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抗癌大突破:P53靶向治疗又有新进展!全新疗法面世,近半患者迎来希望!

|2022年07月15日| 浏览:1448
P53是人类癌症中突变最频繁的一个基因,大约一半的癌症都有P53的突变[1]。但这样一个在癌症中高频突变的基因,长期以来却一直缺乏有效的靶向方法,近几年才有了些突破(参考:ASCO速递|皇冠上的明珠, 癌症治疗大突破: P53靶向治疗取得重大进展, 或为近半癌症患者带来抗癌良药!

近日,又有一种P53靶向疗法出炉。美国国家癌症研究所的Steven A. Rosenberg等人使用靶向突变型P53的TCR-T治疗了1位晚期乳腺癌瘤患者,获得了部分缓解,肿瘤缩小了55%,缓解持续了6个月[2]

患者乳房上的肿瘤在治疗后消失

P53和KRAS可以说是癌症中最难靶向的两个基因了,但它们难以靶向的原因还有不同。KRAS是因为KRAS蛋白的结构接近一个球形,缺乏药物结合位点。而P53难以靶向,则是因为它是一个抑癌基因。

对于一个在癌症中过度激活的癌基因,我们开发一个药物去抑制它的活性相对容易,但对于一个在癌症中失活的抑癌基因,想恢复它的活性可就难如登天了。但如果只是把突变的P53作为识别癌细胞的标志,用另外的手段来杀死癌细胞,那不就能绕过恢复P53功能这一难点了吗?

先前已经有一些研究发现,一部分的P53突变体,如R175H、Y220C和R248W是具有免疫原性的,可以被T细胞和抗体识别[3]。是否能利用这些P53突变体的免疫原性,使用免疫细胞来杀死癌细胞?

研究人员一共招募了163名难治性晚期实体瘤患者,对他们的肿瘤样本进行分析鉴定,其中97人具有P53基因的非同义突变。在这些非同义突变中,研究人员找出了21个不同的P53突变体抗原肽,并在肿瘤相关淋巴细胞(TIL)中发现了39种针对这些抗原肽的TCR。

分析筛选过程

 

经过筛选,最终有12人接受了包含靶向P53突变体的TIL细胞治疗,2人部分缓解,分别持续了4个月和6个月。


对这些患者输注TIL后的外周血淋巴细胞的分析显示,输入他们体内的TIL细胞PD-1表达很快升高,并呈现衰竭表型,功能受到了抑制。而且,哪怕是那两位部分缓解的患者,他们体内的TIL细胞中,靶向P53的比例很低,很难说是这些P53靶向的T细胞还是其它T细胞起了治疗作用。

其中一位部分缓解的患者

 

考虑到肿瘤中的TIL细胞很可能已经被肿瘤中的免疫抑制微环境影响,活性难以保证,研究人员又选取了一位48岁的晚期乳腺癌患者,使用她的外周血淋巴细胞制备靶向P53突变体的TCR-T细胞。


在接受治疗前,这位患者的病情十分危重,双侧乳房都被真菌样肿物侵蚀,还有左侧胸腔积液和心包填塞。治疗前的测序结果显示,她的肿瘤携带了P53R175H突变,但并不存在相应的反应性T细胞。

由于严重的心肺疾病,这位患者在输注TCR-T细胞后甚至没有接受常规的IL-2治疗,还出现了3级的急性细胞因子释放综合征,一度病危。

但即使这样,TCR-T的疗效依然出众。治疗后6周和14周时,靶病灶的肿瘤体积分别减少了37%和55%,心包、胸壁和皮下的肿瘤转移明显减少,所有可见的皮肤病变都在治疗后60天完全消失。但在持续缓解6个月后,她的肿瘤又因为HLA分子丢失而耐药复发。

患者的肿瘤缩小

不过研究人员也强调,目前的一个案例还不足以得出确切的结论,但已经展现出了TCR-T疗法在靶向P53突变上的潜力。希望能在将来进行更大规模的研究



参考文献:
[1]. Zhu G, Pan C, Bei J X, et al. Mutant p53 in cancer progression and targeted therapies[J]. Frontiers in oncology, 2020, 10: 595187.
[2]. Kim S P, Vale N R, Zacharakis N, et al. Adoptive Cellular Therapy with Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocytes and T-cell Receptor–Engineered T Cells Targeting Common p53 Neoantigens in Human Solid Tumors[J]. Cancer Immunology Research, 2022: OF1-OF15.
[3]. Malekzadeh P, Pasetto A, Robbins P F, et al. Neoantigen screening identifies broad TP53 mutant immunogenicity in patients with epithelial cancers[J]. The Journal of clinical investigation, 2021, 129(3).

 

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