基因组的守护者p53蛋白酶体,促进基因突变积累,从而加速胃癌的发生[4]。

 

图源 | pexels

 

说起幽门螺杆菌,奇点糕觉得国人尤其应当注意。根据2002-2004年期间开展的一项流行病学调查,我国的幽门螺杆菌感染率超过56%,西藏地区甚至高达84.6%[5],可以说,过半中国人的体内都潜伏着这个幽灵。

 

与此对应的是,WHO数据报告显示,中国胃癌死亡人数占全球胃癌死亡人数的47%[6]。

 

关于幽门螺杆菌的致癌机制有多种猜测,比如说幽门螺杆菌导致的慢性炎症会令信号通路失调、增加细胞增殖、导致基因组不稳定进而促进恶性转化[7]。也有研究发现,幽门螺杆菌会诱发突变[8]、导致DNA双链断裂[9]、损害DNA修复途径[10],增加整体的突变负荷。

 

特别厉害的是,幽门螺杆菌竟然还会破坏p53的功能。P53之所以叫基因组的守护者,就是因为它对DNA损伤修复来说特别重要。P53的失活无疑会让基因组变成一座摇摇欲坠的摩天大楼。

 

图源 | pexels

 

另一方面,幽门螺杆菌还与DNA的异常甲基化有关系,间接影响抑癌基因的表达。比如说此前的研究就发现,幽门螺杆菌能够导致转录因子USF1上游启动子区域的高甲基化[11]。USF1是调节压力和免疫反应、控制细胞周期,与基因组稳定有关的基因。

 

重点来了,这个USF1能够与p53结合,维持p53的稳定并暂停细胞周期,以便应对DNA损伤[12]。

 

嗨,朋友,是不是看到了一个研究课题。

 

如果你愿意研究一下癌症基因图谱(TCGA)的数据就会发现,在大约一半的胃癌患者中,肿瘤组织里的USF1表达都低于非肿瘤组织,而88%低USF1的患者都是幽门螺杆菌感染者。

 

同时,p53低表达与USF1低表达紧密相关,这二者的低表达又和更差的预后相关。

 

USF1和p53水平低与患者3年生存率更低有关

 

捋一捋,幽门螺杆菌→低USF1→低p53→侵袭性更强的胃癌,通顺。

 

该上实验了。

 

先来确定一下USF1与p53的关系。小鼠敲掉USF1,给它幽门螺杆菌,养之。

 

9 months later……

 

USF1缺失小鼠和正常小鼠都出现了胃黏膜损伤,但只有USF1缺失小鼠出现了组织转化和异常增生。到12个月,USF1缺失小鼠的胃部炎症明显更加严重,损伤评分是正常小鼠的2.5倍。

 

幽门螺杆菌感染小鼠的胃部损伤更严重

 

荧光染色则显示,USF1缺失+幽门螺杆菌感染进一步促进了p53的丧失。

 

P53丢了显然不是啥好事儿,上下游这么一分析,p53修复的几个靶基因表达都显著降低了。

 

那么USF1缺失又是怎么导致p53水平降低的呢?

 

这个说来就有意思了。我们知道,p53修复DNA,至少你得在细胞核附近才好动手吧,但是研究者在电镜下观察的时候却发现,感染了幽门螺杆菌的细胞核内p53明显比没感染的细胞要少。同时,感染细胞中的USF1也是并不在细胞核内,而是主要出现在细胞膜和细胞质中。

 

当感染持续到第24个小时,8成细胞都变成了USF1在膜上的状态。

 

USF1主要在细胞膜和细胞质中

 

显然,幽门螺杆菌把USF1强行从p53身边带走,不让它们形成复合物去修复DNA啊……

 

研究者还人工给细胞们加了点料,一种著名的DNA毒性药物喜树碱(CPT),以便增加细胞们自我修复的压力。实验结果显示,感染了幽门螺杆菌的细胞好比脆弱的秃头中年人,面对生活的重压不堪一击,对DNA损伤变得更加敏感了。

 

请问,幽门螺杆菌,你就是那个半夜十一点一个电话过来让我改稿的甲方吗?(这个段子是我编的甲方对不起)

 

真的就这画质,不然这图得多好看啊

 

现在我们来总结一下。

 

正常情况下呢,USF1应该呆在细胞核附近老老实实结合p53维护基因组的稳定,但是幽门螺杆菌的出现在它们中间横插一脚,直接带着USF1私奔了,所以DNA损伤也没人管了。

 

差不多这么个意思

 

当这个状况持续下去,DNA损伤越积累越多,突变负荷逐渐增加、增加、增加,有一天就kuang!的一下恶性转化了。

 

还是这么个意思

 

确实没想到幽门螺杆菌离间计玩得还挺溜,希望这些致病菌们少读点书。

 

 

 

参考资料:

[1] Marshall B J, Armstrong J A, Mcgechie D B, et al. Attempt to fulfil Koch’s postulates for pyloric Campylobacter[J]. The Medical Journal of Australia, 1985, 142(8): 436-439.

[2] Kim SS, ruiz Ve, carroll JD, et al. Helicobacter pylori in the pathogenesis of gastric cancer and gastric lymphoma. Cancer Lett 2011;305:228–38.

[3] Plummer M, de Martel c, Vignat J, et al. global burden of cancers attributable to infections in 2012: a synthetic analysis. Lancet Glob Health 2016;4:e609–16.

[4] Costa L, Corre S, Michel V, et al. USF1 defect drives p53 degradation during Helicobacter pylori infection and accelerates gastric carcinogenesis[J]. Gut, 2019.

[5] 张万岱, 胡伏莲, 萧树东, 等. 中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查[J]. 现代消化及介入诊疗, 2010, 15(5): 265-270.

[6] Stewart B, Wild C P. World cancer report 2014[J]. Health, 2017.

[7] Hardbower DM, de Sablet t, chaturvedi r, et al chronic inflammation and oxidative stress: the smoking gun for Helicobacter pylori-induced gastric cancer? Gut Microbes 2013;4:475–81.

[8] touati e, Michel V, thiberge J-M, et al. chronic Helicobacter pylori infections induce gastric mutations in mice.. Gastroenterology 2003;124:1408–19.

[9] toller iM, neelsen KJ, Steger M, et al. carcinogenic bacterial pathogen Helicobacter pylori triggers Dna double-strand breaks and a Dna damage response in its host cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:14944–9.

[10] Koeppel M, garcia-alcalde F, glowinski F, et al. Helicobacter pylori infection causes characteristic Dna damage patterns in human cells. Cell Rep 2015;11:1703–13.

[11] Bussière Fi, Michel V, Mémet S, et al. H. pylori-induced promoter hypermethylation downregulates USF1 and USF2 transcription factor gene expression. Cell Microbiol 2010;12:1124–33.

[12] Bouafa a, corre S, gilot D, et al. P53 requires the stress sensor USF1 to direct appropriate cell fate decision. PLoS Genet 2014;10:e1004309.

本文仅供医学药学专业人士阅读

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