“癌王”难治。被称为“癌王”的胰腺癌，不但发病隐匿，易于转移复发，还特别顽强，无论是化疗还是免疫治疗，用在胰腺癌上效果都不是很好，这也使得放疗在胰腺癌的治疗中有着重要的地位。 如今，一种药物Avasopasem manganes（AVA）可以大大加强胰腺癌放疗的效果。在最新的临床试验结果中，AVA相比安慰剂，让胰腺癌患者对放疗的响应率从11%上升到29%，中位生存期从10.9个月延长到20.1个月[1-2]。 另外，在头颈鳞癌中，AVA也能起到减轻放疗引起的口腔黏膜炎、皮肤纤维化等不良反应，增强治疗效果的作用[3]。一边减轻不良反应，一边增加治疗效果，AVA是如何做到的呢？ AVA的结构 放疗是一种古老的肿瘤治疗方法，在人类发现x射线后不久就将其用于肿瘤的治疗。在放疗中，起到杀死肿瘤细胞效果的，主要并不是射线本身，而是射线与水作用产生的各种活性氧自由基。这些活性氧氧化性很强，会对各种组织细胞造成氧化损伤，损伤到癌细胞就产生了放疗的效果，损伤到正常细胞则造成放疗的副作用。 活性氧是一大类物质的统称，包括羟基自由基、单线态氧、超氧阴离子、过氧化氢等等。它们的作用各有不同，其中在放疗里比较重要的是超氧阴离子和过氧化氢。 各种ROS及其转化 过氧化氢大家很熟悉，伤口消毒用的双氧水里的有效成分就是它。一些比较深的伤口，都需要使用双氧水来消毒，防止厌氧菌感染。我们的正常组织细胞中有过氧化氢酶，对过氧化氢有一定的耐受能力，要不也不能用双氧水来消毒伤口。而很多癌细胞中，过氧化氢酶的表达和活性有所下降，会对过氧化氢更为敏感[4]。 而超氧阴离子则相反，它对肿瘤细胞损伤小，而对正常细胞造成的损伤大，是放疗中正常组织细胞损伤的主要原因[4]。人体会通过超氧化物歧化酶（SOD）将超氧阴离子转化成过氧化氢，来减小超氧阴离子造成的损伤。大宝SOD蜜中的SOD指的就是这个超氧化物歧化酶，不过从大宝的价格来看，里面是没多少SOD的。 正常组织怕超氧阴离子不怕过氧化氢，肿瘤怕过氧化氢不怕超氧阴离子。那用SOD把放疗产生的超氧阴离子都给转化成过氧化氢，不就既能降低放疗的副作用，又能增强放疗的效果了吗。 AVA就是一种人工设计的SOD类似物，可以把超氧阴离子转化为过氧化氢。在多种癌症的小鼠模型中，AVA都起到了增加肿瘤对辐射敏感性，降低放疗副作用的效果。 AVA增强肿瘤对放疗的敏感性 临床试验中，AVA显著降低了接受放疗的头颈癌患者严重口腔黏膜炎的发病率、持续时间和严重程度，还把接受放疗的胰腺癌患者的响应率从11%提高到29%，中位生存期从10.9个月提高到20.1个月。目前，AVA应用于非小细胞肺癌放疗的临床研究也正在进行之中。 参考文献： [1]. Sishc B J, DingL, Nam T K, et al. Avasopasem manganese synergizes with hypofractionatedradiation to ablate tumors through the generation of hydrogen peroxide[J].Science Translational Medicine, 2021, 13(593). [2]. https://investors.galeratx.com/news-releases/news-release-details/galera-announces-updated-data-its-randomized-multicenter-placebo [3]. Anderson C M,Lee C M, Saunders D, et al. […]

肿瘤的靶向治疗在现在仍然占据非常主流的位置，很多时候我们进行基因测序就是想明确是否有靶向治疗的机会。但对于存在KRAS等基因突变的患者，使用下游的MEK抑制剂等阻断往往效果令人失望。 但希望总是有的—— 研究发现，细胞周期蛋白（CDK4/6）和MEK信号通路有一定关联，这两个信号通路通常共同发生变化，为此研究者想到了将同时阻断两个信号通路的药物一起来用。 今天的主角是针对CDK4/6通路的帕博西尼和MEK通路的曲美替尼。癌度带大家一起来目睹它们的神奇力量。 一、实证，多种实体肿瘤组合用药有奇效 胰腺癌、胆管癌患者经常会发现存在CDKN2A基因变异，但使用针对性的靶向药物帕博西尼时，几乎没有什么有意义的治疗应答率。胆管癌往往10周之内就出现进展，而胰腺癌则是16周就出现进展。 既然发现MEK信号通路与CDK4/6信号通路有相互关联。那么咱们就联合用药来看看。这一研究入组了9名恶性肿瘤患者。 患者的中位年龄为65岁，主要为6名胰腺癌，大肠腺癌、胃肠道间质瘤和横纹肌肉瘤各1名。所有这些患者中，激活CDK4/6信号通路的变异为CDKN2A或CDKN2B基因突变。而激活MEK信号通路的基因突变包含BRAF基因和KRAS基因，其中7个患者存在KRAS基因激活突变。 其中还有5个患者有TP53基因突变，鉴于这个基因的无药可以用，暂时不管它。 患者整体的用药剂量如下（比批准的用药剂量要低），治疗耐受性良好，未出现严重不良事件： 帕博西尼每天一次，每次75毫克。用药三周后，停药一周。 曲美替尼每天1毫克。 图1 CDK和MEK两种基因靶向药物治疗多种实体瘤的疗效情况 如上图所示，通过将帕博西尼和曲美替尼联合使用，这9个晚期实体瘤患者有2个病灶显著缩小，达到了部分缓解。这两个达到部分缓解的胰腺癌患者的无进展生存期达到了9.2个月和17.5个月。另外3个患者达到了大于6个月的病情稳定。因此这一用药组合的让5个患者受益，疾病控制率达56%。 胰腺癌被称之为众癌之王，KRAS突变概率较高，无药可用。在这一研究里的6个胰腺癌患者，有33%达到了临床部分缓解。最为重要的是一个胰腺癌可以达到17.5个月的病情无进展，这简直是奇迹。 在这些患者中，有三个患者还使用了其他药物。一个胰腺癌患者使用贝伐单抗以及曲美替尼联合帕博西尼的治疗。另外两名BRAF基因V600E的患者另外接受了达拉非尼的治疗。一名胃肠道间质瘤使用达拉非尼联合曲美替尼治疗无效之后（获益6个月），再次加上帕博西尼后无进展生存期延长了一年。 图2 曲美替尼联合帕博西尼治疗胰腺癌疗效惊人 上图是一个86岁的女性胰腺癌患者，她最初接受了吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的治疗，病情进展之后使用曲美替尼联合帕博西尼的治疗。 这个患者之所以这样用药是因为基因检测发现有KRAS基因Q61H突变、CDKN2A/B基因缺失突变。这种用药组合显示了疗效，肿瘤病灶缩小29%，维持临床缓解状态达到了9个月。 这个案例让我们也开始能接受或建议胰腺癌患者可以进行基因检测，来明确可能的突变是否能用帕博西尼和曲美替尼的靶向药物组合。 二、启示，靶向药物有效，但我们可以要求更多一点 这一个包含数量不多的临床研究真是让人振奋，尤其是这种用药组合竟然解决了胰腺癌。也回答了大家疑惑的问题，胰腺癌患者基因检测有什么意义？ 图3 晚期实体肿瘤CDK和MEK两条信号通路打击示意图 如上图所示，由于肿瘤信号通路的复杂和关联，针对一条通路的一个基因进行打击往往无益处。在这一研究里，同时具有CDK4/6和MEK信号通路改变的晚期肿瘤，有很大部分患者可以收益于曲美替尼联合帕博西尼的治疗。尽管这个研究样本数少，但结果是证实了的。尤其是对晚期基因突变散乱的胰腺癌患者。 其次我们知道靶向药物治疗期间，穿插化疗来延缓耐药的作用。如果使用帕博西尼联合曲美替尼治疗部分胰腺癌等有效果，在治疗期间穿插化疗，是否可以让患者获益更好，这个问题也值得思考。 当然如果有明确的结论，对广大患者来说会非常有帮助。   参考文献： Shumei Kato，et al.,Concomitant MEK and Cyclin Gene Alterations: Implications for Response to Targeted Therapeutics, Clin Cancer Res. 2021 Jan 20  

早发现早诊断早治疗，战胜胰腺癌

低血糖、胃溃疡、腹痛，警告是这个肿瘤发出的“信号”！

肿瘤内的细菌是关键之一

需要多管齐下！

糖啊，又是你。

不可忽视的CA199

医生忠告：警惕它的5大信号！

胰腺癌是大家心目中公认的癌王，因为绝大多数胰腺癌患者发现的时候已经是中晚期，而丧失手术机会的中晚期胰腺癌患者，中位的总生存期不足1年。 最近二三十年来，靶向治疗、免疫治疗风生水起，极大改善了众多难治性实体瘤的治疗效果。不过，绝大多数时候，靶向治疗和免疫治疗，在晚期胰腺癌中，似乎并不发挥作用。因此，不少病友错误地以为，胰腺癌就没有靶向药、就不适合免疫治疗。 事实并非如此。 2019年，《新英格兰医学》杂志公布过针对BRCA突变的胰腺癌患者靶向治疗的三期临床试验数据。154名晚期胰腺癌、一线化疗后未出现疾病进展的患者，3:2分组，92人接受奥拉帕利巩固，62人接受安慰剂对照。   结果显示：靶向药奥拉帕利巩固组，中位无疾病进展生存时间明显更长，从3.8个月翻倍到了7.4个月，而且中位总生存时间达到了18.9个月，超过了1年半（历史数据不足1年）。 不过，BRCA突变的阳性率，在胰腺癌中并不算高，上述三期临床试验中，一共筛选了3315名胰腺癌患者，发现了247名BRCA突变阳性的患者，阳性率为7.5%。 那么，除了BRCA突变之外，胰腺癌患者能否从其它致癌突变对应的靶向药中获益呢？ 近期一项多中心回顾性研究，给出了肯定的答案。 事实上大约25%的胰腺癌患者，通过全面的基因检测，可以发现目前已经有针对性药物上市的基因突变——这些药物只是尚未在胰腺癌中经过正规的临床试验检验，真实的疗效有待进一步证实。不过，这个世界上总存在一小部分其他标准治疗已经失败、自己愿意主动尝试这类“借别的癌种里的成功经验，来治疗自己的毛病”的敢吃螃蟹者。 美国的一帮科学家发起了一项名为“了解你的肿瘤”的临床试验计划，鼓励并支持其他治疗失败、通过基因检测发现驱动突变的志愿者，尝试在其他癌种里已经成熟的针对性靶向药。 这项计划一共入组了1856名晚期胰腺癌患者，1082名患者成功进行了深度基因检测，其中282名（28%）患者发现了在其他癌种里已经有成熟的、针对性靶向药的驱动突变。 截止到目前，1082名患者中有667名患者的详细治疗情况和随访情况被获得，其中包括189名患者携带有靶向药对应的基因突变。这189名患者中，有46名患者勇敢地尝试了在其他癌种里已经上市、在胰腺癌中却尚无临床试验数据的靶向药，另外143名患者只接受了常规治疗、没有去尝试这些超出药品说明书的治疗药物。   结果显示：46名勇敢尝试靶向药的患者，中位总生存期明显延长，从1.32年翻倍到了2.58年。 而那些有驱动基因突变并未用药的患者，和那些没有驱动基因突变的患者，中位生存期没有差异。 下图的三条生存曲线把三类患者的最终结局展现的淋漓尽致： ○ 最上方的红线代表那些基因检测找到了驱动突变并使用了针对性靶向药的患者； ○ 中间的绿线代表那些基因检测找到了驱动突变却没敢使用针对性靶向药的患者； ○ 最下方的蓝线代表那些基因检测压根没有找到驱动突变因此也没有办法使用靶向药的患者。 红线代表的勇敢者生存期翻倍，而中间绿线代表的患者明明有机会可以改善治疗的疗效却白白错过了大好的机会，最终中间绿线和底下蓝线代表的患者，生存期与历史数据接近。 很多患者一定很好奇，28%的胰腺癌患者都找到了有靶向药可用的驱动基因突变，这些突变到底是哪些基因突变？下面的长图里给出了明确的答案：主要是BRCA突变、ALK融合、CDK4/6扩增、AKT2突变、ATM突变、BRAF突变、STK11突变以及dMMR相关的突变等。 BRCA突变的阳性率为5%左右，杂七杂八的突变加在一起的突变阳性率在25%-30%——但是，胰腺癌中最常见的致癌突变是KRAS。 KRAS突变，在胰腺癌中占80%以上。虽然现在已经有不少KRAS抑制剂，如BGB-283、AMG-510等，进入了临床试验，但是这些药物单药治疗KRAS突变的胰腺癌疗效不佳。十几年前，EGFR抑制剂特罗凯曾经被批准用于晚期胰腺癌，但是疗效也很一般。那么，针对KRAS突变的胰腺癌，到底有没有解决方案呢？ 近期，《癌细胞》上公布了一项振奋人心的结果： 通过同时阻断EGFR和CRAF（BRAF的兄弟）可以让晚期胰腺癌患者肿瘤完全缓解。同时服用EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯等）和CRAF抑制剂，可以让部分晚期胰腺癌患者实现肿瘤完全缓解，并且长期生存。 当然，截至目前上述研究只是体外小鼠试验的数据，CRAF抑制剂尚处于研发的早期。但上述研究依然给广大胰腺癌病友，带来了振奋人心的曙光。 参考文献： [1]. OverallSurvival in Patients With Pancreatic Cancer Receiving Matched TherapiesFollowing Molecular Profiling: A Retrospective Analysis of the Know Your TumorRegistry Trial. Lancet Oncol. 2020 […]

“我或许无法延长生命的长度，但是我可以主宰生命的厚度”

如果出现腹痛、消瘦、黄疸，就要小心了

像治疗细菌感染一样治疗癌症？

胰腺癌是胰腺恶性肿瘤中最为常见的一种，早期往往没有明显症状

胰腺癌上取得进步不容易啊

总缓解率是标准二线疗法的接近两倍

胰腺癌患者福音

三联组合方案旨在利用多种作用机制更好地对抗胰腺癌

新药能阻断耐药性，并能显著增强辐射和两种人体常用化疗药物的作用

临床结果超出预期，期待听到更多新疗法的好消息

通过口服抗生素的方法，可以在小鼠身上将PD-1治疗的有效性提高近3倍！

介绍一个抑制线粒体酶的新药，CPI-613

乔布斯的最后遗愿

新型免疫疗法AM0010正在挑战万癌之王胰腺癌

上周，美国FDA授予重磅新药Napabucasin在胰腺癌中的孤儿药资格，举世瞩目！