2021年，BCMA靶向的CAR-T疗法Abecma（ide-cel）获FDA批准上市，成为首个治疗多发性骨髓瘤的CAR-T疗法。 不过当时获批主要依据的是一项II期临床研究，并非最终的III期试验。近日，ide-cel的III期临床结果出炉，疗效一如既往的优秀[1]: 在386位参与试验的患者中，接受ide-cel治疗的患者39%完全缓解，客观缓解率71%，中位无进展生存期13.3个月；而接受目前标准治疗的患者只有5%完全缓解，客观缓解率42%，中位无进展生存期4.4个月。相比目前的标准治疗，ide-cel降低了一半的疾病进展或死亡风险。 多发性骨髓瘤是血液恶性肿瘤中第二常见的，仅次于非霍奇金淋巴瘤。虽然随着免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38抗体的应用，多发性骨髓瘤的治疗已经有了很大的改善，但依然难以治愈[2]。大多数患者还是不断的在治疗-缓解-复发中循环。 当免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38抗体三类药物都使用过后，也就是常说的“三类暴露”患者，可供选择的治疗方法就十分有限了，目前的标准疗法只有3~5个月的中位无进展生存期和13个月以内的中位总生存期。 B细胞成熟抗原（BCMA）是多发性骨髓瘤细胞上的一个标志物，也是治愈多发性骨髓瘤的一个希望。目前已经有很多在研的BCMA靶向治疗的方法，如治疗性抗体、ADC药物等，但最成功的还是CAR-T疗法。 各种靶向BCMA的方法 Ide-cel就是一个靶向BCMA的CAR-T疗法。在本次III期临床研究共纳入了386名三类暴露多发性骨髓瘤患者，254人被分配接受ide-cel治疗，132人接受目前的标准治疗。Ide-cel组中，249人完成了白细胞分离，由于CAR-T制备失败等原因，225人最终输注了ide-cel。 研究显示，ide-cel组254名患者中，98人完全缓解，83人部分缓解，客观缓解率71%，完全缓解率39%；而标准治疗组132名患者中，只有7人完全缓解，48人部分缓解，客观缓解率42%，完全缓解率5%。 中位随访18.6个月后，两组共有242名患者病情进展或死亡。其中，ide-cel组中位无进展生存期13.3个月，6个月和12个月时的无进展生存率分别达到了73%和55%。而标准治疗组只有4.4个月的中位无进展生存期，40%和30%的6个月和12个月无进展生存率。 相比于目前的标准治疗，ide-cel让三类暴露的多发性骨髓瘤患者病情进展或死亡的风险降低了51%。   Ide-cel的无进展生存曲线显著优于标准疗法 安全性上，ide-cel组和标准治疗组分别有99%和98%的患者报告了不良事件，93%和75%的患者发生了3级或4级不良事件。最常见的不良反应是中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。 另外，ide-cel组有88%的患者出现了CAR-T疗法的常见不良反应——细胞因子释放综合征（CRS），但大多较为轻微，只有5%发生了3级或以上的CRS。CAR-T相关的神经毒性也较为少见，发生率15%，只有3%的患者出现了3级或以上的神经毒性。 目前，国内传奇生物也有一款与ide-cel类似的BCMA靶向CAR-T疗法CARVYKTI，近期也刚宣布在III期临床中达到主要终点。期待他们的竞争能让国内的患者用上更便宜的CAR-T。 参考文献： [1]. Rodriguez-Otero P, Ailawadhi S, Arnulf B, et al. Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma[J]. New England Journal of Medicine, 2023. [2]. Dimopoulos M A, Richardson P, Lonial S. Treatment options for patients with […]

CT是医院中十分常用的一个检查项目。尤其是在疫情之中，胸部CT更是诊断肺炎的一个“金标准”。 但从诞生以来，CT较高的辐射剂量也一直让人们担心——做CT会不会增加癌症风险？哪怕随着技术进步，单次CT检查的辐射剂量已经一降再降，但人们做CT的机会却越来越多，对CT致癌的担心依然存在。特别是对辐射比较敏感的儿童，受CT检查辐射的影响可能更为明显。 最近一项研究再次加深了人们对CT致癌的担忧[1]。勃兰登堡医学院的Michael Hauptmann教授团队分析了欧洲658752名在22岁以前做过CT的年轻人和儿童的数据发现，平均每100mGy的脑部CT辐射剂量与5年后的脑癌风险增加27%和神经胶质瘤风险增加11%相关。单次头部CT大约会在之后的5~15年中，在每10000人里增加1.1例脑癌。 需要强调的是，CT检查在很多情况下是必不可少的，不要因为担心之后的脑癌风险因噎废食。 CT在很多疾病中都是很有价值的一项检查，能让医生清楚地看到患者身体内部的情况。哪怕CT的辐射剂量较高，依然是最常应用的检查之一。 肿瘤、肺炎、外伤等诸多疾病的诊治过程，乃至肺癌的筛查，都会用到CT检查。 毕竟x光平片虽然辐射剂量低，但体内的脏器都叠在一起，复杂点的问题就看不清楚。而核磁共振虽然软组织分辨率优秀还没辐射，但扫描时间长，限制多，价格高。相比之下，CT还真是一个物美价廉的选择。 这种情况下，自上世纪90年代以来，全球儿童和年轻人接受CT检查的次数大幅增加，CT检查也为这些患者提供了很多有价值的诊断信息。 但CT的辐射也有可能造成患者之后肿瘤风险的升高，尤其是儿童和年轻人。 2岁以下儿童和年轻人中，各部位的CT扫描占比 这里面最值得关注的就是脑癌。 一方面，脑癌本就是儿童和年轻人中最常见的肿瘤之一。另一方面，头部也是儿童和年轻人中最常做CT扫描的部位，在22岁以下人群中可以占到CT扫描次数的65.9%[2]。 本次研究中，Hauptmann团队利用EPI-CT队列中658752名在22岁前做过CT的儿童和年轻人的数据，分析了他们CT扫描中脑部接受的辐射剂量与脑癌发生率的关系。 为了排除反向因果关系的干扰，研究中还特地排除了做CT后5年内发生的脑癌。 这些患者中，56%是男性，73%至少做过一次头颈部的CT检查。在从首次CT完成后5年开始的中位5.6年的随访中，共发生了165例脑癌，其中121例是神经胶质瘤。 数据显示，所有被纳入研究的患者，脑部平均辐射剂量为47.4mGy，而发生脑癌的患者平均为76.0mGy，显著高于全体平均水平。相比于脑部辐射剂量在5mGy以下的患者，脑部辐射剂量在41mGy~47mGy的患者，和150mGy以上的患者，脑癌风险分别升高了1.1倍和4倍。 为了进一步避免反向因果关系，研究人员还将随访的开始时间推迟到首次CT后6~10年，但结果依然显著。 脑部CT辐射剂量和脑癌风险的关系   按2012年后一次头部CT 38mGy的脑辐射剂量计算，平均每10000名儿童或年轻人做一次头部CT，就会在之后的5~15年里造成1.1例脑癌。 论文作者Hauptmann教授表示：“我认为目前关于这种风险的意识不够。有证据表明，根据指南，不可忽略数量的CT是不合理的。并且有证据表明，不同国家之间，乃至同一国家的不同医院之间，CT的辐射剂量差异很大。” 加州大学的Bindman-Smith博士也认为，这一研究强调了将辐射剂量保持在最低水平的重要性，而目前做的还不够。同时她还建议对CT的使用进行优化和监管，以尽可能降低患者受到的辐射剂量。   参考文献： 1.     Hauptmann M, Byrnes G, Cardis E, et al. Brain cancer after radiation exposure from CT examinations of children and young adults: results from the EPI-CT cohort study[J]. The Lancet […]

疫苗被称为人类医学最伟大的发明。凭借着疫苗，人类已经战胜了天花，控制了麻疹、脊灰等诸多传染病。疫情之中，新冠疫苗也为降低重症率，减少死亡出了一份力。甚至于面对癌症，也已经有了一些治疗性疫苗投入临床使用。   不过，要想最大化疫苗的接种效果，还有不少需要注意的地方，比如接种的时间。无论是用来预防传染病还是治疗癌症，同一种疫苗在上午接种和在下午接种，就可能造成截然不同的反应。 新冠灭活疫苗：上午接种效果近翻倍 2021年初，新冠灭活疫苗刚刚研发成功的时候，国内的医护人员作为重点人群第一批接种了疫苗。当时，广州中山大学第一附属医院就对在上午和下午接种疫苗的医护人员，接种疫苗的免疫效果进行了分析。 研究共纳入了63名医护人员，其中33人在上午9:00~11:00接种疫苗，30人在下午15:00~17:00接种疫苗。研究中所用的疫苗种类是国药的灭活疫苗，两剂次疫苗分别在第0天和第28天接种。 两针疫苗接种完成后，医护人员的血清中的中和抗体水平都显著升高。第56天时，中位血清中和抗体水平达到了24.5 AU/mL，其中上午组为34.70 AU/mL，而下午组只有19.35 AU/mL，上午组接近下午组的两倍。 而且，上午组疫苗接种诱发的B细胞反应、Thf细胞反应也更为强烈，产生的记忆细胞也更多。流式细胞分析显示，上午组外周血中的的刺突蛋白特异性记忆B细胞和RBD特异性记忆B细胞百分比，分别是下午组的3.3倍和1.6倍。 在上午或下午接种疫苗后的抗体水平变化 流感疫苗：部分毒株上午好，部分毒株无差异 流感疫苗也是每年冬春需要接种的一种疫苗，它的效果同样和接种的时间有关。英国伯明翰大学的Anna C. Phillips曾经对2011~2013年间，276名接种流感疫苗的65岁以上老年人进行过分析，其中141人在上午9:00~11:00接种疫苗，135人在下午15:00~17:00接种疫苗。 因为这三年流行的流感毒株不同，2011、2012和2013的流感疫苗也有些区别，但均含有一种甲型H1N1毒株、一种甲型H3N2毒株和一种乙型流感毒株。 接种时间对甲型H1N1毒株的免疫效果滴度影响最大，上午接种和下午接种的抗体滴度平均相差了293.3。乙型流感的抗体滴度也相差了15.89，而甲型H3N2的抗体滴度与上午接种还是下午接种没有显著关系。 甲型H1N1流感的抗体滴度受接种时间的影响最大 癌症疫苗：昼夜节律也有影响 癌症疫苗是一类新型的免疫疗法，通过疫苗帮助免疫系统识别癌细胞来杀伤肿瘤。不久前，日内瓦大学的Christoph Scheiermann等人发现，癌症疫苗的疗效同样会受到昼夜节律的影响[3]。 他们先是发现，在下午到晚上（ZT 9~ZT 13）期间给小鼠接种肿瘤的话，肿瘤生长速度会明显变慢。而深夜（ZT 21）接种则明显形成更大的肿瘤。研究人员猜测，这是小鼠免疫系统昼夜节律造成的。 随后，研究人员测试了在不同时间点使用癌症疫苗治疗小鼠肿瘤的效果。结果显示，下午（ZT 9）时接种疫苗的效果要明显优于深夜（ZT 21），肿瘤体积缩小更为明显，肿瘤中呈递抗原的DC细胞，以及CD4+T细胞和CD8+T细胞也更多。 研究人员还回顾性分析了10名接受癌症疫苗治疗的恶性黑色素瘤患者的数据。人类患者的情况与小鼠相反，相比于下午接种，上午接种疫苗的患者反应更为强烈，血液中肿瘤特异性CD8+T细胞的数量更多。毕竟小鼠和人类的昼夜节律是相反的。   癌症患者中，上午使用癌症疫苗能产生更多的肿瘤特异性T细胞 除了疫苗以外，化疗、PD-(L)1抑制剂、降压药等许多其它药物的疗效也都会受到昼夜节律的影响。如果将来能充分掌握人体的昼夜节律，让每位患者都在最佳的时间点接受治疗，将会达到事半功倍的效果。     参考文献： [1]. Zhang H, Liu Y, Liu D, et al. Time of day influences immune response to an inactivated vaccine […]

2014年O药获批上市，开启了肿瘤的免疫治疗时代。2021年，戈沙妥珠单抗、DS-8201等ADC药物相继有了突破，引领了ADC药物的大爆发。而在刚刚过去的2022年，又有一类新型抗癌药迎来爆发，那就是双特异性抗体。 2022全年共有4款双特异性抗体获批上市，年底时又有两种新型双特异性抗体登上了顶级医学期刊NEJM。那么什么是双特异性抗体？双特异性抗体相比单抗联合应用又会有哪些优势呢？ 什么是双特异性抗体？ 抗体类药物大家都很熟悉了，常见的免疫治疗药物K药、O药，还有靶向药曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，都属于抗体类药物。双特异性抗体和这些一般的抗体类药物有什么不同呢？ 抗体分子大体上呈现一个对称的“Y”字形，在“Y”的两个分支上各有一个抗原结合位点。天然的抗体中，这两个抗原结合位点靶向的是同一个抗原。像PD-1抑制剂K药，“Y”上的两支各可以结合一个PD-1分子。而双特异性抗体则是通过一些特殊的方法，让抗体的左右两侧分别靶向不同的靶点。 这两个靶点，可以靶向两个不同的细胞，也可以靶向癌细胞上两个不同的分子，还可以靶向同一个分子上的不同结构域，为治疗癌症提供了更多的可能性。 抗体分子 靶向不同细胞——为免疫系统牵线搭桥 最常见的一类双特异性抗体，干的是给免疫系统牵线搭桥的活。通常来说，一端靶向T细胞上的CD3分子，另一端则靶向各种各样的肿瘤抗原，以此把T细胞带到癌细胞跟前并通过CD3激活T细胞，让T细胞来完成杀伤，类似于CAR-T疗法中CAR分子的作用。 相比于CAR-T疗法，CD3×肿瘤抗原的双特异性抗体可以批量生产，患者可以直接使用无需等待，成本也会低一些。而且通常来说，双特异性抗体导致的细胞因子释放综合征、神经毒性等免疫相关不良反应也比CAR-T轻一些。 百济的贝林妥欧单抗，今年获批的Mosunetuzumab和Teclistamab，以及最近登上NEJM的两个双特异性抗体Talquetamab和Glofitamab都属于这类双特异性抗体。 贝林妥欧单抗靶向CD3和B细胞抗原CD19，主要用于治疗各类B细胞白血病。在III期临床研究中，贝林妥欧单抗相比标准化疗，将复发或难治性前B细胞淋巴瘤患者的中位生存期从4.0个月延长到7.7个月，12周完全缓解率从16%提高到34%[1]。 Mosunetuzumab同样用于治疗B细胞肿瘤，不过靶向的是CD3和CD20。在II期临床试验中，90名复发或难治性滤泡淋巴瘤患者接受了Mosunetuzumab治疗，完全缓解率达到了惊人的60%[2]。 Teclistamab则是靶向CD3和BCMA分子，用于治疗多发性骨髓瘤。最新的I、II期临床试验中，165名复发或难治性多发性骨髓瘤患者在Teclistamab治疗后，客观缓解率63%，完全缓解率39.4%，中位总生存期18.3个月[3]。 Talquetamab靶向的是CD3和恶性浆细胞的GPRC5D分子，最新临床研究中，232名复发或难治性多发性骨髓瘤患者接受了405μg/kg或800μg/kg剂量的Talquetamab治疗，客观缓解率分别达到了70%和64%[4]。 Glofitamab与Mosunetuzumab类似，也是靶向CD3和CD20分子，不过它有两个CD20结合位点，对癌细胞的亲和性更强。II期研究中，154名接受Glofitamab治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者有39%获得完全缓解，其中78%持续完全缓解超过一年[5]。 双特异性抗体连接癌细胞和免疫细胞 双重靶向——提供更强的选择性和疗效 通过两个不同的靶点提供更强的选择性和疗效也是双特异性抗体常见的一种设计思路。国内康方生物的卡度尼利单抗、用于肺癌的Amibantamab都是这一类双特异性抗体的代表。 卡度尼利单抗的两个靶点大家应该非常熟悉，PD-1和CTLA-4——最常见的两个免疫检查点。在复发或转移性宫颈癌中，卡度尼利单抗获得了12%的完全缓解率和33%的客观缓解率，中位总生存期17.5个月[6]，并已在国内获批。在肝癌、胰腺癌等其它癌症中，卡度尼利单抗也显示出了不错的疗效。 Amibantamab是首个获批用于肺癌的双特异性抗体，靶向两个非小细胞肺癌标志物EGFR和c-MET。在81接受过铂类化疗的EGFR 20外显子插入IV期非小细胞肺癌患者中，Amibantamab的客观缓解率达到40%，3人完全缓解，中位总生存期22.8个月[7]。 卡度尼利单抗的双重靶向增强了其选择性 靶向HER2分子的不同结构域——阻止HER2发挥功能 Zanidatamab靶向HER2分子的第2结构域和第4结构域，可以把癌细胞表面的HER2分子全都连在一起，捆成一团，阻止HER2分子与其它HER2或HER3二聚发挥功能。被捆成一团的HER2还更容易被细胞内化，可以减少癌细胞表面的HER2水平。 在HER2阳性的乳腺癌和胃癌的一线治疗中，Zanidatamab联合化疗分别取得了86.4%和75%的客观缓解率[8]。在HER2阳性的局部晚期或转移性胆道癌、结直肠癌等其它实体瘤中，Zanidatamab单药治疗也有37%的客观缓解率[9]。 Zanidatamab把HER2捆在一起 双特异性抗体的双重靶向为药物研发带来了更多的可能性，可以实现许多单抗无法实现的作用。除了癌症之外，双特异性抗体还被用来治疗血友病、黄斑变性等一般方法难以治疗的疾病。期待在将来能有更多的双特异性抗体问世，让更多无药可用的疾病得到治疗。 参考文献： [1]. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(9): 836-847. [2]. […]

都说治病要去根，癌症的病根在哪里？   对大部分癌症来说，病根就两个字——衰老。随着年龄的增加，细胞中积累的突变越来越多，癌变越来越容易。随着年龄的增加，免疫系统也会逐渐退化，癌变的细胞也会更容易逃脱免疫监视，长成肿瘤。 自中世纪以来，一个人的终生患癌率已经翻了两番，这里面最重要的原因在之一就是人均寿命的增长。 当然我们不可能说为了减少癌症，把人均寿命再给缩短，但有没有可能让衰老的人重新年轻？甚至于一个老年的癌症患者变年轻的话，恢复活力的免疫系统是不是就能自己把肿瘤干掉了？ 神奇的山中因子   人体的衰老首先是细胞的衰老。人体细胞等动物细胞有个明显的特点——分化过程不可逆。 像植物细胞，哪怕只是一小片叶片，只要在适当条件下培养，就可以让其中已经终末分化的植物细胞脱分化，变回全能干细胞，再发育成一株完整的植株。而动物细胞再怎么培养，顶多也就是自己分裂，没法变回干细胞。 不过在2007年，日本科学家山中弥申打破了动物细胞不能去分化的历史。他使用4种关键分子，首次让具有特定功能的已分化细胞重新脱分化，变回干细胞[1]。这4种关键分子后来也被称为“山中因子”。 山中因子以及使用山中因子诱导多能干细胞的技术一经发现，医学界就表现出极大的兴趣。有想用它再生胰岛细胞治疗糖尿病的，有想用它培育神经元修复神经损伤的，甚至还有想用它制造心脏、肾脏等器官用于移植的。但还有人把目光投向了山中因子的一个隐秘功能——抗衰老。 山中弥申因发现山中因子和诱导多能干细胞技术获得了2012年的诺贝尔生理学或医学奖 重置细胞年龄，让返老还童成为可能 众所周知，人体细胞的分裂次数是有限的，大约分裂40~60次后就会进入衰老状态，失去再次分裂的能力，这被称为海弗里克极限。每次细胞的分裂，DNA两端的端粒就会缩短一点，基因组中也会积累一些表观遗传改变，这些改变被称为“分子钟”，记录了细胞的年龄。 而山中因子除了能让已分化的细胞去分化外，还可以重置细胞的分子钟，让细胞重新年轻。在2016年，Salk研究所的Izpisua Belmonte等人发现，使用山中因子可以延长早衰小鼠的寿命[2]。去年，他们又更进一步，在正常小鼠中证明了山中因子的抗衰老功能[3]。 在长期接受山中因子的小鼠中，哪怕到了22月龄（相当于人类70岁左右），皮肤和肾脏组织的表观遗传学特征，以及血液中的代谢分子特征都更类似于年轻小鼠。而且，这些长期接受山中因子治疗的小鼠，皮肤、肌肉等组织的再生能力也更强，受到损伤时更不容易留下永久的疤痕。 让小鼠在分子层面返老还童 不过研究中也发现，山中因子的治疗程序要求十分严格，而且有一定危险性。如果一周七天连续使用山中因子，小鼠很有可能会死亡，只有按照用2天休5天的频率才能实现抗衰老的效果，但起效也较为缓慢，需要5个月以上才有明显效果。 虽说这一研究距离最终的临床应用还有比较远的距离，但它已经让我们看到了逆转衰老、返老还童的希望。或许在将来，癌症、神经退行性疾病等年龄相关的疾病，都不再成为人类健康的威胁。     参考文献： [1]. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors[J]. cell, 2006, 126(4): 663-676. [2]. Ocampo A, Reddy P, Martinez-Redondo P, et […]

抗癌不易，要想实现晚期癌症患者的长期生存则是更难。 即便近些年来不断有革命性的抗癌药物上市，但想要完全消灭癌细胞，实现晚期癌症患者的长期生存，依然是非常困难的事。 癌症治疗如此之难，然而在我们的实际治疗中，却偶尔会遇到一些“撞大运”的幸运儿：极少数患者在确诊癌症后因为种种原因完全“躺平”，拒绝接受治疗，过几年再进行复查时，竟发现原来全身到处转移的肿瘤，竟然自动明显缩小了，甚至完全消失了…… 这类情况并不是发生了什么“神迹”，在临床治疗中，确实有极少数患者会出现肿瘤自行消退的情况，我们有专业的术语称呼它：晚期恶性肿瘤的“自动退缩”（spontaneousregression）。 这种自动退缩的情况可能发生在不同年龄、不同的肿瘤类型中，并没有什么特定规律。研究者们推测发生肿瘤自动退缩的主要的原因可能在于：患者在日常生活和相关的医学检查过程中意外地激活了抗癌免疫反应。 例如：病人偶然得了一次细菌或者病毒感染，或者病人由于穿刺活检的时候不小心发生了感染，人体抗细菌或者抗病毒感染的免疫反应被激活，将癌细胞也一同纳入了攻击范围，顺带着抗了癌，这实质上和目前风头正劲的免疫治疗有着异曲同工之妙。 对癌症患者来说，人人都期待能碰上肿瘤自动退缩这样的“天降之喜”。那发生这样喜事的概率是多少呢？ 不久前，来自《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine的一篇重磅分析给出了答案：这份研究内容另辟蹊径，统计了在抗癌药物临床试验中接受安慰剂治疗患者的缓解情况，得出的结论是： 接受安慰剂治疗的成人实体瘤患者总缓解率约为1%，且几乎均为部分缓解。但前列腺癌和肉瘤的缓解率相对更高，达到了7%和4%。 众所周知，安慰剂对癌症而言没有任何治疗效果，也就意味着这1%的人即使不经过任何治疗，也能实现癌症的一定程度自行消退。 所以说，患者们都在期待的肿瘤自行消退，发生的概率并不算高。可以说是真正的“百里挑一”。如果要想实现癌症的完全自行消失，可能性则会更低。 当然，梦想还是要有的！说不准下一个癌症自行消失的就是你。下面我们就给介绍三个癌症自行消失的例子。 1 73岁的“老烟枪” 癌症自行消失 一位73岁的“老烟枪”（抽烟抽了50多年）由于呼吸困难到医院看诊，胸部CT检查发现左肺下叶有一个3.2*2.5cm的肿块，PET-CT提示代谢增高，同时纵膈有一些可疑转移的淋巴结。 CT引导下做了左肺肿块的穿刺活检，病理提示：肺鳞癌，免疫组化也比较典型（病理报告后来又经过多个专家的会诊，确认没有误诊，的确是肺鳞癌）。 一开始的PET-CT和病理图片 50多年的吸烟史、有呼吸困难的症状、CT做了、PET-CT做了、穿刺活检也做了、病理检查也确认了，这个老爷子就是一个非常典型的中晚期的左肺鳞癌患者。 接下来就该讨论治疗了，由于这个病人纵膈还有可疑的淋巴结转移，外科大夫和放疗科大夫争论了一番（如果确定纵膈没有淋巴结转移，那就应该首选手术；如果有转移，可以考虑同步放化疗），决定要为老爷子安排纵膈镜取活检，彻底搞明白纵膈淋巴结有没有转移。 纵膈镜毕竟是一个微创的小小手术，肯定要抽血化验、做肺功能等各种准备，还要等待床位等，结果一拖两拖，10周就过去了（你没看错，国外也和国内一样，不是确诊以后马上就可以治疗了，大医院也要排队等，而且等待时间也很长，10周就是两个半月）。 在真正做纵膈镜之前，主管医生又复查了一个胸部CT，毕竟都两个多月过去了，结果发现： 未经任何抗癌治疗的情况下，老爷子的肿瘤缩小了，从原来的3.2cm（下边的左图）缩小到2.2cm（下边的右图）。 这下子，主管医生和病人一家都非常困惑，仔细追问这段时间以来的生活起居、治疗情况等等，的确没有发现可疑的地方。经过反复商量，同时考虑老爷子已经73岁，病人和家属决定暂时就不治疗了，再观察观察。 此后每隔3个月复查一次CT，每次肿瘤都比上一次缩小，经过一年半左右时间，肿瘤基本完全消失了，截至目前，老爷子还健康生活着。 2 感染了新冠肺炎 肿瘤竟然自行消失了！ 2021年1月2号，一名61岁的男子，在被确诊为严重的经典霍奇金淋巴瘤后不久，又因呼吸困难和喘息而入院，并被检测出新冠肺炎阳性。 在这种双重打击下，按道理讲，如果本身身体底子不好，应该很有可能熬不过新冠病毒对身体的攻击。 然而，事情却发生了峰回路转的转机。这名患者在经历了11天的住院治疗后（没有进行皮质类固醇或免疫疗法），他罹患的新冠肺炎竟然康复了。 这还不是最令人意外的，更出乎意料的是，患者可触及的淋巴结肿大减轻了。通过PET/CT结果显示，他的肿瘤竟广泛消退了，影像结果竟看起来与正常人无异！ 3 80岁老大爷运气好到逆天 未经治疗的肿瘤完全消失了 一位80岁的老大爷因咯血和声音嘶哑来到医院就诊。经过胸部CT检查发现左肺有一个可疑肿块，同时左肺门及纵膈有一些可疑转移的淋巴结。为了明确大爷的病理情况，医生对患者进行了一次微创的胸腔镜手术，切除了主动脉下淋巴结。 患者CT检查结果 病理结果显示：小细胞肺癌，根据影像检查结果判断为局限期。 接下来就该讨论老爷子如何治疗了。与国内不少高龄患者的选择一致，因为年龄较大，这位患者拒绝了接受治疗，直接出院回家了。小细胞肺癌是一种恶性程度极高的肺癌类型，不接受治疗的话预期生存期仅有几个月。作为高龄患者，在医生眼中这位老爷子剩下的时间可能不多了。 时间就这么过去了四年，期间医生没有对老爷子进行任何随访。谁知道4年多（52个月）后，医生竟再次在医院见到了这位老大爷。这一次，老大爷因身体不适又一次来到了医院。 老爷子的情况完全出乎了医生的意料，感到震惊的医生们随即对老爷子进行了详细的检查，检查结果让人大跌眼镜：老爷子四年前罹患的小细胞肺癌，竟然完全消失了！经过胸部CT扫描证实，先前发生在患者左肺及纵膈的小细胞肺癌病灶，如今已经完全缓解了！ 患者肿瘤病灶完全消失 主管医生和病人一家都非常困惑，仔细追问这段时间以来的生活起居、治疗情况等等，的确没有发现可疑的地方。老爷子确实是在没经过任何治疗的情况下实现了肿瘤病灶的完全缓解。 癌症患者的自愈虽然是小概率事件，但并不是没有发生在我们身上的可能。怀抱期待，认真对待好每一次治疗，很有可能病情彻底治愈就在下一次检查！  

最近，关于「辐射」的新闻忽然在社交媒体中频繁刷新“存在感”： 1月27日，世界卫生组织（WHO）官网更新了应对辐射和核紧急情况建议储备的药物清单，这是自2007年以来的首次更新，其中包含了防止、减少辐射影响的药物，以及接触辐射后用于治疗损伤的药物。 清单中的药物包括： ● 碘化钾，用于阻止或减少甲状腺对放射性碘的吸收； ● 普鲁士蓝，用于去除人体内部的放射性铯和铊； ● 螯合剂，对一些金属及放射性元素有促排作用； ● 细胞因子，在急性辐射综合征情况下，用于减轻骨髓损伤； ● 用于治疗呕吐、腹泻和感染的其他药物。   这个信息看起来颇有些耐人寻味，不少自媒体公众号开始带节奏，大肆宣传阴谋论。事实上，清单发布后世卫组织的发言人就已经做出澄清：清单的准备花了两年时间，本次清单的发布仅为例行报告更新。大家也不必因此感到紧张。 除了这个刷屏的新闻外，最近大家接触到关于辐射的信息还真不少： 前不久，日本宣布将于今年4月份将130万吨核废水排入大海，让不少朋友紧张起来：以后海鲜还能不能吃了？ 最近热映的电影《流浪地球2》中，因太阳出现氦闪危机，辐射大幅增强，吴京扮演主角刘培强的爱人韩多多因患上“辐射病”而离世，又引发“辐射病”上了一波热搜。大家对辐射的担忧情绪再度浓厚起来，连带着所谓的“防辐射用品”都有了销量小幅上涨。   今天，我们就给大家科普一下关于“辐射”的那些事。   “谈辐色变”大可不必，世间万物皆有辐射 我们先说结论——“辐射恐慌”大可不必！需要注意的只有：日常生活中，我们能接触到最大的可能有害的辐射来源是：电离辐射类医学影像、太阳光和吸烟。 首先说辐射的定义。在自然界中的一切物体，只要温度在绝对零度（-273.15℃）以上，都以电磁波和粒子的形式不停地向外传送热量。这种传送能量方式就叫辐射。也就是说，万物皆有辐射，就连你身边可爱的猫猫狗狗，都在随时“辐射”你。 所以，一刀切的把辐射等同于恐怖事件毫无意义。我们要分清哪些是“好辐射”，哪些是“坏辐射”，才能做到对辐射的趋利避害，避免无谓的恐慌。 世界卫生组织国际癌症研究机构2017年公布的“致癌物清单”中，一类致癌物有：电离辐射，紫外线，太阳辐射，天然放射元素，医用辐射X、γ射线等。 这些辐射的致癌风险明确，其机制是通过破坏细胞和DNA，产生基因突变而导致癌症。 而我们日常生活中大家常见的“手机辐射致癌”、“微波炉辐射致癌”、“高压电塔致癌”、 “Wi-Fi信号致癌”等等一系列谣言，则更多是博眼球耸人听闻的编造信息了。 哪些辐射可能对人体造成影响 『阳光中的紫外线』 仔细分析中国与欧美国家的癌症数据差异，我们会发现一个有趣的地方： 在欧美国家，皮肤癌（黑色素癌）是最常见的肿瘤类型，每年有几百万人被诊断为各种皮肤癌。而在中国，皮肤癌（黑色素癌）仅是一类罕见癌症，每年患病人数不足十万。 这个差异最重要的原因，就在于欧美人群并不在意日晒，甚至有日光浴的习惯。事实上，紫外线属于电离辐射，长期暴晒，会显著增加皮肤癌风险。这一点中国人对防晒有着狂热的追求，这点值得我们继续发扬。 『天然放射元素』 自然环境中，第二类可能致癌的物质是天然放射性元素。大自然中存在很多天然放射性元素，比如镭-226、钍-232、氡气等，它们广泛存在于石头、土壤和空气中，家里如果装修用了天然石料，一定要看一下检测报告。 氡气无色无味但具有放射性，特别容易在密闭地下室聚集，同时也可能出现在各类天然温泉中（在一些地方，甚至将氡温泉作为一种健康宣传的噱头，无知害死人）。这些天然放射性元素是美国肺癌发病第二大原因，仅次于吸烟。 『医用辐射』 X光、CT、PET、放疗等医学检查，都会产生电离辐射。当然，每一次的辐射量是不高的，一次X光的辐射量约为100微西弗，一次CT的辐射量约为7000微西弗。 有效控制医学影像检查的次数并不会致癌。如果生病了，需要确诊或治疗的时候，该用还得用，因为利大于弊。但健康人，尤其是儿童，做这类检查一定要谨慎，不要简单认为做CT的体检才是高大上。 『吸烟』 你能想象吗？在日常生活中，我们接触到最多辐射的物质其实是老烟枪口中的香烟。 烟草烟雾中存在放射性元素钋，随着烟雾进入肺部后，这些微小颗粒就成为了一个个吸烟者肺中的小型「放射源」。 一支烟中钋的含量并不算高，但对老烟枪来说，每吸一口烟积累的钋的辐射剂量都会相应增加。当吸烟者的肺部的放射量逐渐累积，肺癌的风险也就大大上升了。 一位物理学家曾对比过吸烟受到的辐射与其它日常生活中遭受的辐射有什么区别。日常生活里，我们无法避免地会受到一些辐射，辐射量约为0.1～0.2微西弗/小时（辐射剂量的单位）。 在这位物理学家的调研中，遭受过原子弹轰炸的日本广岛核爆炸处的辐射强度为每小时0.3微西弗。 1986年4月26日，切尔诺贝利核电站核泄漏，目前当地仍有辐射量为5微西弗/小时。 拍一次胸部X片，会受到100微西弗辐射；做一次胸部CT大概是7000微西弗。 而对于的肺部平均每年会受到大约160000微西弗的辐射！相当于在一年里拍了将近1600次胸部X片！而遭受100000微西弗以上的辐射量，人体患癌的概率会明显增加。 因此，针对辐射来说，大可不必“谈辐色变”，做好危险辐射的防护工作，就能把所有风险挡在门外。  

1997年，全球首个肿瘤靶向药利妥昔单抗获FDA批准，肿瘤学正式进入了精准治疗的时代。到如今，越来越多的癌症患者会选择做个肿瘤测序，根据测序结果精准用药。而激酶抑制剂、单抗、ADC等精准治疗药物的发展，也让让越来越多的患者能从精准医疗中获益。   不过时至今日，在肿瘤精准医疗中依然有很多未解之谜，精准医疗可能还是不够精准。近日，《自然》杂志的子刊Nature Reviews Cancer就总结了未来十年中，肿瘤精准医疗亟待解决的六大谜题[1]。 谜题一：靶向药是不是用晚了？ 如果问最著名的靶向药是什么，伊马替尼（格列卫）绝对排得上号。以其为原型的电影《我不是药神》火遍全国，还推动了国内的医疗改革。 单说疗效的话，伊马替尼也十分的出众。慢性粒细胞白血病（CML）患者使用伊马替尼后，预期寿命甚至不受影响。除了每天要按时服药外，跟健康人没什么两样。 但在实体瘤里，靶向药的效果却差了很多。哪怕是被称为“黄金靶向药”的ALK抑制剂，在肺癌中的客观缓解率也只有55%左右，5年生存率约60%。问题出在哪里？药物的应用时机可能是很重要的一点。 不同于早期CML患者，终末期的CML患者使用伊马替尼的效果很差，缓解率10%左右，中位生存期只有1年。而实体瘤患者中，应用靶向药的患者大多已处于晚期，肿瘤已经发生了复杂的克隆进化，在靶向药的压力下很快就能进化出耐药性。 但在另一方面，实体瘤的驱动突变往往更为复杂，其靶向药的副作用很多也都比伊马替尼大，将伊马替尼的成功复制到其它靶向药中恐怕没那么简单。 谜题二：致癌突变为何有时致癌，有时不致癌 癌症是基因突变造成的一类疾病，然而很多癌症的驱动突变并不仅仅存在于癌症之中：   ● 肿瘤中最常见的TP53突变，同样存在于类风湿关节炎患者的滑膜中，而且类风湿关节炎几乎没有癌变的风险； ● 与骨髓异常增生综合征相关的SF3B1突变，在铁粒幼红细胞贫血中也很常见； ● 黑色素瘤中占50%左右的驱动突变BRAF，在80%的良性痣中也存在，频率比恶性黑色素瘤中还高； ● 在人体眼睑、食道黏膜、血液等的正常组织中，也能找到很多致癌突变。 另外，还有研究发现，乳腺导管原位癌的HER2突变频率，比浸润性乳腺癌更高；膀胱癌中FGFR3的突变频率也和肿瘤的侵袭性负相关。 这些发现共同提出了一个问题——细胞的癌变，除了获得关键驱动突变外，还需要哪些条件？这些驱动突变是如何与其它因素一起造成细胞癌变的？ 非恶性组织中的癌症驱动突变 谜题三：泛癌种靶向药真的泛癌种吗？   精准肿瘤学的发展，为我们带来了一批泛癌种靶向药。不管你的肿瘤组织学来源是哪，只要检出了特定的基因突变就可使用。就像去年刚在国内获批NTRK抑制剂拉罗替尼，不管是肺癌、乳腺癌还是结直肠癌，只要检测到了NTRK融合突变就可应用。 然而，并非所有的靶向药都是这样。就比如BRAF抑制剂，在携带BRAF突变的黑色素瘤和毛细胞白血病中效果都不错，但对携带相同突变的结直肠癌疗效不佳。 当然，目前这一问题的原因已经得到了破解，结直肠癌中的BRAF被抑制后，会通过EGFR重新激活下游的MAPK通路，当与EGFR抑制剂联用时，BRAF抑制剂也能在结直肠癌中获得不错的疗效。但在其它靶向药中，是否也会出现组织来源影响疗效等类似现象？ BRAF抑制剂对黑色素瘤和毛细胞白血病很有效，但只有与EGFR抑制剂联用才对结直肠癌有效 谜题四：肿瘤异质性怎么解决？ 肿瘤，尤其是实体瘤，经常有很强的异质性，不同的转移灶，甚至同一个病灶里的不同区域，都可能是不同的亚克隆。这些亚克隆对同一种治疗的反应不同，精准治疗的成功很大程度上取决于一次能靶向多少亚克隆。 而且，不同的亚克隆之间会相互争夺养分和生存空间，存在很强的竞争关系。如果其中一个亚克隆被精准治疗清除，其它的亚克隆可能因为竞争减弱快速增长，形成混合反应。这也是肿瘤精准治疗中的一个难题。 靶向不受致癌突变影响的共有野生蛋白可能是这个问题的一个解决方法，比如CAR-T疗法常用靶点CD19就是除浆细胞外所有B细胞都会表达的标志物。靶向CD19可以把恶性的B细胞连同正常的B细胞一并一网打尽。只不过这种方法难免影响没癌变的正常细胞，带来的副作用不一定可以接受。 精准治疗对不同亚克隆的影响 谜题五：患者基本特征会对治疗有什么影响？ 个体差异是医学领域永远无法回避的一个问题，在肿瘤治疗中也是如此。很多癌症的发病率和肿瘤遗传景观都有明显的地理差异或种族差异，有些和区域流行的病毒毒株相关，有些和生活方式相关，有些和患者的遗传背景相关，比如：   ● 华南地区鼻咽癌高发被认为和当地流行EBV高危毒株有关； ● 山东临朐传统食物酸煎饼可能是当地胃癌高发的元凶； ● 亚裔年轻女性癌症患者中，发生酪氨酸激酶突变的频率明显高于其它人群。 另外，肠道菌的影响也不可忽略。已经有研究发现肠道微生物可以改变激素代谢，影响前列腺癌的治疗，一些肠道菌的丰度还被发现与免疫疗法的效果相关。 在肿瘤治疗中，该如何利用这些繁杂的信息实现更精准的治疗，目前还有待进一步研究。 谜题六：免疫治疗适合哪些人？ 免疫治疗在近些年获得的成绩无需多说，在很多癌症中都取得了很好的效果，而且有着长期获益的特点。但免疫治疗也有着有效率较低的缺点。 有效率低就要筛选出更可能对免疫治疗有效的患者，这样的指标目前主要有两类：一是TMB、微卫星不稳定性、错配修复缺陷等反应肿瘤突变负担的指标；二是PD-L1等免疫治疗靶点的表达。 然而，除了这两个指标外，还有很多指标可能会影响免疫治疗的效果，比如：   ● 肿瘤突变特征。肿瘤突变衍生的新抗原具有免疫原性才有助于免疫治疗； ● […]

每年初，美国癌症协会都会发布美国癌症的统计数据，并估计当年的新发癌症病例数和癌因死亡人数。   受数据延迟影响，今年的统计数据中，癌症发病率数据截止到2019年，癌症生存数据截止到2018年，癌因死亡率数据截止到2020年，首次纳入了疫情开始后的数据。 太长不看版： ① 2020年美国死亡人数激增，增幅是2019年的34倍； ② 2020年美国癌症年龄标准化死亡率仍下降1.5%，但降幅不到2019年的一半； ③ 男性癌症发病率下降速度快于女性，癌症的性别差异逐步缩小； ④ 2012~2018年间，整体的癌症5年生存率达到68%，甲状腺癌、前列腺癌、睾丸癌和黑色素瘤最高，胰腺癌、肝癌和食道癌最低； ⑤ 相比于1991年，2020年的癌因死亡率降低了33%，相当于减少了3820800例死亡。   1 死亡人数激增 癌因死亡率下降减缓 2020年全美共记录了3383729人死亡，比2019年多了528891例死亡。相比之下，2019年比2018年只多了15633例死亡，2019~2020年度的死亡人数增幅足足是2018~2019年度的34倍。 在2020年的死亡案例中，心血管疾病和癌症依然是最常见的两个死亡原因，分别占了21%和18%，而新冠肺炎以10%的占比一举超越意外伤害，成为美国的第三大死亡原因。 实际上，美国2019到2020的巨大死亡增幅中，有2/3是新冠肺炎直接引起的，另外1/3恐怕也和新冠肺炎有间接关系。 2020年和2019年美国10大主要死亡原因对比 与2018~2019年间，各大主要死因死亡率除糖尿病和意外伤害外均有所下降不同，2019~2020年间只有癌症和慢性下呼吸道疾病的死亡率下降了1.5%和4.7%，肾脏疾病死亡率保持稳定，其余主要死因的死亡率都呈上升趋势。而且癌症死亡率的降幅也不到2018~2019年的一半。 在癌症中，2020年造成男性死亡最多的前5种癌症依次是肺癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌和肝癌，而造成女性死亡最多的前5种癌症则依次是肺癌、乳腺癌、结直肠癌和子宫癌。 按年龄划分： ● 19岁以下的青少年中，大脑和神经系统肿瘤无论男女都是癌症中的头号杀手； ● 50岁以上的中老年中，肺癌则成为男性和女性的首要癌症死亡原因； ● 20~49岁年龄段，结直肠癌是男性的首要癌症死亡原因，女性则是乳腺癌。   2 癌症发病率趋势 癌症发病率的变化主要反映了与癌症风险相关的行为模式（如吸烟、运动等）和医疗策略（如癌症筛查）的变化。 总体来看，男性的癌症发病率在1990年因前列腺癌筛查普及而激增达到顶峰，之后一直下降，直到2013~2019年间保持稳定。 而女性癌症发病率自上世纪80年代中期以来，一直稳步增加。自1992年到2019年，癌症发病率的性别比已经从1.59下降到了1.14。 除了受筛查策略影响极大的前列腺癌，肺癌是是各主要癌种中发病率下降最快的。自2006年以来，男性肺癌发病率平均每年降低2.6%，女性降低1.1%。肺癌发病率降低的主要原因是吸烟的减少，女性发病率降速较慢也是因为女性大量吸烟的年代较晚，戒烟速度较慢。 1975~2019年男性和女性各癌种发病率变化趋势 与肺癌不同，结直肠癌发病率的变化趋势在两性中基本一致，但在不同年龄段差异明显。 总体来看，结直肠癌发病率自2012年来每年下降1.4%~1.5%，其中50岁以上人群每年下降2%，而50岁以下成年人每年增加2%。50岁以上和以下人群不同的变化趋势，可能反映了两个年龄段的人群的不同生活方式。 2006年，HPV疫苗首次被FDA批准用于9~26岁的女性。在20~24岁女性中，浸润性宫颈癌的发病率在1998~2012年间平均每年只下降3%，而在2012~2019年间每年急速下降11.4%，这恐怕就是HPV疫苗的功劳。 3 癌症生存趋势 癌症生存的变化主要反映了治疗手段的进步和筛查的普及。整体来看，癌症的5年生存率从上世纪70年代中期的49%，增加到了2012~2018年间的68%。 目前5年生存率率最高的是甲状腺癌（98%）、前列腺癌（97%）、睾丸癌（95%）和黑色素瘤（94%），最低的是胰腺癌（12%）、肝癌（21%）和食道癌（21%）。 受治疗方案改进，包括靶向治疗发展的影响，血液肿瘤的生存率提高特别快。特别是慢性粒细胞白血病，5年生存率从上世纪70年代中期的22%，增加到了2012~2018年间的70%，大多数接受TKI治疗（如格列卫）的患者甚至能接近正常的预期寿命。 免疫治疗也是过去几年中癌症治疗上的一个重大进步。受免疫治疗和BRAF抑制剂、MEK抑制剂的影响，晚期黑色素瘤的3年生存率在过去十年里翻了一番，从2004~2006年的20.6%，增加到2016~2018年的39.3%。 同样受益于免疫治疗的还有非小细胞肺癌。在免疫治疗、肺癌筛查和手术进步的共同作用下，非小细胞肺癌的3年生存率从2004~2006年的22%，增加到了2016~2018年的33%。而同期小细胞肺癌的3年生存率只从9%提高到了12%。 4 癌因死亡率趋势 美国的癌症死亡率在1991年达到高峰，每10万人年有215.1例癌症死亡，之后持续下降。到2020年已经降低到每10万人年143.8例癌症死亡，下降了33%。与1991年的高峰相比，这一降幅已经减少了3820800例死亡。 而且，癌症死亡率的降低速度也在不断提高，上世纪90年代平均每年降低1%，2000年后加快到每年1.5%，2015~2020年间进一步加快到每年2%。 各癌种中死亡率下降最快的是肺癌。在控烟、筛查、治疗等多方面作用下，2020年男性的肺癌死亡率相比1990年降低了58%，女性降低了36%。 与发病率类似，结直肠癌的死亡率变化也呈现了明显的年龄差异。总体上，结直肠癌死亡率在2011~2020年间平均每年下降2%，但在2005~2020年间，50岁以下人群和50~54岁人群的结直肠癌死亡率，分别以每年1.2%和每年0.6%的速度上升。 […]

有人问，新冠来袭，我们最应该担心的问题是什么？ 答案可以是重症肺炎，也可以是病毒变异，但最让我们担心的，是新冠病毒带来的盲目医疗挤兑。 果不其然，面对这场新冠风波，盲目囤药、用药的乱象让人猝不及防，囤药行为以我们无法理解的速度出现了“人传人”现象，令人瞠目结舌。 从所谓的“特效药”连花清瘟胶囊，到退烧的布洛芬，再到令人啼笑皆非的蒙脱石，最后到救命药物辉瑞的Paxlovid以及免疫球蛋白（丙球蛋白）。   在这其中，绝大多数囤的药物都属于交了智商税。   以最令人无法理解的蒙脱石举例，据网友考证，抢药的源头最初来源于一位打印机修理员发的朋友圈。   而作为多克隆抗体的免疫球蛋白（丙球蛋白）同样不具有特异性，它不针对某一种特殊的病毒——如新冠病毒而产生作用。   但上述两种药物，如今在药店中早已脱销，药物贩子们开出了数倍的天价。   那么，究竟什么才是新冠感染的特效药？今天我们就来做个简单的盘点：得了新冠，真正有效的是这些药物。   01 奈玛特韦/利托那韦（Paxlovid） Paxlovid是目前临床上被证实对抗新冠最有效的治疗药物之一，也是世卫组织（WHO）唯一重点推荐的新冠特效药。它有着严谨的三期临床试验，证实通过确诊新冠感染后的5天内服用Paxlovid，可以降低患者新冠住院和死亡风险89%。 同时它也在世界各个地区的使用中积累了大量真实世界的使用数据，证实其确实为新冠患者们带来了优异的疗效。 虽然在本轮医保谈判中，Paxlovid遗憾的未能进入医保目录，但可以预见的是随着本轮新冠感染的高峰过去，原本紧张的药物供应会有一定程度的缓解。因此，只要符合Paxlovid的用药条件（高危人群，发病5天内，无禁忌症），Paxlovid确实是新冠的救命药。 当然，正常人群或是已经属于重症的患者也不可滥用。 02 莫诺拉韦（Molnupiravir） 2022年底，莫诺拉韦（Molnupiravir）获得国家药品监督管理局批准，适用于轻度和中度伴有进展为高风险因素的成人。 对于没有接种新冠疫苗的感染者，在感染早期服用莫诺拉韦，能够将住院或死亡风险降低约50%。同时，莫诺拉韦能够将新冠相关急症治疗风险降低34%。 虽然莫诺拉韦的临床数据较Paxlovid相对没那么惊艳，但它确实是目前唯三获批的新冠药物之一，并且有明确的疗效数据。作为高危人群，如果没有Paxlovid可用，莫诺拉韦是次选的救命药。 03 安巴韦单抗/罗米司韦单抗 安巴韦单抗/罗米司韦单抗是针对新冠病毒的单克隆抗体药物，是在第九版新冠诊疗方案中，被推荐用于新冠治疗的国产抗病毒药物。2021年，安巴韦单抗/罗米司韦单抗的三期临床数据证实，它能降低新冠患者约78%的住院和死亡风险。 但需要注意的是，它对不同毒株的效果不同，目前没有明确的针对奥密克戎株的相关数据。在条件允许的情况下，尽量选择上文中的两种药物。 04 地塞米松（或其他类型激素） 激素的使用，对于新冠患者来说是一柄双刃剑。一方面，它能有效降低人体的炎症反应，稳定细胞膜，对于缓解重症症状有着非常积极的作用；另一方面，它会大幅降低人体免疫，从而导致人体抗病毒免疫减弱，增加新冠感染重症风险。 对于新冠肺炎的重症危重症病人，多项临床证明小剂量地塞米松（或其他激素）能降低死亡风险，但对于正常患者而言，滥用激素反而有重症率增高，死亡率增高的趋势。 可笑的是，这阵子关于“村医四件套”疗法（抗病毒+激素+抗生素+退烧药）的讨论甚嚣尘上，认为“四件套”乱拳打死老师傅，效果远胜于正规医院的治疗。 事实上，所谓的“四件套”在绝大多数时间都是毫无用处，反而有严重副作用的。激素的使用必须非常严谨，使用得当才是救命技术，滥用的话，毫无疑问适得其反，是最佳催命技术。 05 抗生素 面对合并细菌感染的新冠患者，抗生素是必须的药物。但就像上文中提到的“村医四件套”，不分青红皂白就盲目滥用抗生素，很有可能为其付出沉重的代价：抗生素带来的严重副作用，二重感染、真菌感染、艰难梭菌感染性腹泻、细菌耐药、急性肾损伤等问题。 抗生素正确的用法，应该是根据患者的血液指标及细菌培养情况，明确细菌感染指征，并根据药敏测试针对性的使用抗生素，用好抗生素这个关键时刻的“救命利器”。 06 呼吸支持技术 事实上，别看所谓的呼吸支持技术（也就是各种方式的吸氧）看来简单，但在很多情况下都能可能救人一命。 呼吸支持技术包括鼻导管吸氧、面罩给氧、高流量氧疗或无创通气、有创机械通气、体外膜肺氧合（ECMO）等，对于存在肺炎或是重症肺炎的新冠患者而言，这是最为关键的治疗手段。没有这些技术，很多呼吸窘迫综合征（ARDS）、“白肺”等，都难有生机。 面对来势汹汹的新冠感染，我们庆幸有着先进的现代医学医学帮助我们战胜病毒。 但盲目的医疗挤兑、囤药、滥用药物不但救不了命，还会占用他人宝贵的救命机会，同时抵消救命药物的效果。   因此，在新冠感染高峰过去的当下，我们呼吁大家回归理性，避免医疗挤兑和盲目囤药。  

阳过之后，你有没有觉得自己思维变慢，记忆力下降，好像变笨了？ 新冠虽说是一种呼吸道传染病，但全身很多组织都能被新冠病毒感染，包括决定我们智力的大脑。而且，新冠病毒可能还能在这些组织总长期存在。 近日，美国国立卫生研究院的Daniel S. Chertow等人解剖分析了44位死亡的新冠患者，发现他们体内包括大脑在内的各处组织器官，广泛存在有新冠病毒。甚至最长的一位患者，在感染后230天依然能检测到新冠病毒的RNA[1]。 感染新冠230天后死亡的患者脊髓神经元中的新冠病毒（绿色） 病毒感染通常来说有两种结局，第一种就像是一般的病毒性感冒，感染时会造成一定的症状，但随着人体逐渐开始产生针对性抗体，病情会逐步缓解，病毒也会被完全清除出体外。 而另一类病毒，比如水痘-带状疱疹病毒，感染后就会潜伏在体内。哪怕症状已经消失，也只是病毒和免疫系统达成了平衡，暂时不再活动。将来如果免疫力下降，潜伏在体内的病毒还有可能再次激活，让疾病复发。 新冠病毒属于哪一类？它会不会在人体内长期存在？新冠的后遗症会不会是潜伏在体内的病毒造成的？为了解决这些问题，Chertow等人对44位死亡的新冠患者尸体进行了解剖分析。 44位患者的死亡时间和当地报告的病例数 这44位患者中位年龄62.5岁，女性占30%，均未接种疫苗。死亡后到尸检时的中位间隔为22.2小时。根据解剖结果，44位患者中有38人被确定死于新冠肺炎，35人在死亡时有急性肺炎或弥漫性肺泡损伤。 根据从发病到死亡的时间，研究人员将44位患者分为了3组：早期患者17人（发病14天内）、中期患者13人（发病15~30天）、晚期患者14人（发病31天或以上）。对其中的3位早期患者、2位中期患者和6位晚期患者还进行了广泛的中枢神经系统采样。 总体来说，新冠病毒在人体内的分布十分广泛，研究人员在84个不同的解剖位置和体液样本中都检测到了新冠病毒的RNA。相比于呼吸道组织，非呼吸道组织中的病毒载量要低一些，但随时间推移的减少速度也更慢。 11位做了中枢神经系统检测的患者各组织的病毒载量 在早期患者中，研究人员从心脏、淋巴结、胃肠道、肾上腺、眼、丘脑和下丘脑等不同呼吸道外组织中分离出了具有复制感染能力的活病毒，大多数患者的临终前血液样本中也可检出新冠病毒RNA。 而在晚期患者中，所有患者的血液样本里都检测不到新冠病毒RNA，但组织里都能发现新冠病毒的存在。这也证实新冠病毒确实能在呼吸道以外的组织中复制，这些组织中检测到的新冠病毒并非来自血液污染。 大脑中新冠病毒的分布也很常见，11位做了中枢神经系统广泛采样的患者里，10人都可以检测到新冠病毒的RNA和蛋白质。尤其是其中的6位晚期患者，5人的大脑里都有广泛的病毒分布。 其中一位患者不同组织中刺突蛋白突变情况，硬脑膜（Dura Mater）中的病毒有着与其它部位不同的突变模式 不过虽然大脑中的病毒载量很高，但组织病理学变化却不多，只有少量的血管充血和2例全身缺血缺氧性改变。另外，大脑中新冠病毒的刺突蛋白基因序列相比其它组织中的病毒，存在一定的非同义变化，可能大脑中的环境会对病毒产生不同的选择压力，造成新冠病毒不同的突变方向。 这一研究再次证实新冠病毒能在包括大脑在内的很多组织中复制。研究人员希望能在将来进一步了解新冠病毒的免疫逃避机制，最终实现新冠病毒的清除。 参考文献： [1]. Stein S R, Ramelli S C, Grazioli A, et al. SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy[J]. Nature, 2022: 1-6.    

近期，我国新冠疫情防控政策经历了一系列重大调整，疫情防控工作进入了新的阶段1。在新形势下，国家政策以及临床医护都更加关注重症高风险人群。前列腺癌患者多为老年患者，且大多免疫功能低下，属于新冠感染重症高风险人群。如何在新形势下管理好前列腺癌患者，助力广大患者安全、平稳度过难关，是广大泌尿外科医生不得不面对的难题。 本文中，解放军总医院张旭院士，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授，中国医学科学院肿瘤医院邢念增教授，围绕“新形势下，前列腺癌患者的优化管理策略”这一话题，高屋建瓴分享了宝贵意见。 疫情新形势下前列腺癌患者面临严峻考验 关于新冠重症患者的预防，根据此前发布的《新型冠状病毒肺炎防控方案（第九版）》，重症新冠感染的高危因素包括高龄（60岁以上），伴有基础疾病（如肿瘤、心脑血管疾病、慢性肺部疾病等），免疫功能缺陷等2，可见肿瘤患者位列重症新冠感染高危人群。然而不容忽视的是，肿瘤患者往往还同时伴有其他多个高危因素。 以前列腺癌为例，作为男性最常见的泌尿系统肿瘤之一，我国前列腺癌的发病率近年呈上升趋势，平均发病年龄约为72.35岁（高龄）3；另有数据显示，40％的前列腺癌患者存在心脑血管疾病、糖尿病等慢性疾病（基础疾病）4；前列腺患者由于疾病及治疗原因，往往处于免疫抑制状态（免疫功能缺陷）。以上信息都在说明，面对新冠感染，前列腺癌患者面临着相较于健康人群更为严峻的考验，临床医生需要给予前列腺癌患者更多的爱护。 下面以“未阳”、“已阳”、“阳康”作为区分，为这三类前列腺癌患者给予疫情期间的特殊指导。 “未阳”患者：加强疫苗接种，优化治疗路径 接种疫苗一直以来都是公认降低新冠感染风险的最有效方法。国务院应对新型冠状病毒感染疫情联防联控机制综合组发布的《关于对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”的总体方案》1也指出，未来要加快提高疫苗加强免疫接种覆盖率。 对于肿瘤患者，最新发布的《新型冠状病毒肺炎疫情期间实体肿瘤患者防护和诊治管理相关问题中国专家共识（2022版）》（下文简称《共识》）指出，实体恶性肿瘤患者新冠病毒感染风险、感染后的重症率及死亡率均高于正常人群，更需疫苗防护。在综合评价患者身体状态、免疫功能及病情后，应鼓励患者积极接种新冠疫苗，建议足量、足疗程、按照推荐剂量和剂次完成5。前列腺癌患者也不例外。 除了积极接种疫苗外，“未阳”前列腺癌患者的管理流程也需进一步优化。医生应当建议患者减少线下就医次数，充分利用日间诊疗、网络问诊、门诊访视等资源，优化管理流程，维持总体疗效，降低肿瘤患者新冠病毒感染风险。 在前列腺癌治疗方案的选择上，尽量选择口服药物居家治疗方案，优选疗效确切、不良反应可控，尤其是药物相互作用风险较低的药物，为感染新冠后留出用药机会。 “已阳”患者：关注药物相互作用，谨慎选择联用药物 对于已经感染新冠的前列腺癌患者来说，医生需要兼顾前列腺癌治疗和新冠感染治疗。就当前临床常用、可及的新冠感染治疗药物来说，两类疾病治疗药物间的相互作用是尤其要关注的重点。 新冠抗病毒药物与抗肿瘤药物的相互作用 在“保健康 防重症”的总体工作目标之下，医学界也针对性地推出诸多举措。其中，小分子抗病毒药物Paxlovid的使用成为社会各界关注的热点之一。该药物是国内外新冠防控相关“指南”一致推荐的抗病毒药物，在我国也成功获批用于伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠感染成人患者。 在新形势下，随着Paxlovid在我国临床中的应用逐渐增加，其较为显著的药物相互作用也受到越来越多的关注。根据Paxlovid说明书，包括阿帕他胺、色瑞替尼、伊布替尼在内的多种抗肿瘤药物，在与Paxlovid联用时均会由于利托那韦对 CYP3A的抑制作用而升高血清浓度，进而可能导致不良反应发生率的增加6，对前列腺癌患者来说，阿帕他胺可导致利托那韦的暴露量降低以及病毒学应答的潜在丧失，并可能导致严重不良事件的发生，包括癫痫发作，因此不建议阿帕他胺与Paxlovid联用6。从机制来看，Paxlovid是利托那韦和奈玛特韦两种成分的组合包装，而利托那韦是P450酶 3A4的抑制剂，2C9和2C19的诱导剂，也是 P糖蛋白抑制剂，与多种药物存在相互作用，尤其是可能大幅度提升经3A4代谢药物的浓度，有严重不良反应风险7。因此，服用以上药物的肿瘤患者应当注意，避免与Paxlovid同时服用。 对于前列腺癌患者来说，如果感染新冠且需要服用Paxlovid，可优选无药物相互作用风险的药物，如达罗他胺等。加拿大泌尿外科协会推出的“关注潜在药物相互作用”的文件显示，与达罗他胺存在相互作用的药物数量远低于其他同类型药物，约为阿帕他胺的1/98。 解热镇痛药物亦需要关注药物相互作用 尽管重症的预防是当下疫情防控的重点，也是前列腺癌患者更为关注的问题，但在临床中仍有部分前列腺癌患者在感染新冠后病情稳定，症状轻微，综合权衡后选择仅以解热镇痛类常规药物来应对新冠感染。然而对于这部分患者来说，仍不可忽视药物相互作用的潜在风险。 对于临床常用的两大类解热镇痛药：布洛芬和对乙酰氨基酚，由于二者同时服用可能增加不良反应风险，因此多部国内外指南不建议患者同时服用9，对于前列腺癌患者来说更应谨慎。 对于解热镇痛药物与前列腺癌抗肿瘤药物的联合用药，由于布洛芬主要通过CYP2C9通路代谢10，而阿帕他胺与此类药物联合用药时会降低联用药物的血药浓度11，因此会影响退热效果，因此也不建议此类药物同时服用。 在制订前列腺癌治疗方案时，除了要考虑药物相互作用外，抗肿瘤治疗与新冠感染疾病特征的影响也是核心考量要素之一。放化疗由于可抑制免疫，因此在感染新冠后建议暂停，待转阴后再重启，或在医生指导下使用。靶向治疗、内分泌治疗等对免疫功能影响很小，即使感染也可继续使用；激素类药物由于普遍存在的免疫抑制效果，在新冠感染前列腺癌患者中也应避免使用，如阿比特龙+泼尼松的联合治疗方案等。 综上，针对“已阳”前列腺癌患者，既要密切关注新冠药物与抗肿瘤药物之间的相互作用，也需关注新冠感染患者的身体状况对于抗肿瘤治疗方案选择的影响。临床可尽量选择药物作用少、能够安全用于“已阳”患者的药物，如达罗他胺。 “阳康”患者：个体化考量重启治疗时机，加强不良反应一级预防 尽管“已阳”前列腺癌患者可选用安全性好的药物，在感染期间继续抗肿瘤治疗。但仍有部分患者因综合因素，不得不暂停了抗肿瘤治疗。对于这部分患者来说，在“阳康”后重启治疗是不容置喙的，但何时重启还需要考量。建议在相关症状完全缓解、新冠病毒核酸检测阴性（连续2次，间隔24ｈ）时，可考虑重启抗肿瘤治疗，但需要对患者进行个体化讨论，充分评估抗肿瘤治疗指征、治疗目标以及治疗耐受性等因素5。 需要提醒的是，“阳康”前列腺癌患者重启抗肿瘤治疗后，在肿瘤本身相关并发症或治疗相关不良反应处理通用原则基础上，还应适当加强一级预防处理措施，减少上述情况导致的非预期就医需求5。 结语：自新冠疫情爆发以来，我国始终坚持人民至上、生命至上，全国人民同心抗疫、坚韧奉献，创造了人类同疾病斗争史上的防控奇迹。在当前新冠疫情防控的新阶段，面对重症高风险的前列腺癌患者，更加需要医护携手，在前列腺癌管理路径、用药选择方面做出科学决策，优化管理流程，降低“未阳”患者感染风险。综合权衡新冠治疗药物和前列腺癌治疗药物，规避“已阳”患者药物相互作用风险。个体化考量多方因素，为“阳康”患者及时重启抗肿瘤治疗。多方携手，多措并举，共同助力前列腺癌患者安全、平稳度过难关。 最后，向所有奋战在抗疫一线的医务工作者们致敬！   专家简历 张旭 院士 主任医师、教授、博士生导师 中国科学院院士 解放军总医院泌尿外科医学部主任 中华医学会泌尿外科分会候任主任委员 中央保健委员会专家组成员 《微创泌尿外科杂志》主编  叶定伟 教授 复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家 上海市泌尿肿瘤研究所所长 复旦大学前列腺肿瘤研究所所长 中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员 中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员 中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长、CPCC主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会、肾癌专委会、免疫治疗专委会副主任委员 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员 中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前列腺癌学组组长 NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长 NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员 晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员等 […]

疫情管控放松以来，国内多地都经历了一波疫情高峰。虽说现在部分地区感染高峰已经逐步过去，医疗挤兑情况也有所缓解，但疫情长久化已成必然。作为相对高危的特殊人群，癌症患者该如何应对疫情？癌症患者感染后有哪些特殊的注意事项？ 去年10月，NCCN权威发布了《COVID-19与癌症合并患者的管理指南》，为癌症患者治疗新冠指明了道路。 1 癌症患者得了新冠 抗癌要不要停？停多久？ 我们常说癌症患者免疫力较差，一个很重要的原因就是抗癌治疗的副作用。包括放疗、化疗和靶向治疗在内的很多抗癌治疗，都会对人体的免疫系统造成一定损伤，出现白细胞减少等不良反应，造成免疫力下降。 在感染新冠后，抗癌治疗副作用导致的免疫力下降有可能让病情变得更为严重。因此，有条件的话最好能将抗癌治疗暂停一段时间，等新冠治愈后再继续抗癌。这样，也能避免抗癌药物和治疗新冠的药物发生相互作用，增加毒副反应或影响疗效。 但如果当前癌症病情紧急，肿瘤扩散不受控制，急需抗癌治疗，则应在专业医生指导下继续治疗。 对于不同情况的癌症患者，NCCN指南推荐了不同的停药时间： 重症到危重症的患者，指南推荐在条件允许的前提下延迟治疗至少20天，或直到症状改善（不使用退烧药的情况下退热24小时）。 轻症、中症患者如果存在持续的中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血液肿瘤、肿瘤累及肺部等新冠进展的高危因素，并且正在接受针对淋巴细胞的细胞毒性治疗（如白血病化疗、造血干细胞移植和CAR-T治疗前的清髓化疗等），建议延迟治疗至少14天，或直到症状改善。 无症状感染者、没有高危因素的轻症、中症患者，以及有高危因素，目前正在接受靶向治疗、免疫治疗、放疗等其它疗法的患者，都建议延迟治疗至少10天，或直到症状改善。 有严重新冠暴露风险的癌症患者，指南也建议延迟治疗14天，减少感染新冠的风险 2 抗病毒药：首选Paxlovid 但要注意药物相互作用 癌症患者感染新冠后的治疗原则，大体上与一般人类似。不过作为高危人群，癌症患者在感染新冠后更应及时使用抗病毒药物来缩短病程，降低重症和死亡风险。 目前，辉瑞的特效药Paxlovid是治疗轻症、中症新冠患者的首选抗病毒药，降低重症和死亡的作用十分明显，NCCN也推荐没有禁忌症的癌症患者使用Paxlovid。但对于癌症患者来说，Paxlovid有一个严重的缺点——药物相互作用。 研究显示，Paxlovid能与几乎所有抗癌药物产生药物相互作用，与酪氨酸激酶抑制剂的相互作用尤为明显，可能影响药物代谢，造成更为严重的不良反应。正在使用XX替尼等小分子靶向药的患者要尤为注意。 不同新冠药物与抗癌药间相互作用的数量 相比之下，瑞德西韦的药物相互作用较少。因药物相互作用不能使用Paxlovid的患者，以及因紧急症状住院，来不及停药的新冠患者，NCCN都推荐使用瑞德西韦进行抗病毒治疗。不过，瑞德西韦需要静脉注射给药，使用上存在一定不便。 国产新冠特效药VV116是一种瑞德西韦的衍生物，同样具有瑞德西韦药物相互作用较少的优点，而且可以口服。目前，VV116已经在III期临床试验中被证明有不弱于Paxlovid的疗效，上市后或许会成为癌症患者的最佳选择。 3 病毒再激活怎么防 新冠感染期间，由于免疫系统疲于应对新冠感染，再加上治疗过程中可能使用糖皮质激素等具有免疫抑制作用的药物，一些原本被免疫系统压制但一直潜伏的病毒有可能发生再激活，再次造成感染。比如乙肝病毒和疱疹病毒。 乙肝是国内肝癌的主要原因，目前已有新冠患者乙肝再激活的案例报道。指南推荐，对于既往有乙肝感染史，并在新冠治疗中使用糖皮质激素等免疫抑制药物的患者，要持续监测肝酶。其中，HBsAg阳性患者可直接考虑预防性使用抗病毒药物，阴性患者在HBV-DNA复阳后也要再次开始抗病毒治疗。 疱疹病毒的再激活在新冠患者中也十分常见，尤其是重症患者。有报道显示，29%~42%需要机械通气的新冠患者会发生疱疹病毒的再激活，造成带状疱疹或散播性带状疱疹。而且一些带状疱疹可能出现非典型的皮肤表现，容易与新冠的皮肤并发症混淆，要注意鉴别。 指南建议，对于疱疹病毒血清检查阳性的患者，要监测疱疹病毒再激活，并考虑预防性使用抗病毒药物。当然，最佳的预防策略还是提前接种疱疹疫苗。 参考文献： [1]. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/infections.pdf  

有谁还在决赛圈，没阳过吗？   阳得早的人，现在大概已经进入恢复期了，发烧咳嗽这些急性期症状可能已经逐步缓解，但你有没有觉得阳过之后体力大不如前，很容易累，甚至味嗅觉异常、呼吸困难等症状持续存在。这些都是新冠的后遗症。 为什么新冠会导致这些后遗症？最近，两项对新冠后遗症病因的分析分别登上了《自然》和《科学》的子刊，两项研究指向了同一个因素——免疫。 1 病毒清除后 嗅上皮炎症持续存在 第一项研究来自Science Translational Medicine，重点分析了新冠后的嗅觉丧失[1]。嗅觉丧失是新冠常见的一项症状，大多可在一两周内恢复，但有些人却会持续数月乃至数年。 嗅觉丧失不光会影响食欲，吃饭不香，万一遇到做饭烧糊了、煤气泄漏等情况，闻不到味更是有可能造成危险。 研究对9位新冠后长期丧失嗅觉的患者、2名无后遗症的新冠患者和3名健康对照的嗅上皮进行了活检分析。神经元标记物染色显示，所有样本中都存在嗅觉神经元，所取样本确实都是嗅上皮。不过，在嗅觉缺失患者的嗅上皮中，嗅觉神经元数量明显降低。 长期丧失嗅觉的患者嗅上皮中，神经元标志物Tuj1减少，白细胞共同抗原CD45、T细胞标志物CD3增多，M2巨噬细胞标志物CD68耗尽 虽说这些嗅上皮中都没有检出新冠病毒的RNA和蛋白质，新冠病毒已经被清除，但其中的炎症反应依然存在，树突状细胞富集，γ-干扰素阳性T细胞弥漫性浸润，而抗炎的M2巨噬细胞则被耗尽。 研究人员认为，正是这种局部免疫平衡的改变，造成了嗅觉神经元的损失和嗅觉障碍。或许可以使用局部的抗炎治疗让嗅觉恢复。 2 新冠后遗症相关因素有哪些？ 第二项研究来自Nature Medcine，分析了165位新冠住院患者中，疲劳、呼吸困难、味嗅觉异常、皮疹等各种后遗症的相关因素。 研究发现，新冠的后遗症与疾病的最高严重程度和是否进入ICU病房都没有显著关系。而且除脱发和性别有关外，其余后遗症也和性别、年龄等患者基本信息无关。 不过，在对患者外周血进行RNA测序分析后，研究人员发现，新冠后遗症和急性期细胞类型特异性（CTS）基因表达高度相关。所谓CTS基因，主要就是编码各种抗体的基因。根据CTS基因，还可以将常见的新冠后遗症分为两组：   ○ 一组是肺炎等肺部问题，与刺突蛋白抗体滴度无关； ○ 另一组是睡眠问题、恶心/腹泻/呕吐、皮疹和味嗅觉异常，与刺突蛋白滴度相关或部分相关。 不同后遗症间贡献的浆细胞差异表达抗原 所谓CTS基因，主要就是编码各种抗体的基因。人体中，B细胞通过VDJ重排等随机过程产生各种各样的抗体，以应对自然界中存在的各种病原体。不过这也意味着，对于同一种抗原，比如新冠病毒，不同的人产生的抗体是不同的，也会有不同的交叉反应。 第二组与刺突蛋白抗体滴度相关的后遗症，可能正是新冠病毒抗体与人体自身抗原发生交叉反应，导致自身免疫而造成的。 此前计算机模拟显示，一些新冠病毒抗原与人类抗原结构相近[3]，体外试验也证实新冠刺突蛋白抗体可以与tTG3、ENA、髓鞘碱性蛋白胶原蛋白等自身抗原发生反应[4]。另外，新冠病毒与自身抗原的相似性，也可能让免疫系统在杀死病毒时，误伤更多的正常组织，造成新冠后遗症。 研究人员计划接下来在轻症和无症状感染者中验证他们的研究成果，并进一步探究新冠后遗症的发生机制。希望将来能实现新冠后遗症的精准预防和治疗。     参考文献： [1]. Finlay J B, Brann D H, Abi Hachem R, et al. Persistent post–COVID-19 smell loss is associated with immune cell […]

你阳过了吗？ 当前疫情之下，医院成了一个抢手的地方。哪怕是在医疗资源相对丰富的北京，看个急诊也经常要排队好几个小时，很多患者只能选择自己居家治疗。 新冠居家怎么治疗？该使用什么药物？最近《柳叶刀》子刊上一篇文章[1]就总结了现有医学证据，为新冠居家治疗提供了一些建议，重点推荐了非甾体类消炎药（NSAIDs）。 太长不看版： 新冠感染是怎么回事？   新冠病毒主要通过呼吸道传播，它通过自身的s1蛋白与呼吸道上皮表面的ACE2分子结合从而进入上皮细胞，在其中复制，同时引起TNF-α、IL-6、IL-8等炎性因子和自由基的释放，造成组织炎症，引起咳嗽、咳痰、流鼻涕、咽痛等症状。   而且，由于ACE2分子被新冠病毒占据，原本由ACE2降解的血管紧张素-II在组织中堆积。血管紧张素-II可以刺激单核细胞增殖，促进促炎细胞募集，进一步加剧了局部的组织炎症。   而到病程后期，病毒进入肺部引起肺炎。有证据表明，新冠病毒可以感染被炎症募集而来的巨噬细胞，并进一步增强这些巨噬细胞的促炎能力。而且，在新冠病毒的刺激下，巨噬细胞还会重编程为促纤维化表型，导致肺纤维化。   总体而言，新冠感染造成的种种症状，都和病毒引起的不良性过度炎症反应有关。虽说Paxlovid、VV116等抗病毒药物对于降低重症率，缩短病程十分有效，但价格也十分昂贵。相比之下，价格低廉的NSAIDs类药物对重症风险较低的大多数人来说是更好的选择。   新冠病毒通过ACE2进入细胞，引起炎症反应 1 NSAIDs药物如何选择？ NSAIDs是世界上最常用的一类药物，被广泛应用于止疼、退热和治疗风湿性关节炎等炎症性疾病。NSAIDs作用于参与合成前列腺素环氧合酶（COX），阻止前列腺素的合成，以此产生消炎止痛等治疗作用。 人体中的环氧合酶主要有COX-1和COX-2两种。COX-1主要存在于消化道、血小板等正常组织，维持这些组织的正常生理功能。人们常说的消炎药伤胃，就是抑制了胃粘膜中的COX-1，导致胃黏膜的屏障作用减弱。 而COX-2则是各种炎症的元凶，也是在各种病毒感染中起核心作用的一个酶。研究显示，敲除COX-2的小鼠在感染甲型H3N2流感后的存活率较高，死于H5N1禽流感的患者肺组织上皮细胞中也发现了COX-2的过度表达。 不同前列腺素的作用 为了避免COX-1被抑制造成胃肠道副作用，新冠患者在治疗中应优先选择COX-2抑制剂，如塞来昔布、尼美舒利等。优先推荐COX-2抑制剂的治疗方案已被证明可以很大程度上避免因病情进展而住院，住院总天数和相关治疗费用均减少了90%以上。 如果买不到选择性COX-2抑制剂，非选择性的NSAIDs也可以使用。布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛等非选择性的NSAIDs都有研究表明可以缓解新冠感染的症状。 在非选择性NSAIDs中，需要特别注意的是阿司匹林。阿司匹林在低浓度下可以不可逆的抑制COX-1，阻止血小板聚集。新冠病毒会诱导血小板凋亡，产生凝血激活作用特别强的血小板碎片，增加血栓风险。本身血栓风险比较高的患者，可能使用阿司匹林会更好。 不同NSAIDs的选择性，IC50值越小表面抑制作用越强 （6-MNA：6-甲氧基-2-萘乙酸；Naproxen：萘普生；Acetaminophen：对乙酰氨基酚；Ibuprofen：布洛芬；Meloxicam：美洛昔康；Nimesulide：尼美舒利；Celecoxib：塞来昔布；Rofecoxib：罗非考昔；Indomethacin：吲哚美辛；Diclofenac：双氯芬酸） 大多数NSAIDs类药物都有一定的肝肾毒性。在新冠感染发烧的过程中，代谢率增加，呼吸加快，出汗增多，有可能造成脱水，而这会进一步加重药物的肾毒性。在家使用NSAIDs治疗时，一定要注意不要超量服用，同时多补充水分。 2 什么时候用激素？ 在消炎药中，NSAIDs其实算是消炎作用较弱的一类药物，比它作用更强的就是甾体类消炎药，也就是一般所说的激素。 激素的抗炎作用很强，但它的副作用也同样明显。2003年非典疫情中，很多患者就因为长期使用大剂量激素治疗，出现了股骨头坏死等不良反应。 更重要的是，激素有很强的免疫抑制作用。观察性研究发现，因自身免疫病长期使用激素的新冠患者住院率和死亡率更高。2021年一项大型临床试验则表明，在需要机械通气或吸氧的患者中，使用激素可以降低死亡率，在不需要呼吸支持的患者中则不然。 因此，新冠患者不推荐优先使用激素治疗，但如果NSAIDs控制不住病情，可以考虑尝试使用激素。另外，相比于口服激素，雾化吸入的激素作用集中在呼吸道，可以避免激素导致的强烈的全身免疫抑制，或许是一个更好的选择。 希望大家都能尽快康复！ 参考文献： [1]. Perico N, Cortinovis M, Suter F, et al. Home as the new frontier for the treatment of COVID-19: the […]

新冠疫情，愈演愈烈。 算算时间，第一波感染新冠的朋友们已经陆续“阳康”了。 就在我们以为终于可以松口气，不再畏惧新冠的时候，这个不断变异的病毒却再次给我带来了沉重的一击——重症肺炎，也就是俗称的“大白肺”，悄然在新冠感染者中开始传播起来。 即便是毒力明显减弱的奥密克戎，在中国14亿人口都面临感染的阴影之下，仍然会给一些老年人、伴有基础疾病的患者、以及未接种过疫苗的人群带来致命的威胁。   而另一个令人担忧的消息是，就在本轮疫情最中心的北京，各大医院每日急诊的接诊量普遍相比往年增长了2倍左右。而且与往年不同的是，疾病种类几乎全部局限在呼吸道疾病。如果只看重症呼吸道的病人，则比往年多出10倍不止。 怎么应对新冠病毒感染带来的致命并发症？新冠的特效药物是目前最有效的治疗方式。目前，中国已批准了两种口服抗病毒药物，奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid）和阿兹夫定，适应人群为发病5天内的轻症和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人。 但就在这短短几天，上述两种药物就被抢断了货。在患者们的私下交易平台中，原价2980/盒的Paxlovid甚至被炒到了高达2万元的天价。 为了让更多需要新冠特效药物治疗的患者能得到及时的治疗，我们特意收集了两种药物的线上、线下购买方式，以此帮助大家。当然，最重要的还是要在医生的指导下科学用药。 01 线上渠道   复星健康：微信搜索小程序“复星健康I医生在线商城疫苗”，打开后点击“快速问诊”，问诊后即可购买阿兹夫定片，价格为310元购买时需提供抗原阳性图片并勾选复诊选项。   京东：https://u.jd.com/oCFriUF（可复制链接到浏览器打开），通过线上问诊后可购买辉瑞的Paxlovid与阿兹夫定。同时也可通过京东APP首页的“看病买药”入口，进入发烧门诊，选择一个医生进行问诊(费用5元)，告知医生需要购买阿兹夫定片，价格为330元+问诊费(目前无货，等待补货)，或者问诊医生后咨询购买辉瑞的Paxlovid。   方舟健客网上药店：微信搜索小程序“方舟健客网上药店+”，此平台可购买两种特效药，阿兹夫丁片打开链接后点即可购买，价格为349元(多盒有优惠)。购买辉瑞特效药则需在“方舟云医小程序”或APP中问诊医生后购买，价格为3500元。   上述内容是我们目前在网络上搜集到的线上渠道购买新冠特效药物的渠道。但据反应可能存在无货的情况。 02 线下渠道 以下是我们根据网络内容搜集到的辉瑞特效药物Paxlovid的线下医院地址，如果有需要的患者可以尝试联系下述医院沟通咨询。  

近日，国内疫情愈演愈烈，一篇熊去氧胆酸预防新冠的文章刷屏网络。熊去氧胆酸这样一种专利已经过期的低成本肝病药物，真能成为疫情的终结者吗？ 1 熊去氧胆酸是什么？ 看到熊去氧胆酸这个名字，估计很多人都会第一时间想到一种名贵中药——熊胆。这两个药物确实存在关系，1927年日本科学家M. Shoda首次从熊胆中分离获得熊去氧胆酸。 熊去氧胆酸具有降低胆汁中胆固醇饱和度，溶解胆固醇结石等作用，被广泛用于胆管炎、胆汁淤积症等肝胆疾病的治疗。肥胖人群在减肥手术后，也经常被要求服用熊去氧胆酸来预防胆石症。 虽然熊去氧胆酸在很多哺乳动物的胆汁中都存在，但只有熊科动物的胆汁中含量较高。熊胆和熊去氧胆酸的医疗作用，在上世纪90年代一度催生了十分残忍的活熊取胆产业。但随着技术的进步，目前的熊去氧胆酸主要通过化工合成生产，活熊取胆也已被逐步淘汰。 2 熊去氧胆酸预防新冠 有科学依据吗？ 熊去氧胆酸预防新冠的说法，来自于顶级学术期刊Nature上的一篇文章[1]。这一研究发现胃肠道、肺部、体循环血管等处的细胞都会表达法尼醇受体（FXR），而熊去氧胆酸可以通过FXR下调这些细胞的ACE2表达。 ACE2分子正是新冠病毒侵入人体所必需的受体。 随后的仓鼠试验中，未接受熊去氧胆酸治疗的仓鼠全部感染新冠病毒，而经过熊去氧胆酸预处理的仓鼠有2/3免于感染。在离体的人类肺脏（被拒绝的移植用器官）中，也发现熊去氧胆酸能阻止新冠病毒感染。 另外，研究还发现，在健康志愿者中使用熊去氧胆酸可以降低鼻粘膜的ACE2表达。对退伍军人队列等大规模数据的分析也显示：服用熊去氧胆酸与感染新冠病毒风险降低46%，出现有症状感染风险降低46%，出现中等症状感染风险降低49%，和出现危重症状的风险降低52%相关。 熊去氧胆酸降低鼻粘膜ACE2表达 3 熊去氧胆酸真能终结新冠吗？ 就以上这些研究结果来看，熊去氧胆酸对新冠很可能是具有预防和治疗新冠作用的。但想靠熊去氧胆酸终结疫情，恐怕是过于乐观了。 首先，这个研究还较为初级，主要是一些临床前数据和观察性研究数据，还缺乏一锤定音的临床数据。而且，长期全面降低ACE2的表达对身体会带来哪些影响，也需要进一步研究来明确。 其次，就算熊去氧胆酸真能预防新冠，副作用也可接受，要靠它来终结疫情，也需要让全世界所有人一并服药预防。如果全球各国真的都具有这样的执行力，疫情也不会持续到现在了。 不过对于因各种原因无法接种疫苗的人，熊去氧胆酸预防新冠的作用可能真是一个好消息。 参考文献： [1]. Brevini T, Maes M, Webb G J, et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2[J]. Nature, 2022: 1-4.  

早晚高峰的行人车辆越来越少了（地铁也不挤了）…… 办公室里的同事也越来越少了（甚至有点空旷）…… 朋友圈里每天花式比拼毒株类型和感染症状，有人高价求购“优质毒株”…… 有没有反思过为什么现在还坐在工位上的你，依然是个“天选打工人”。 “苟住不阳”，挺进决赛圈到底有没有秘诀？ 除了玄乎的转发“阳敌”以外，我们仔细查询了现有的科研文献，发现截止目前有两个“天选打工人BUFF”，可以帮助你抵御新冠，当个快乐的“小阴人”，挺进新冠决赛圈。   1 鼻炎抵御新冠病毒 被鼻炎困扰过的朋友，“水泥鼻”的痛苦感受一定让人印象深刻。 但在新冠肆虐的当下，你们可以骄傲起来了！因为你患上的鼻炎能帮助你降低新冠的风险！ 这是一篇发表在顶级医学杂志《The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice》的论文。研究者通过UK-Biobank（英国生物数据库）相关数据，统计了2020年3月至12月期间新冠患者的情况。 统计情况如下： 共有70557位参与者进行了新冠抗原的检测，其中1.5万人至少在一次检测中呈阳性，即感染新冠病毒。其中有4915位患者因新冠感染住院，有636位患者死于新冠病毒。 作者将所有参与者分为4组：仅过敏性鼻炎组（n=3201）、仅哮喘组（n=8624）、过敏性鼻炎合并哮喘组（n=1407）和对照组（既没有过敏性鼻炎也没有哮喘，n=57325）。 直接说结论，在对比中，研究者们发现： 01 患有过敏性鼻炎的患者，可对新冠病毒感染起到保护作用，感染风险较正常人群下降25%； 02 如果患者同时也患有哮喘，那么过敏性鼻炎对新冠病毒感染的保护作用就会一定程度减弱； 03 如果只是单独患有哮喘的患者，则对新冠病毒感染的保护作用并不显著。 也就是说，鼻炎能降低新冠风险，鼻炎＋哮喘有点用但不多，哮喘没用。   鼻炎为什么能对新冠病毒产生防护作用？在我们检索到的几篇论文中，都指出过敏反应降低了ACE2蛋白(SARS-CoV-2，也就是导致新冠感染的病毒附着的特定蛋白质)在气道中的表达，从而保护了鼻炎患者，降低新冠感染几率。   所以，患有鼻炎的朋友们，过去受过的罪都没有白捱，现在都成了防御新冠的一层保护罩，让你在新冠跑毒的比赛中一骑绝尘。（当然也要提醒一些朋友：现在感染鼻炎已经来不及了！）   2 咖啡抵御新冠病毒 咖啡可以说是社畜的打工神器了。 不仅提神解乏，在这些年的医学研究中，咖啡陆续被发现有着控制肥胖、降低心脑血管疾病风险、降低癌症风险等一系列神奇作用。 这一次，研究者们又发现咖啡还能抵御新冠病毒！打工人们，在这一波疫情中，靠咖啡续命的习惯还不能扔。 去年，来自美国西北大学的研究者在医学期刊《Nutrients》上发表了研究，同样是通过收集UK-Biobank（英国生物数据库）中近4万参与者的数据，对饮用咖啡与新冠感染之间的关系进行了分析。 研究结果非常有意思：与没有引用咖啡习惯（<1杯/天）的人群相比，每天习饮用1杯咖啡以上的人群，感染新冠病毒的风险降低约10%。 通过我们检索到的文献，研究者们认为，咖啡中起到关键作用的物质是绿原酸。这种成分可以有效抑制新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）和人类细胞上ACE-2受体之间的相互作用，从而预防新冠感染。 更重要的是，研究者们发现一杯200ml的手冲咖啡中，约含100mg的绿原酸，能够使新冠S蛋白与ACE-2受体之间的结合常数降低10倍！ 所以咖啡保护打工人，堪称新冠决赛圈的绝佳CP组合，大家还不喝起来？ 事实上，无论是咖啡还是鼻炎，在根源上都是针对我们人体细胞的ACE-2受体，通过ACE-2受体降低表达与抑制新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）相互作用的方式，来保护我们免受新冠的感染。 当然，上述两种“BUFF”仅仅只是保护你一定程度上降低新冠病毒的感染风险，并不绝对免疫病毒感染，就算两个BUFF加身，也不能在新冠环伺的情况下“裸奔”。做好防护，才是应对新冠病毒的最佳手段。 最后，希望两个BUFF加身的打工人，能最后在新冠病毒的决赛圈里“大吉大利，今晚吃鸡”。  

最近，新冠疫情又开始大肆蔓延，不少朋友纷纷中招。对于本身就患有基础病，自身免疫力较弱的癌症患者来说，感染新冠的风险那就更高了，后果也普遍更为严重。   但正所谓福祸相依，在3年的疫情中，也有一些癌症患者在不幸感染新冠病毒后，原本的肿瘤却奇迹消失了。 案例1 淋巴瘤确诊后感染新冠 康复后淋巴瘤也获得缓解 这位患者是一位61岁男性，因进行性淋巴结肿大和体重减轻到医院就诊，经活检和PET/CT检查确诊为EBV阳性的经典霍奇金淋巴瘤[1]。然而，就在他刚刚确诊还没有开始治疗时，他感染了新冠肺炎，不得不推迟抗癌治疗，先住院治疗新冠。 在接受了11天的最佳支持性护理后，这位患者出院回家休养，没有接受任何抗癌治疗。但在4个月后，他全身可触及的淋巴结肿大都开始缩小，PET/CT也证实淋巴结肿大广泛消退，代谢摄取减少，血液中EBV病毒的核算拷贝数大幅降低。 种种迹象都表明，他的淋巴瘤在感染新冠后获得了缓解。 患者全身肿瘤消退 案例2 因新冠推迟手术 新冠好了后手术也 这位患者是一位40岁男性，还患有艾滋病[2]。在就诊前4周，他右侧胸部出现了2cm的锁骨下肿块，疼痛难忍，活检诊断为纤维结缔组织瘤，计划手术切除。 在手术前几天，患者突然发烧，新冠核酸检测阳性，不得不推迟手术，并使用对乙酰氨基酚和甲泼尼龙对症治疗。1个月后，患者报告肿瘤自发缩小，医生触诊和CT检查也发现，原有的肿块消失了。 感染新冠后，患者胸部肿瘤消失 案例3 新冠让难治性淋巴瘤暂时缓解 这位患者是一位20岁男性，患有EBV阳性的NK/T细胞淋巴瘤[3]。而且，他的肿瘤已经对K药、利妥昔单抗、L-天冬酰胺酶、SMILE方案、DDGP方案和CHOP方案等多种治疗方案耐药，十分难治。 在感染新冠后，这位患者出现的症状也较为严重，肝脾肿大可触及，CT上双肺毛玻璃样浑浊，血液检查显示高度贫血和溶血，10天的对症治疗也只是让他的贫血状况和血小板计数恢复稳定。 但与此同时，患者的肿瘤却出现了明显的缓解。在第11天，患者的克隆NK细胞群占比从70%下降到了4.2%，血浆EBV-DNA拷贝数从229876拷贝/mL降低到了495拷贝/mL，脾肿大情况也有所缓解。 遗憾的是，患者在第34天新冠核酸转阴后，淋巴瘤很快复发，并再次出现了溶血性贫血、发热、脾肿大和NK细胞计数升高等症状，血浆EBV-DNA也从500拷贝/mL上升到超过72250拷贝/mL。 患者的EBV-DNA拷贝数在感染新冠后快速下降，新冠治好后又再次升高     案例4 新冠治好了肿瘤，却要了命 这位患者是一个66岁女性，2019年秋确诊为Sézary综合征（一种侵袭性皮肤T细胞淋巴瘤），以及2型糖尿病、未控制的高血压和终末期肾病[4]。她曾经接受过体外光分离疗法和贝沙罗汀治疗，但都没有坚持下去。后来，Sézary综合征导致的瘙痒让她难以入睡，Sézary计数（反映Sézary综合征严重程度）也攀升到11132。 2020年4月，她首次感染了新冠病毒，症状很轻，只有一些呼吸急促，没有发烧，无需用药就可康复。2个月后，她的Sézary计数下降到了6494，相比3月份下降了42%。 同年7月，患者再次感染新冠，并因重症新冠入院。与此同时，她的淋巴细胞计数和Sézary计数都大幅下降，达到了她患病以来的最低值。9月她复诊时，她的Sézary计数已经降至936，相比峰值下降了92%。 不过11月时，这位患者再次因重症新冠肺炎入院。住院期间，她出现了肺性脑病、低血压，并在一次心脏骤停后死亡。 患者两次感染新冠，两次肿瘤缓解 总体来看，感染新冠后肿瘤意外消失的情况，大多发生在血液学肿瘤之中。其实，病毒感染导致血液肿瘤缓解的情况并不罕见，流感、水痘、麻疹等传染性疾病也都有导致白血病或淋巴瘤缓解的记录。这些事件也促进了溶瘤病毒疗法的发展。 但是，相比于其它候选的溶瘤病毒，新冠病毒基因组不稳定易突变、可在正常细胞中复制等特征使得它难以成为一个理想的溶瘤病毒。虽能在一些患者中导致肿瘤缓解，但也有可能造成治好了肿瘤要了命的情况发生。 各位癌友面对疫情还是要做好个人防护，规范治疗。不要将治好癌症的希望寄托在新冠病毒上。 长按识别二维码填写 新冠疫情究竟对癌患家庭造成了什么样的影响？ 现咚咚发起疫情期间肿瘤患者健康状况的调研，希望您能抽出2分钟填写这个问卷，发出属于我们癌患群体的声音。 后续我们会将调研结果以报告形式发布，感谢您的配合~     参考文献： [1]. Challenor S, Tucker D. SARS‐CoV‐2‐induced remission of Hodgkin lymphoma[J]. British journal of […]

最近，关于新冠疫情的讨论，是我们避不开的一个话题。 疫情的常态化、感染阳性的常态化，已经是我们可以预见并且即将发生的现实。但很多人仍然对新冠病毒有着深刻的恐惧。 这不仅来源于三年来我们的严防死守对它了解不足，而更多的恐惧恰恰是来源于社交媒体中对它症状以讹传讹，铺天盖地的描述： “刀片过喉、烧到迷糊、痛到昏厥、无法呼吸……”在大家的眼中，患上新冠已经不仅是一场疾病了，更来得像一场酷刑。 对新冠的“妖魔化”，是很多人患上“恐阳”、“惧阳”症的根源，这对我们彻底解决新冠带来的影响极为不利。 昨天，一篇名为《外科医生亲述：我是如何把新冠的主要症状，阻断在了第一天》的文章在朋友圈传开了。这位医生应对新冠感染的态度非常正面，值得向大家分享： （以下内容来自公众号：眼科大白有话说，如有侵权请及时联系我们） 我的发病经过：周二12月13日 我排了三台手术，把组上没做手术的病人全排了。当时和团队开玩笑说，把手术动态清零，说不定明天就阳了。结果一语成谶，我们团队3人第二天就团灭，这是后话。 晚上回到家，觉得浑身疲惫。并没有引起什么重视，这是手术日的常见状态。吃完饭打开电脑本来想干点活，但大脑始终无法集中精力。于是消磨了大概半小时看世界杯集锦。10:10分，就干脆去睡了，从未睡那么早过。 我的发病经过：周三12月14日 凌晨三点半突然醒了。觉得头晕、发热。 病毒感染引起的头晕发热，和仅仅存在症状的头晕甚至发热，最大区别在于前者是全身炎症反应的一个结果，因此对精气神的负面影响胜过头晕等症状本身。 当时身体就像泄了气的皮球。急忙测了一个体温，37.7°C。我心中一凉，但很快找了一万个理由告诉自己肯定不是新冠。 后来迷迷糊糊不知啥时候睡着了。早上醒来，觉得还可以。还是心虚地测了一个抗原，阴性。于是信心满满地去上班了。 上班路上接到团队的电话，说他们俩都丧失了起床能力。不过，这在当时仅仅更坚定了我不是新冠的信心，因为我比他俩好多了。这该死的人性。 胡会的时候那种放气皮球的越来越加处针钻感觉又回来了，体温体感和昨晚一样，至少37.5°C以上。“精气神”如果有数值的话，起码掉了一半。这里插一句，无论什么症状，“精气神”的状态才是关键。 下午回到家，又测了一次抗原，依然阴性。吃完午饭，抓紧睡觉。一直处于38°C的体感，腰背部开始疼痛。心中忐忑不安，不知道最可怕的“浑身每一块肌肉骨骼都疼痛”的感觉，会不会降临到我身上。不过迷迷糊糊能睡着。 睡醒之后感觉挺好。又增加了信心。不过饭后症状又来了，除了先前的之外，增加了关节隐隐作痛，关键在于，“精气神”的数值开始直线下降。 妥妥的即将厚积薄发的节奏。 这个时候，我作了一个或许是最重要的决定，在这个火山爆发前的最后一刻—— 吃了一颗依托考昔，60毫克。 插播: 病毒性上感到底怎么治? 人类从诞生初始，就一直和细菌、病毒等微生物抗争。 弗莱明发明青霉素之后，人类陆续创造了很多能够消灭细菌的药物。我们把它们叫做“抗生素” 然而能够消灭病毒的药物，很遗憾一直没有诞生(丙肝除外，近年来出了以“吉三代”为代表的一系列药物，可以彻底治愈丙肝。算是人类第一次通过药物对病毒取得的全面胜利)。 就连最温和最常见的导致上呼吸道感染的鼻病毒，也最终只有通过自身免疫力清除。 关键性的问题来了： 问题一 那那么多治疗感冒的病毒的清除都靠自己药物是干嘛用的？ 对症。 所谓对症，也就是说，平常那些“治疗感冒”的药物，仅仅是在你机体清除病毒之前，减轻病毒感染所带来的症状，让你过得舒服一些。 问题二 症状有些什么呢? 这些症状是怎么产生的？ 病毒性感冒，或者病毒性感染，如果是上呼吸道感染为主，那就是发热、咽痛、流涕、喷嚏，包括一些全身反应，如肌肉酸痛、腹泻、呕吐等等。 其实，这些症状在医生的眼中，可以算是一回事，那就是: 炎症反应。 当机体遇到了“外来物”的刺激，比如新冠病毒机体为了消灭“外来物”，自身会产生很多“炎性因子”。 产生“炎性因子”的目的是自我保护，但这些“炎症因子”不仅对“外来物”有攻击性，对自身的组织器官也有攻击性。 因此，炎症的伤害就有两个方面，以新冠为例一是病毒本身对组织的破坏；二是病毒感染后引发的机体防御反应即产生的炎性因子，对自身的攻击破坏。炎症反应如果持续叠加、恶性循环下去，最可怕的是产生瀑布效应，汇小流而成江海，最终导致炎症风暴。全身器官都被炎性因子攻击破坏，多器官衰竭。 这就是在武汉版病毒中常见的、真正意义上的新冠重症。而奥密克戎已经足够温和，病毒本身的破坏已经相对较小。因此，应对炎性因子对机体自身的伤害，减轻炎症反应，比杀灭奥密克戎更重要。 所以，逻辑在于： 1、病毒感染的治疗包括抗病毒和消除炎症反应； 2、现在并没有真正意义上能完全杀灭病毒的特效抗新冠病毒药，其次奥密克戎已经足够温和，对机体损伤小，不抗也罢，等机体自行清除； 3、因此，对于奥密克戎的治疗，主要在于减轻机体自身炎症反应。 问题三 什么药能够阻断炎症反应？ 这个问题很庞大，长话短说。就只说大家熟态的对乙酰氨基酚和布洛芬。 严格意义上，它们既不能叫止痛药，也不能叫退烧药，它们叫做非甾体抗炎药。因为，他们的作用是阻断炎症因子，减轻炎症反应；而止痛和退烧，只是它们阻断炎症反应之后的结果和收益。 所以，它们是真正意义上的消炎药。只不过这个家族很庞大，除了大家最近耳熟能详的对乙酰氨基酚和布洛芬之外，还包括大家也很熟悉的阿司匹林、双氯芬酸、洛索洛芬、蔡普生、氟比洛芬等等。 不同的成员各有特长，比如对乙酰氨基酚擅长退烧，止痛作用很弱；而布洛芬退烧和止痛兼顾。 但这一类药有个问题，他们并不是精准打击，而是通过抑制所有COX而生效，包括COX1。COX1这个东西我不详述，只需要知道，它在正常胃肠道含量也很高。 也就是说，通过抑制COX1而抑制炎症反应的同时，很容易造成胃肠道的伤害。 这就是为什么川渝地区曾经常见的“头痛粉”(阿司匹林和对乙酰氨基酚的混合物)，效果强大，但大量患者胃出血，而最终退出了历史舞台 (不过我坚信依然存在于民间一些“祖传秘方”的“特效药”当中)。 […]

新冠肺炎流行以来，全球各地出现过不少癌症患者感染新冠后肿瘤消失的病例。很多人都认为这是新冠病毒感染刺激了免疫系统，促进了免疫治疗。   不久前，山西白求恩医学院等机构就研究发现，接种新冠疫苗跟鼻咽癌免疫治疗效果相关[1]。 不过，新冠助力肿瘤抗癌的机制并非就这一种。近日，芝加哥拉什大学的Kalipada Pahan等人又发现，新冠病毒的S1蛋白可以诱导肺癌细胞死亡[2]。在小鼠中，重组S1蛋白可以让小鼠的肺部肿瘤消退。 或许，新冠病毒的S1蛋白能成为一个新的肺癌特效药。 新冠病毒的S1蛋白   新冠病毒的S1蛋白不知道大家还记不记得，它是新冠病毒最重要的一个蛋白，充当了感染人体敲门砖的作用。在新冠病毒进入人体呼吸道后，S1蛋白和呼吸道上皮细胞表面的ACE2受相结合，从而进入细胞，造成感染。 而在肺癌中，ACE2相关的信号通路对肿瘤的进展和转移都起了至关重要的作用。研究显示，非小细胞肺癌中，ACE2的表达水平与肿瘤分级相关，上调ACE2可以抑制非小细胞肺癌的进展，在肿瘤中过表达ACE2还能预防肺癌对铂类耐药和肿瘤血管生成。 既然新冠病毒的S1蛋白能和ACE2结合，那S1蛋白能否通过ACE2相关的信号通路对肺癌的生长、转移、耐药产生影响呢？   研究人员首先测试了重组S1蛋白对体外培养的人类肺癌细胞的影响。结果显示，在几种人类肺癌细胞中，S1蛋白的加入都显著抑制了癌细胞的活性，促进了细胞凋亡。而S1蛋白的中和性抗体则能抑制S1蛋白诱导的癌细胞凋亡。 接下来，研究人员又在小鼠中进行了试验。他们使用一种强致癌物（NNK）诱导了小鼠的肺部癌症，之后再使用S1蛋白治疗小鼠。同样，鼻内的S1蛋白治疗让小鼠的肺部肿瘤显著消退，残余肿瘤面积不足对照组的1/4。 S1蛋白缩小了肿瘤 进一步研究还发现，S1蛋白可以激活肺癌细胞中NF-κB信号通路，增加TNFα等促炎因子的表达，这些都可以诱导癌细胞凋亡。 论文作者Pahan博士表示：“如果这些结果能在肺癌患者身上复制，它将揭示治疗这一毁灭性疾病的新方法。当没有其它方法可以阻止肿瘤进展时，S1蛋白或许能大显身手。” 参考文献： [1]. Hua Y J, Liu Y L, Wen K, et al. Potentially improved response of COVID-19 vaccinated nasopharyngeal cancer patients to combination therapy with anti-PD-1 blockade and chemotherapy[J]. Annals of Oncology, 2022. [2]. Sheinin M, Jeong B, […]

GUIDE 导读 毫无疑问，肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症。目前，非小细胞肺癌患者可以选择的治疗方案很多，根据是否有敏感基因突变，可以简单分为两类： ○ 有敏感基因突变：可使用多种靶向药，有效率高，副作用小，但最终会耐药； ○ 无敏感基因突变：可使用免疫治疗+化疗，比单独化疗效果好，部分患者能够长期生存。 对使用靶向药的患者来说，最担心的就是“靶向药耐药后该怎么办”？以前基本只有化疗方案可供选择，有效率低、副作用也大。不过，随着这几年免疫治疗药物的发展，这类患者将会有更多更好的选择，在提高疗效的基础上并不增加副作用，实现鱼（靶向药）与熊掌（免疫药物）兼得。   今天，我们非常荣幸的采访到了上海市胸科医院的储天晴教授，给肺癌患者讲解一下“EGFR突变患者耐药后到底该怎么办”。 储教授在肺癌靶向治疗和免疫治疗方面都有着非常丰富的临床经验，参与编纂和发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》，相信会给广大咚友带来最前沿和最科学的信息。    储天晴教授专访（部分精彩内容节选） 储天晴 教授 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科，主任医师 门诊时间：周一下午；周三全天 门诊地点：上海交通大学附属胸科医院 呼吸内科 中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员 中华医学会中华肺癌学院执行秘书长 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委 中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委 中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常委 中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长 中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员 中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员 中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员 泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员 世界华人肿瘤医师协会委员 上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长 上海市抗癌协会转化医学专委会常委 CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人   靶向治疗为什么会耐药呢？ 耐药后怎么办？ Q 目前我国肺癌靶向治疗的主要靶点和药物包括哪些？ A 肺癌治疗已经进入精准医疗时代，根据基因检测的结果，多种分子亚型的肺癌患者有机会使用靶向药，精准打击肿瘤细胞。目前，我国肺癌靶向治疗的主要靶点包括： （1）EGFR突变：这是我国肺癌患者最普遍的靶点，约50%的肺腺癌患者具有EGFR突变（国外的突变比例只有约10%）。针对EGFR靶点的药物包括第一代、第二代和第三代靶向药物（如吉非替尼/奥希替尼等），大家都比较熟悉； （2）ALK融合：发生率约5-10%，也有第一代、第二代和第三代药物（克唑替尼、赛瑞替尼、阿来替尼等），由于ALK靶点发生率低、药物疗效非常持久，很多患者都能活7-8年，故又被称为“钻石突变”； （3）KRAS突变：发生频率约8-10%，近几年出现了针对G12C突变的靶向药，比如大家熟知的AMG510（索托雷塞）已经被FDA批准用于KRAS G12C突变肺癌的治疗，有效时间约6.5个月。国内外还有多个针对KRAS突变药物的临床试验正在进行中，我们非常期待更好的KRAS靶点药物出现； （4）罕见靶点：指一些发生率极低但依然有靶向药可用的靶点，包括ROS1融合、RET融合、BRAF突变、MET14外显子跳突/扩增等。 Q 这几年，肿瘤免疫治疗取得重要进展，以肺癌突变最多的EGFR为例，患者可以使用免疫治疗药物吗？ A EGFR突变肺癌患者并非是免疫治疗绝缘体，但需要在正确的时候使用免疫治疗药物。 首先，EGFR突变患者首选药物仍是靶向药，因为它起效快、疗效持久，患者获益很大；不能首选免疫治疗药物，因为多个临床试验都证实：EGFR突变患者首选免疫或者免疫+靶向药，只会增加副作用，疗效没有增加。原因是这类患者的PD-L1表达低、肿瘤突变负荷（TMB）也低，整个免疫微环境是排斥免疫治疗的，效果当然不好。但是，当患者用了靶向药，后续耐药之后，肿瘤微环境会发生改变，PD-L1上调、TMB增加，这时候可以考虑使用免疫治疗。 近几年，EGFR突变耐药患者使用免疫治疗有了很多重要的新进展，我们研究团队联合国内多位肺癌专家共同发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》，我是参与者之一。这个《共识》的结论就是：EGFR突变的初治患者，不推荐免疫治疗；EGFR突变靶向耐药且广泛进展的患者，在排除靶向治疗机会后可以考虑尝试使用免疫治疗。 Q 看起来靶向药耐药是非常重要的治疗决策时间点。请问为什么靶向药大部分都会耐药，耐药的原因是什么？ […]

过去一周，不管是懂球的还是不懂球的，几乎每个人的生活中都少不了“卡塔尔世界杯”。   懂球的，看赛场局势，看绿茵场上的双方攻防； 不懂球的，看个热闹，看梅西的一脚“世界波”能有多帅，也为内马尔受伤感到心痛。 球星们在赛场上英姿飒爽，可面对病魔也同常人一样。即便他们可能有着更强健的体魄，可能有着更充足的荷包，但在遭遇癌症时，也会和我们一样面临着治疗的难题。 近期，一则关于传奇球王贝利结肠癌恶化，转入临终观察病房的消息传出，在世界杯期间尤其让人唏嘘。 据英国《每日邮报》消息，12月3日，巴西著名足球运动员贝利被转移到医院的临终关怀病房。其根本原因在于贝利于2021年罹患的结肠癌持续发展，根据报道，贝利的主治医生已经停止对贝利进行化疗，原因是他的身体对于肠癌治疗已经没有反应。     在世界杯历史上，贝利可谓是当之无愧的球王，15岁就成为了职业球员，17岁就当了世界冠军，曾代表巴西国家队夺得1958年、1962年和1970年三届世界杯冠军，实现“三冠王”。 不仅是贝利饱受癌症病情影响，在世界足球历史上，还有不少传奇球员和主教练都遭受了癌症的困扰。 今天，我们就给大家盘点一下那些曾经与癌症斗争，因为癌症而去世的足球明星们。 约翰·克鲁伊夫 约翰·克鲁伊夫（1947.4.25.－2016.3.24），荷兰足球运动员，被称为荷兰最伟大的球员之一。又被称为被称为荷兰飞人、巴萨教父。 在20世纪70年代，克鲁伊夫作为荷兰国家队的“全能选手”，作为队伍核心带领荷兰队在1974年首次晋级决赛圈，并夺得世界杯亚军，奠定了荷兰世界强队橙衣军团的基础。 1971年、1973年、1974年，克鲁伊夫被评为欧洲最佳球员，历史上曾三次获得欧洲足球先生。 1984年5月13日，约翰·克鲁伊夫正式宣布退役。 北京时间2016年3月24日晚，克鲁伊夫因肺癌去世，享年68岁。 许建平 许建平是我国著名国教，在绿茵场上征战时，他曾被誉为“中国第一门”。 1978、1982及1985年，许建平曾三次入选国家队，为国家队在赛场征战。退役后，许建平成为万达球队的教练员之一，在任期间，为万达创造了55场不败战绩的神话。 2015年12月15日，因患胃癌在大连去世，年仅60岁。 博比·罗布森 博比·罗布森（1933.2.18－2009.7.31），英格兰传奇教练。 在英格兰球队的历史上，罗布森可以说是最为传奇的教练之一。作为球坛老将，他执教过顶级强队巴塞罗那、波尔图、埃因霍温、里斯本竞技等各支欧洲足坛的强队。1982年7月，罗布森成为英格兰球队主教练。 1990年，可以说是英格兰球队最为辉煌的时光。传奇教练罗布森率领队伍一路挺进1990年世界杯半决赛。 然而，就在罗布森教练生涯如日中天的1992年，罗布森被发现罹患癌症，2009年7月，与癌症抗争18年后，这位传奇教练因癌症逝世，享年76岁。 比拉诺瓦 比拉诺瓦同样是一名传奇足球名将。 2007年起，比拉诺瓦开始担任传统强队巴萨罗那的助理教练，4年时间里，他帮助球队赢得了14座冠军奖杯。 而在2012年夏天，比拉诺瓦迎来了他职业生涯的巅峰：这一年，他接过瓜迪奥拉的接力棒，成为了巴萨的主帅。在此期间，他带领巴萨赢下了2012-2013赛季西甲的冠军，同时联赛也创造了巴萨罗那历史上的记录。 但在此过程中，比拉诺瓦就已经被确诊为癌症了。 2011年11月，比拉诺瓦还是球队助教时就被查出患有腮腺癌，当时他很快的接受了手术。 接受两次手术后，比拉诺瓦本打算继续率领巴萨在该赛季驰骋。但没过多久，在2013年7月比拉诺瓦的病情就再度复发，他也不得已因继续治疗而辞职。 遗憾的是，与腮腺癌斗抗争两年半后，比拉诺瓦于2014年4月因癌症去世。 马顿·富洛普 马顿·富洛普作为英超联赛的一位老牌门将，在不少俱乐部中都曾出场作战过。 2013年，富洛普发现手臂处出现了一个肿瘤，随后进行了手术将手臂肿瘤切除。但手术并不算成功，术后短时间内肿瘤就出现了复发情况。 尽管富洛普一直坚持与癌症斗争，但2015年11月富洛普仍然因癌症去世，年仅32岁。 迪兰-汤比德斯 汤比德斯应该是所有患癌球星中最为英年早逝的一位。 2014年4月18日，英超联赛西汉姆联队球员迪兰-汤比德斯因罹患睾丸癌逝世，年仅20岁。去世前，汤比德斯与癌症抗争了三年时间，但最终没能战胜癌症。 值得一提的是，虽然汤比德斯没能战胜癌症，但不少知名运动员都曾有战胜睾丸癌的经历。例如自行车名将阿姆斯特朗，以及荷兰国家队“小飞侠”罗本。     尽管足球名将们也不能躲过癌症的侵袭，但实际上在临床数据中，经常运动依然是一剂防癌抗癌的良药。我们为绿茵场上逝去的灵魂们感到惋惜，但也要提醒各位读者：坚持运动，保持健康的生活习惯和乐观的心态，能为我们抵御癌症带来非常不错的实际效果！  

各国的宗教和神话故事里都有一种神鸟，那就是双头鸟，彼此共用一个身体，却长着两个脑袋。 在佛教里，这种鸟叫做“共命鸟”，一个头叫做迦喽鸟，另一个头叫做优波迦喽鸟，彼此之间还流传着诸多颇有哲理的故事。 而中华文化中的双头鸟，就更有名了，那就是典出山海经的比翼鸟（小名：蛮蛮），是爱情的象征。 不过，比翼鸟和抗癌有什么关系呢，难不成这也是一味药引子么？ 当然没有这么玄乎。今天要介绍的主角是：双特异性抗体，简称双抗，这是一种共享同一个抗体保守区却携带有2种不同的抗原可变区（分别识别不同的肿瘤相关抗原）的新型抗癌药物——这种药物，就像共享同一个炮膛却有两个不同方向的发射口的“双头魔弹”，从样子上和比翼鸟非常相似。 相比于单抗，双抗一个药就可以识别2种不同的抗原，具有潜在的加倍疗效；同时，相比于两种不同的单抗分开研发，同时或者序贯使用，双抗由于两个抗原识别区绑定在同一个药物上，具有空间上的相互配合效应，从理论上讲或许会有更强大的协作效果。 因此，最近几年，双抗成为和抗体偶联药物（ADC药物）并驾齐驱的抗癌新药研发“新宠”。 比如，在国内，康方生物的PD-L1和CTLA-4两个靶点的抗体有机组合在一起的双抗AK104，已经上市，用于晚期宫颈癌患者（咚咚曾经对该药物做过简单的介绍，详见：重磅汇总: 接棒PD-1的免疫治疗新药物, 到底有什么优异表现？）——这款药物在晚期宫颈癌中上市的临床试验数据，相对而言还是不错的： 111例晚期难治性宫颈癌患者参加的一项2期临床试验，患者的客观缓解率高达33.0%，其中12.0%的患者肿瘤完全消失，中位总生存时间达到了17.5个月；而且，在PD-L1表达阳性的患者中，客观缓解率可以达到43.8%，相比于历史数据的20%上下，已经是翻倍的客观有效率。 当然，同时靶向PD-L1和CTLA-4这两个最著名的免疫治疗相关靶点之外，目前国内外有接近100种双抗正在研发当中，其中绝大多数是和免疫治疗相关的。 把PD-1、PD-L1与另一个著名或者非著名靶点进行整合，尝试“1+1产生大于2”的疗效，目前业内几乎把大家能想到的排列组合都在试验中了，其中比较有希望的几种组合分别是：PD-1（PD-L1）与VEGF（VEGFR），PD-1（PD-L1）与4-1BB。 近日，国家药监局授予康方生物研发的靶向PD-1和VEGF的双抗AK112，联合常规化疗，用于治疗EGFR突变肺癌靶向治疗后挽救治疗，突破性疗法资格认定。这样一个资格认定有利于该药物优先接受有关部门的上市审查，如果疗效数据过硬，有望更早上市与病友见面。 这款药物联合化疗，用于EGFR突变肺癌患者的挽救治疗，证据主要源自一份2期临床试验。这项2期临床试验，一共分成了3个队列：队列1招募野生型肺癌患者（47人），队列2招募EGFR靶向治疗失败的突变患者（19人），队列3招募PD-1抗体联合化疗治疗失败的患者（20人）。 ● 队列1的患者接受AK112联合化疗后有效率高达77.8%，控制率100%； ● 队列2接受联合治疗后有效率68.4%，控制率94.7%，中位无疾病进展生成期为8.2个月； ● 队列3有效率40.0%，控制率80.0%，中位无疾病进展生成期为6.6个月。 单独把队列2中的数据拿出来，与另一个类似人群中开展的4药联合方案（ORNT-31，PD-1抗体+贝伐单抗+双药化疗）进行对比，就可以看出来双抗联合化疗，似乎在疗效上略胜一筹：有效率是68.4% vs 43.9%，中位无疾病进展生存期是8.2个月vs 6.9个月。 因此，目前AK112联合化疗，正在开展3期临床试验，如果再一次获得成功，该药物就有望顺利上市。 另外一个近期披露数据的明星双抗，是同时靶向PD-L1和4-1BB的GEN1046。 这个双抗，近期在《cancer discovery》杂志公布了一项小2期临床试验的结果，一共有61例其他标准治疗失败的晚期难治性实体瘤患者入组，其中包括20%的肠癌患者，15%的卵巢癌患者，10%的胰腺癌患者，10%的肺癌患者，其中23人既往已经接受过PD-1/PD-L1免疫治疗，入组临床试验后，一开始是剂量爬坡，后续是在一个合适的剂量中开展初步疗效的探索（也就是说并非所有患者都接受到了足够浓度的药物治疗），最终所有患者的疾病控制率为65.6%，有4例患者肿瘤明显缩小（其中2人是既往接受过PD1免疫治疗失败后入组的），应该来说还是值得进一步探索的。 截止目前，已经有十几款双抗进入最终的疗效确认性质的3期临床试验，一旦成功就会在不久的将来上市，让我们拭目以待吧。下图是《nature》旗下著名杂志统计的，截止到2022年3月，已经进入3期临床试验阶段的双抗（数据是不完全统计，可能有遗漏）。 参考文献： [1]. https://www.onclive.com/view/ivonescimab-gets-breakthrough-therapy-designation-in-china-for-egfr-advanced-nsclc [2]. Zhao, Y, Fang W, Yang Y, et al. A phase II study of AK112 (PD-1/VEGF bispecific) in combination with chemotherapy in […]

在电视剧《西游记续》中有这样一个画面，一个女妖在与孙悟空交手后元气耗尽，备显老态，喝了碗年轻人的血后又立马重焕青春。   西游记只是神话传说，但年轻人的血液中，确实有一些神秘的“年轻”因子，亚精胺正是其中之一。 最近，日本科学家本庶佑研究发现，亚精胺简直可以说是免疫系统的“十全大补丸”。它不但能给衰老的免疫系统恢复元气，让年老体弱、免疫治疗无效的癌症小鼠对免疫治疗重新敏感，还可以不断为T细胞提供充足能量，防止PD-1阻断下T细胞不断干活被活活累死[1]。 这个本庶佑不是别人，正是他发现了PD-1分子，并因此获得了2018年的诺奖。这次，本庶佑算是给自己开创的肿瘤免疫治疗找到了一个最佳搭档，而且这个搭档还很便宜，作为膳食补充剂，一天只要8块钱。 亚精胺膳食补充剂 2005年，斯坦福大学的几位科学家做了个“可怕”的试验——把一只年轻老鼠的血管和另一只年老老鼠的血管接了起来，一老一小两只老鼠共享血液循环。一个月后，神奇的事情发生了，年老的老鼠返老还童，活动变敏捷了，肌肉、肝脏等组织受损后的修复速度也堪比年轻小鼠[2]。 这个试验极大的激发了人们对血液中神秘的“年轻因子”的热情，甚至在2017年就有一家美国公司迫不及待地出手年轻人的血浆用于输液，售价高达每升8000美元。这一行为很快就被FDA以缺乏临床证据为由叫停，但关于血液中“年轻因子”的研究一直没有停止。 亚精胺就是被人们找到的一种血液“年轻因子”。研究显示，老年小鼠血液中的亚精胺浓度显著降低，而补充亚精胺不但可以延长小鼠寿命，还能降低心血管疾病、神经退行性疾病等一系列年龄相关疾病的发病率[3]。 癌症也是一种跟年龄相关的疾病，总体来说年纪越大，患癌风险就越高。这里面一方面是细胞中的基因突变不断积累，越来越容易癌变，另一方面还跟衰老后免疫力下降，对体内癌变细胞的监控减弱有关。甚至于在一些年老体弱患者中，由于自身的免疫力太差，哪怕用上了“抗癌神药”PD-1抑制剂也难以激活抗癌免疫，消灭肿瘤。 而本庶佑等人发现，在抗癌后备军——幼稚的CD8+T细胞中，老年小鼠的亚精胺浓度也远低于年轻小鼠，几乎只有年轻小鼠的一半。似乎亚精胺的减少也是免疫系统衰老的关键因素之一。 为了测试亚精胺在免疫系统衰老中的作用，研究人员尝试用亚精胺治疗了老年的癌症小鼠，结果十分有趣，单独使用亚精胺对癌症并没有治疗效果，但在与PD-L1抑制剂联用时，亚精胺却能让那些年老体弱、免疫治疗无效的小鼠对免疫治疗重新敏感。 单独使用亚精胺无治疗效果，但亚精胺可让老年小鼠对免疫治疗重新敏感 而且本来PD-1阻断疗法虽能激活T细胞的抗癌功能，但也会让T细胞十分“劳累”，更容易进入衰竭状态，T细胞的寿命也会明显缩短。但有了亚精胺，T细胞却可以在PD-1阻断下持久的保持抗癌活性和增殖能力，堪称T细胞的“十全大补丸”。 进一步研究显示，亚精胺可以直接结合线粒体三功能蛋白，增强其脂肪氧化酶的活性，让T细胞线粒体的脂肪氧化活性快速提高，促进T细胞的代谢重编程，产生类似于禁食的效果。而线粒体脂肪氧化活性的提高，也让T细胞有了充足的备用呼吸能力，可以提供充足的能量，避免T细胞在PD-1阻断时不断干活而被活活累死。 同时，线粒体脂肪氧化活性的提高也是形成记忆细胞所必需的，亚精胺和PD-L1抑制剂联用时小鼠肿瘤的引流淋巴结中，记忆细胞数量明显提高，将亚精胺和PD-1阻断疗法联用或许还能提高持久的抗癌能力。 不过目前这一研究还只局限于小鼠，亚精胺在人类患者上是否能起到同样的效果，还要看临床研究的结果。希望能有科学家尽快进行亚精胺联合免疫治疗的临床试验，让癌症患者们多一种便宜好用的抗癌药物。 参考文献： [1]. Al-Habsi M, Chamoto K, Matsumoto K, et al. Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice[J]. Science, 2022, 378(6618): eabj3510. [2]. Conboy I M, Conboy M J, Wagers A J, et al. Rejuvenation […]

#你家的厨房有多久没开过火了?# 如果要用一句话戳到打工人的心，这一定是最有杀伤力的疑问句 来自996的“福报”，过长的通勤距离，还有越来越方便，越来越“内卷”的速食店们，已经让回家吃饭，或者说自己做饭成了一种奢望。   家常炒菜、火锅、烧烤、日料……在这个被美食包围的世界中，回家吃饭还真的有意义吗？   近日，来自国际顶级期刊《Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics》的一篇文章，给了我们肯定的回答。爱荷华大学公共卫生学院的研究学者在临床随访中发现：与顿顿在家吃饭的“乖宝宝”相比，每天在外吃喝的朋友全因死亡率上升49%，心血管疾病死亡率上升18%，癌症死亡率上升67%！   原文：https ://doi.org/10.1016/j.jand.2021.01.012   怎么样，还敢外出撸串吃火锅吗？还敢打开外卖软件点外卖吗？现在年轻人流行“佛系养生”，面膜泡脚保健品辛辛苦苦积攒起来的“健康值”，被你出去吃几顿饭就全挥霍光了！   1 在外吃的越多，死的就越早 这并非危言耸听！   事实上，在外吃饭的食品安全问题已经被人们广泛关注到了。不管是最近在社交媒体中闹得沸沸扬扬的辛吉飞“科技浓汤”，还是海X酱油的“添加剂事件”，都让我们对饮食安全的信任感一步步在削弱。   而在宏观层面危害更大的，则是为了追求“美味”，在外就餐的菜品永远都是“重油、重糖、重盐”，无论哪一种都是通向死亡率提升的快车道。   在外吃饭有危害我们都清楚，那危害到底有多大呢？   通过研究者们权威的临床数据，我们终于得到了确切的结论：顿顿外出吃喝的朋友死亡率将大幅升高！研究者随机选取了3.5万位志愿者，开展了长达7年的随访研究！最终研究者共记录了2781位志愿者死亡，其中511例死亡归因于心血管疾病，638例死于癌症。   研究结论有几个非常有意思的统计：   年轻的单身男性更爱外出吃饭，远远大于其他类型的人群。而这部分群体也因此容易有更高的总能量摄入，自然也比在家就餐的人有更高的BMI。一句话总结，就是年轻的单身男性更容易胖！死亡风险也更容易升高！   所以，为了身材和小命着想，单身男性们还是尽量减少外出吃饭的频率，最好早日脱单。   不同在外就餐频率的人群的基础信息     最终，在排除了年龄、性别、饮食和生活方式等众多因素后的调整模型显示，与每周在外就餐<1次的人相比，每天在外吃喝（每天在外就餐≥2次）的朋友全因死亡率上升49%，心血管疾病死亡率上升18%，癌症死亡率上升67%！   更让人尴尬的是，研究者还发现了另一个特殊的点：在低收入的人群中，在外就餐导致的死亡风险会升的更高！换句话说，没钱还经常在外瞎吃，全因死亡率会显著增加104%！   扎心了，广大打工人又被冒犯到。   在外就餐频率与疾病死亡率之间的关联     2 迫不得已在外吃 怎么吃才健康？   虽然在外吃饭有种种危害，但现实如果日常就必须要求我们在外吃饭（相信大多数人都是如此），怎么能吃得更健康一点呢？ […]

过去二十多年里，晚期实体瘤治疗领域最大的突破就是靶向治疗和免疫治疗，并且随着彼此药物研发的不断进步，目前已经开始出现越来越多的组合疗法：靶向药联合靶向药、免疫治疗联合免疫治疗、靶向药联合免疫治疗、免疫/靶向治疗联合传统治疗。   一系列强强联合的组合疗法中，双靶向治疗（如BRAF抑制剂联合MEK抑制剂、双HER2单抗联合、EGFR抑制剂联合MEK抑制剂等）和双免疫治疗（如PD-1抗体联合CTLA-4抗体、PD-1抗体联合LAG-3抗体等），是其中最亮眼的组合模式。   一直以来，“看热闹不嫌事大”的专家和病友们，都在期待这样的临床试验，能够直接回答：如果某种实体瘤既能接受双靶向治疗，又适合接受双免疫治疗，那么到底哪个组合更强？   毕竟双靶向和双免疫，堪称目前能找到的TOP组合拳了，这两者巅峰对决，自然能激起学术界和病友圈极大的八卦心理。   近日，《JCO》杂志公布了全球首个直接头对头比较双靶向和双免疫治疗的三期随机对照临床试验数据——首个回合，双免疫治疗胜！   这是一个针对晚期、未经任何治疗的BRAF突变的恶性黑色素瘤患者开展的多中心三期临床试验，这类患者既可以接受双免疫治疗PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药，也可以接受双靶向药治疗BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼，那么O+Y组合 vs 达拉非尼+曲美替尼，到底哪个疗效更好呢？   265例患者入组参与了这项随机对照临床试验，1:1分组，133接受了双免疫治疗，132人接受了双靶向治疗。当然假如疾病发生进展，可以交叉到另一种治疗，截止目前27例原本接受双免疫治疗的病人疾病进展后交叉到了双靶向治疗组，有46例原本接受双靶向治疗的病人疾病进展后交叉到了双免疫治疗组。   经过这样的治疗和随访后，结果显示： 两组治疗模式的有效率很接近（46% vs 43%），但是正如大多数专家预期的那样，双免疫一旦起效疗效维持时间会更长（未达到vs 12.7个月），双免疫治疗这一组的总生存期会更长（2年的生存率分别是71.8% vs 51.5%；3年生存率分别是66.2% vs 44.8%）。 因此，不出所望，双免疫治疗组完胜，2年生存率提高20个百分点。 此外，从上述生存曲线还可以发现一个之前已经被多次证实的规律：不管是双免疫治疗还是针对BRAF突变的双靶向治疗，在治疗满3年左右，生存曲线都会出现平台期，意味着那些治疗后满3年都没有出现疾病进展反弹的病人，很有可能已经实现了临床治愈（尤其是下图的无疾病进展生成曲线，依然看到了类似的平台期）。     那么从上图的生存曲线大致估计，双免疫治疗的5年生存率大约在60%（临床治愈率在30%），双靶向治疗的5年生存率大约在40%（临床治愈率大约在15%）。   作为第一个头对头比较双免疫治疗和双靶向治疗的3期随机对照临床试验，上述研究的更多结果，未来逐步揭晓以后，势必增加学术界对实体瘤诊治的深刻认知。   接下来最值得期待的巅峰对决将是双免疫治疗（PD-1抗体联合CTLA-4抗体）vs免疫联合靶向治疗（PD-1/PD-L1抗体联合抗血管生成的靶向药）在肾癌、肝癌等实体瘤中的疗效差异。     参考文献： [1]. Atkin MB, Lee SJ, Chmielowski B et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients […]

都说生命在于运动，无论是对于癌症、心血管疾病还是糖尿病，运动都是一个有效的预防方法。而在常见的各种运动方式中，最简单的恐怕就是走路了。   随着前几年智能可穿戴设备的流行，不少人都开始攀比起了微信运动里的每日步数，还有人因此患上了“强迫症”，每天必须刷够1万步。最近，南丹麦大学的Borja del Pozo Cruz等人研究证明，每天走够1万步好处确实不少[1]。 这一研究纳入了英国78500名参与者，平均年龄61岁，女性占55%。研究人员通过一个腕式计步器记录了他们连续一周的每日步数，之后中位随访了7年。在随访期间，共有2179名参与者死亡，10245人患上心血管疾病，2813人患上癌症。 数据显示，更多的每日步数更低的死亡风险，以及癌症和心血管疾病的患病率相关。具体来说，每天每多走2000步，可以让： ○ 全因死亡风险降低8%； ○ 癌症死亡风险降低11%； ○ 心血管死亡风险降低10%； ○ 心血管疾病和癌症的发病率也相应降低。 每日总步数增加，癌症死亡风险降低 而除了每日的总步数之外，走路速度对这些风险的影响更大。研究人员统计了参与者们每日步频最高的30个1分钟的平均步数（peak-30），发现peak-30每增加10%，就能让： ○ 全因死亡风险降低8%； ○ 癌症死亡风险降低9%； ○ 心血管死亡风险降低14%。 没时间锻炼怎么办？ 刷步数确实对健康大有好处，但也需要不少时间。像现在的不少上班族，整天坐在电脑前工作，想锻炼根本没有时间，那该怎么办？ 休斯顿大学的Marc T. Hamilton等人找到了一种比走路更简单的锻炼方式，甚至可以边上班边锻炼，那就是——抖腿。当然，科学家们给抖腿起了个专业些的名字，叫做“比目鱼肌俯卧撑”。 比目鱼肌俯卧撑示意图 研究显示，单凭比目鱼肌俯卧撑，就可以让全身的能量消耗增加124%，餐后血糖波动减少52%，高胰岛素血症减少60%，甘油三酯稳态也得到改善。最关键的是这种锻炼方法十分简单，总共270分钟的试验结束后，25位志愿者无一感到疲劳。 哪怕是最简单的抖腿都有这么明显的效果，大家抓紧时间找到适合自己的方法锻炼起来吧。不过真选择“比目鱼肌俯卧撑”的话，注意不要影响他人。  

截止到目前，手术依然是绝大多数实体瘤患者走向治愈最可靠的治疗手段。不过，为了降低术后复发和转移的风险，一部分肿瘤较大、合并淋巴结扩散、具有其他高危因素的病友，除了手术，还需要接受包括化疗、靶向治疗和免疫治疗在内的药物治疗进行巩固，药物和手术互相配合，是多数早中期实体瘤患者最常用的根治性手段。   药物治疗和手术互相配合，从时间顺序上看，有两种模式：   ● 先手术，然后再安排药物巩固，这是最经典的辅助治疗模式；   ● 另一种模式是，先药物治疗一段时间，然后再安排手术，至于是否还需要在手术治疗之后追加一段时间药物治疗，则根据具体情况再定，这就是近年来逐步兴起并且在各大肿瘤里越来越获得认可和推广的新辅助治疗模式。   辅助治疗vs新辅助治疗，哪个更好，一直以来是争议的焦点。   在历史最悠久的化疗时代，新辅助化疗和辅助化疗，似乎在疗效和患者生存期方面并未本质差异。新辅助化疗可以让一部分病人的肿瘤在手术之前就缩小、降期，从而降低手术难度，同时有利于保住重要器官的功能（比如声带的发声功能、肛门的功能等）；而辅助化疗，则迎合了绝大多数肿瘤患者急于获得根治性治疗、担心疾病万一进展失去治愈机会的普遍心理。   因此，在化疗时代，辅助治疗和新辅助治疗，并未有明确的优劣，基本是平分秋色，根据患者的具体情况和病人的主观偏好，进行选择。下图显示，在早期非小细胞肺癌中，新辅助化疗和辅助化疗，并无生存差异。   最近几年，免疫治疗方兴未艾，手术前的新辅助免疫治疗和手术后的辅助免疫治疗，都已经在部分实体瘤（如恶性黑色素瘤、肺癌、三阴性乳腺癌、肾癌等）中获得成功。 不过，免疫治疗到底是手术前使用还是手术后使用，各自的利弊如何，再一次激起了病友和学术界的争论和研究。 和化疗不同的是，PD-1抗体等免疫治疗依赖于病人自身的免疫系统来抗癌，因此越来越多的专家倾向于认为手术前的新辅助免疫治疗可能会有更好的疗效。 主要的理由有三点： ○ 首先，手术前的病人没有经受手术的打击，整体的体力体能、生活状态等更接近正常人，全身的免疫系统也更接近正常状态，因此手术前使用免疫治疗，更有机会激活强大的抗癌免疫反应； ○ 其次，免疫系统的激活需要有足够多的肿瘤抗原的刺激，手术前使用免疫治疗，这时候肿瘤还在患者身体里，相比于手术切除后的状态，可以释放明显更多的肿瘤抗原，从而理论上预测可以有更强大的抗癌免疫反应； ○ 最后，手术前使用免疫治疗，手术后的病理报告可以准确提示这个病人对免疫治疗的敏感性，如果的确很敏感，后续可以继续使用一段时间进行巩固，如果压根是无效的，后续可能就需要更换药物，这也是相比于手术后辅助使用一大优势。 以上就是新辅助免疫治疗相比于辅助免疫治疗，可能有优势的理论分析。那么，实际上是否如此呢？ 近日，欧洲临床肿瘤学会议上一项2期临床试验给出了第一份头对头比较的随机对照临床试验数据提示：新辅助免疫治疗，的确更好。IIIB-IV期潜在可切除的恶性黑色素瘤患者共313人，1:1随机分组，一组先接受3个疗程的PD-1抗体K药治疗，然后手术，手术后再安排15个疗程的K药巩固治疗；另一组先手术，手术后接受18个疗程的K药巩固治疗。 结果显示：新辅助免疫治疗组，虽然只接受了3个疗程的K药，手术切下来以后，有21%的病人已经实现病理学意义上的癌细胞完全消失，绝大多数病人影像学片子上也可以看到肿瘤缩小——这样一个短期疗效，令人惊艳。而生存期方面，新辅助免疫治疗组相比于免疫治疗组，明显更长；新辅助免疫治疗组的疾病复发风险可以下降41%，2年的无疾病复发进展生成率可以从49%提高到72%。 这样一个结果，多少是与中国老百姓普遍的想法相违背的，中国大多数老百姓对肿瘤治疗的偏见是这样的：治疗癌症最好的办法只有手术，能手术尽量且尽快安排手术——居然要在手术之前安排药物治疗等其他治疗手段，万一这些治疗无效，导致肿瘤反而增大、扩散了怎么办，岂不是自己害自己；肿瘤留在身体里一天，就多增加扩散转移的风险，这怎么能忍，半夜起来也要把手术做掉。 不过，这几年随着新辅助治疗在直肠癌、食管癌、头颈部鳞癌、肺癌、乳腺癌等众多实体瘤种广泛推广，越来越多的专家推崇新进行（放）化疗等新辅助治疗，然后再开刀这样一种新型的抗癌安排；甚至在局部晚期直肠癌患者中，越来越多的专家和病友开始接受和推广所谓的“全新辅助治疗”这种模式，也就是原本打算放在手术后安排的化疗等药物治疗，全部挪到手术前来做（比如上述恶黑的研究中，新辅助免疫治疗组，其实是术前做3个疗效的K药，术后还有15个疗程的K药；如果效仿直肠癌里的全新辅助治疗的模式，就应该把18个疗程的K药治疗全部提到手术之前来进行）。 最新的一项包含323名局部晚期低位直肠癌患者的II期临床试验显示：在手术之前，把传统意义上需要做的放化疗，全部做完，然后再安排手术，可以让50%的原本无法保住肛门的病人保住肛门，并且取得3年无疾病复发进展生存率高达76%的高规格数据。 综上所述，对于一部分局部晚期（部分II-III期）的实体瘤患者，在手术之前做一下新辅助治疗，尤其是新辅助免疫（免疫联合化疗），往往可以达到更高的疗效，是未来值得大规模推广的抗癌新风尚。 参考文献： [1]. Preoperative chemotherapy plus surgery versus surgery plus adjuvant chemotherapy versus surgery alone in early-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010 […]

恰逢一年一度的国谈临近，当前似乎“医保无脑杀价锁死创新药空间”已成为不言自明的共识，侈谈创新药的商业模式有些不合时宜，以至于卖不好创新药甚或是做不好创新药都全赖医保局。 好在，自2016年首轮国谈起医保目录调整执行多年，已经产生了足够大的样本量，我们定量、细致、全面、纵深地审视国家医保谈判对药品销售额所产生的影响。   首先依然是数据声明。分析范围是2016-2020年前五次国家医保谈判所有成功调入的品种，通过PDB数据库查询其谈判前后年份的样本医院销售额情况（经验的真实销售额大约需放大2-4倍），核心关注点是谈判前后各药品的销售额变化情况。 所有品种清单及销售额变化等情况列示于文末附件。 须做几点说明： 1）因样本医院数据口径所限，销售额总数以及不同适应症药物之间的横向可比性会有所影响，但同一品种纵向完全可比； 2）销售额是按照通用名口径归集，即仿制药和生物类似药都会与原研药一并考虑； 3）考察销售额变化以谈判前峰值和谈判后峰值为准，不排除因集采、竞品挤压市场份额、政策不利等因素在谈判后销售额出现回落的情况，但应不影响结论； 4）各分组的谈判前后销售额平均峰值，是将峰值做算术平均，因不同品种出现峰值年份不同，因而可能出现与各年份平均销售额的峰值略有不同（即，这不是一个“阿贝尔群”，PS：好开心我居然还能装得了这种13），但也不影响结论。 1. 整体趋势 医保到底有没有在为创新药买单？以价换量到底可不可行？创新药到底还有没有商业价值？我觉得下面一张图，应该雄辩无疑地回答了这些常见于市场中的困惑。 前五次国谈一共有222个品种成功调入目录，销售峰值总和从调入前的149亿提升到433亿，涨幅近3倍，而在2017年以前在医保以外的增量是相对缓慢的。医保目录对创新药的及时纳入，无可争议地提供了销售额的增量，并且目前的支付总量还至多只在千亿量级，相对整个医药市场近2万亿规模还非常有限。 2. 谈判年份 如果大家还记得，2018和2019两年的国谈在当时是引发了较大的反响和争议的，核心焦点是PD-1和替尼们被大幅压价，后来蔚然成风的“医保扼杀创新”论大概就自此始。 诚然，PD-1在降价后一下从千亿蓝海白天鹅变成百亿内卷丑小鸭，势必是让创新药的商业价值大幅低于了部分人的想象（是不是也应检讨一下自己想象力的问题），但说扼杀应该还是过激了，毕竟医保谈判成功很明显还是给这些药物带来了增量，尤其是大品种创新药收益更加明显。 3. 药物类型 医保目录调整时长被诟病的另一个主题，就是纳入了中成药品种。不过事实情况是，中成药在医保局那里并没有占到什么便宜，甚至在谈判调入后销售额不升反降（这还是在某些品种先升后降、按照文初所述计算规则是界定为销售峰值提升的）。 主要原因是中药新品种调入后放量并不快，而老品种在调入后反而遭遇注射剂和辅助用药整治等政策措施，导致销售额出现下降。 4. 厂家类型 我们谁都应该相信医保局是讲zz的，控费和国产替代无疑就是他所面对最大的zz，也就可以理解为，但凡是临床价值基本相当的情况下，在高价进口药和低价国产药之间做抉择，按说他们是毫不犹豫应该选后者的。 然而事实刚好相反，从谈判成功调入数量、销售额绝对体量和相对提升幅度上来看，进口药物都明显优于国产药物。那就只有一个解释，医保局依然不会跳出医药经济学和临床价值评估的大框架，目前进口药物客观上仍旧拥有显著的临床价值优势，他们就依然会为这些药物付费；更简单直接的推论就是，只要是好药医保就无法拒绝，或者“菜就是原罪”。 5. 成熟阶段 我们将各品种根据谈判前的销售额情况分成5种不同成熟度的阶段： 1）爬坡阶段，上市超过3年且销售额持续保持较快增长（年增速>20%）； 2）平稳阶段，上市时间较长且销售额已经基本维持不变（年波动范围<20%）； 3）新上阶段，上市2年（含）以内； 4）少量阶段，上市超过3年且销售额始终处于较少的水平（2,000万以下）； 5）下滑阶段，上市时间较长且销售额已出现明显下滑（年降幅>20%）。 可以看到，除了已经下滑的品种（大概率是专利过期甚至是集采品种）以外，各不同阶段品种都会从医保获得销售额提升：爬坡阶段和新上阶段的品种在医保谈判中获益最多，谈判前基本卖不动的少量品种也有可能借机获得一些增量，即使是平稳品种也会获得稳定提升。 6. 代表品种 爬坡阶段是医保增量的主力出口，这些药虽然老，但因为临床价值非常明确，哪怕没进医保也在稳定爬升，而谈判时纵使大幅降价也能通过倍增的销量获得总量的大幅跃升。最具说服力的就是贝伐单抗这种，上市多年、甚至很快生物类似药都扎堆获批，按一般思路就肯定是像集采那样断崖下跌，然而事实却是一路成了超重磅品种。 对于创新药上市后短时间纳入，是本轮医药改革中最高光的环节，而事实上这确实为中国市场创新药的商业化提供了巨大助力。我们不能总是盯着降价这个“条件概率”，而忽略了进入医保目录这个“全概率”，要是没有谈判降价这个幸福的烦恼，很多创新药企几乎完全不可能在获批后短短三四年时间内建立起商业化能力。 那些没有医保的情况下几乎完全卖不动的品种，只要临床价值明确，解决一定的支付问题就有可能带来非常可观的增量。最典型的就是全球药王阿达木单抗，虽然现在的销售额仍然与国际水平相去甚远，但无论如何是有了显著提升；另一个直观的自我对照就是拉帕替尼，在17年谈判成功调入目录后销售额迅速跃升，然而在19年续约失败被踢出目录后又迅速没落。 即使是谈判前已经增长放缓的老品种，也完全有可能在进入目录后获得显著销售额提升，前提还是临床价值。 医保局大概是医疗行业中最不得人心的主管部门，但他们到底干得怎么样，我想还是应该用数据来支撑。我们此前明确看到他们通过集采结合竞争格局进行了有差异性的“腾笼”，又真切观察到他们通过国家医保谈判基于临床价值进行了增量显著的“换鸟”，再加上梳理过的控费逻辑，是不是至少应该可以一定程度上洗脱无差别摧毁中国医药创新的罪名？ 基于这些观察，笔者再次重申，旗帜鲜明地反对医保颠覆医疗行业逻辑的观点，并且认为医保局整体看来是基本遵循着设立的初衷，纵有部分过激、偏差和错杀，也并未大幅偏离以临床价值为准绳的医药经济学框架。