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日本抗癌「黑科技」:溶瘤病毒G47Δ已获批上市,癌症克星实现患者中位生存期超两年!

|2022年09月27日| 浏览:1842
肿瘤的免疫治疗在这些年里十分热门,无论是以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂,还是“120万一针”的CAR-T疗法,都赚足了人们的眼球。而另一类免疫治疗——溶瘤病毒,相比之下就有些落寞了。

不过,治疗脑肿瘤似乎还就得靠这个备受冷落的溶瘤病毒,因为胶质瘤的脑肿瘤通常TMB较低,PD-1效果不好,CAR-T在实体瘤中有有些水土不服。目前,日本就有一种已经获批的治疗胶质母细胞瘤的溶瘤病毒——G47Δ

不久前,G47Δ的II期临床试验最终结果公布:19名接受治疗的残留或复发性胶质母细胞瘤患者,1年生存率84.2%,中位总生存期20.2个月,中位无进展生存期4.7个月[1]。相比历史数据中同类患者5.0个月的中位总生存期和1.8个月的中位无进展生存期提升巨大[2]


胶质母细胞瘤可以说是最难治、最致命的实体瘤之一,中位生存期20.9个月,5年生存率只有5%左右[3]。目前,胶质母细胞瘤的标准疗法是替莫唑胺+放疗+电场治疗,电场治疗的加入虽然大幅改善了胶质瘤患者的生存期,但肿瘤最终还是容易复发。

近年来肿瘤的免疫治疗快速发展,PD-1抑制剂攻克了一个又一个实体瘤,CAR-T则“垄断”了血液肿瘤的免疫治疗,但说回来,其实人类历史上第一种免疫治疗药物是病原体。早在1891年,William Coley医生就尝试使用链球菌等病原体制作的Coley毒素治疗癌症,并治愈了一部分患者。

当时阻止Coley毒素广泛应用的主要就是安全问题。但现在,随着基因工程技术的发展,我们可以改造病原体,让其变得安全。这就让溶瘤病毒等使用病原体的癌症疗法迎来了第二春,尤其是在胶质母细胞瘤等常规方法疗效不佳的肿瘤中。

G47Δ就是一种经过改造的第三代溶瘤1型单纯疱疹病毒,在前代溶瘤病毒G207的基础上删除了α47基因,相比G207具有更强的肿瘤特异性复制能力和细胞病变效应,能更有效地杀灭癌细胞,同时也更安全,但疗效最终还得看临床试验。

G47Δ中的基因改造,使其仅可在癌细胞中增殖,并增强免疫刺激作用

由于G47Δ溶瘤病毒的治疗需要通过手术像瘤类注射病毒,而日本法律禁止在试验中对患者实施假手术,研究没有设置对照组,只进行了单臂研究。

研究共纳入了19名残留或复发性胶质母细胞瘤患者。在MRI引导下,研究人员通过立体定向注射将G47Δ溶瘤病毒注射到了他们颅内的肿瘤之中。研究中,有12名患者接受了全部6次注射,另外7人分别因疾病进展(3人)、症状加重(2人)、术后感染(1人)和目标病灶缩小至<25px(1人)终止治疗。

G47Δ治疗后1年时,19位患者中有16人仍存活,1年生存率达到了84.2%。后续随访显示,这些患者的中位总生存期和中位无进展生存期分别达到了20.2个月和4.7个月。如果从最初诊断时开始计算,他们的中位总生存期更是达到了28.8个月。

另外,虽然研究中的19名患者只有1人获得部分缓解,另外18人的最佳疗效都只是病情稳定,但截止论文交稿时有3名患者在最后一次G47Δ注射后维持病情稳定超过3年。或许在他们体内,病毒、免疫系统和癌细胞达成了一个微秒的平衡。

G47Δ治疗后的生存曲线

安全性上,研究中与G47Δ相关的不良反应主要是发热、呕吐、恶性、淋巴细胞减少和白细胞减少。有5名患者发生了G47Δ相关的3级或以上淋巴细胞减少,但均自行缓解。

为了避免治疗用的溶瘤病毒脱离控制,感染正常组织,研究中也对患者血液、尿液和唾液进行了病毒DNA检测。但仅有4例注射G47Δ当天的血液样本呈现阳性,其余样本均为阴性。

目前G47Δ已经在日本获批用于胶质母细胞瘤的治疗。在前列腺癌、胃癌、肝细胞癌、舌癌、食道癌、乳腺癌、神经母细胞瘤和恶性外周神经鞘瘤中,G47Δ也被证明有治疗效果,仍在研究之中。研究人员也表示将尽快推动G47Δ用于其它实体瘤的治疗。



参考文献:
[1]. Todo T, Ito H, Ino Y, et al. Intratumoral oncolytic herpes virus G47∆ for residual or recurrent glioblastoma: a phase 2 trial[J]. Nature Medicine, 2022: 1-10.
[2]. Ballman K V, Buckner J C, Brown P D, et al. The relationship between six-month progression-free survival and 12-month overall survival end points for phase II trials in patients with glioblastoma multiforme[J]. Neuro-oncology, 2007, 9(1): 29-38.
[3]. Alexander B M, Cloughesy T F. Adult glioblastoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(21): 2402-2409.
[4]. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al. Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: a randomized clinical trial[J]. Jama, 2017, 318(23): 2306-2316.

 


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