免疫检查点阻断(ICB)疗法彻底改变了癌症治疗方案，并将免疫疗法确立为癌症管理的支柱。然而，ICB疗法的成功取决于高肿瘤突变负荷(TMB)和免疫细胞浸润的存在。因此，ICB疗法对绝大多数缺乏可靶向肿瘤特异性突变和/或足够水平的肿瘤浸润淋巴细胞的免疫“冷”肿瘤基本上无效。 ICB治疗仅对12.5%患者有效 事实上，最近的一项研究表明ICB治疗仅对12.5%的患者有效。 2011年美国癌症患者符合检查点抑制剂药物资格的估计百分比为1.54%（95%CI，1.51%-1.57%），估计到2015年增加到26.86%（95%CI，26.75%-26.98%）和2018年43.63%（95%CI，43.51%-43.75%）（图1）。截至2018年，对资格估计贡献最大的适应症包括NSCLC（21.48%）、肝细胞癌（4.95%）和SCLC（3.79%）（图2）。 图1 可能受益于检查点抑制剂免疫学药物并对其产生反应的美国癌症患者百分比（2011-2018） 2011年，当Yervoy（伊匹木单抗）被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤时，检查点抑制剂药物反应者的估计百分比为0.14%（95%CI，0.13%-0.15%）（图1）。估计有反应的人数缓慢增加，直到2015年Opdivo（纳武利尤单抗）和Keytruda（帕博利珠单抗）被批准用于NSCLC，当时为5.86%（95%CI，5.80%-5.92%）。此后，该估计值在2018年稳步上升至12.46%（95%CI，12.37%-12.54%）。截至2018年，对反应估计值贡献最大的适应症包括NSCLC（7.09%）、肾细胞癌（1.02%）)和黑色素瘤(0.92%)(图2)。 例如，PD-L1大于50%的NSCLC的缓解率远高于PD-L1在0%和50%之间。然而，估计2018年美国死于PD-L1介于0%和50%之间的NSCLC的人数大约是PD-L1大于50%的NSCLC的3倍，以及发展和死亡的绝对人数来自PD-L1在0%和50%之间的NSCLC是推动获益的因素。 图2  2018 年美国癌症患者有资格接受检查点抑制剂药物和反应的百分比（按癌症类型） 2011年FDA批准的检查点抑制剂药物的获益百分比与癌症百分比的比率为0.09，2014年达到峰值0.32，2018年估计为0.28（图3）。 图3  2011-2018年FDA批准检查点抑制剂药物的获益百分比与癌症百分比 检查点抑制剂药物应用越来越普遍，研究者估计美国癌症患者可能有资格使用此类药物的比例约为44%，而大约13%对这些药物有反应。这些估计值虽然不大，但优于其他类别的肿瘤药物估计值，例如基因组靶向疗法（估计仅4.9%的癌症患者受益）。 免疫“冷”肿瘤待破 因此，迫切需要更有效的免疫治疗策略来治疗免疫“冷”肿瘤。 最近，疫苗重新成为治疗或预防复发性癌症的可行选择。在免疫学“冷”肿瘤的背景下，癌症疫苗可以从头启动肿瘤反应性T细胞并扩大现有的肿瘤特异性反应，从而增强肿瘤免疫细胞浸润，从而单独赋予抗肿瘤免疫或促进ICB反应性。 虽然很有希望，但癌症疫苗的成功在一定程度上受到了缺乏合适的方法来在患者体内产生高质量肿瘤特异性免疫的阻碍。尽管创建了许多疫苗接种平台（细菌、病毒、核酸等），但每种方法都有明显的局限性，对于最佳的癌症疫苗接种方法没有达成共识。细菌和病毒载体通常是流行的策略，因为它们能够有效地刺激许多炎症通路。 然而，迄今为止，基于细菌的疫苗在临床试验中的功效一直令人失望，并且一些平台只能微弱地引发肿瘤特异性 CD8+ T 细胞反应。虽然病毒载体在引发反应方面通常是有效的，但在具有预先存在的载体特异性免疫的患者中，以及通过诱导疫苗诱导的限制重复免疫的载体特异性抗体，它们的功效会降低。相比之下，基于 DNA 和基于肽的策略虽然不受载体特异性免疫的限制，但在临床试验中历来证明免疫原性较差。虽然 RNA 疫苗最近在接种传染病疫苗方面取得了成功，但它们在癌症方面的有效性尚不清楚。 最近，一项测试鸟苷酸环化酶C(GUCY2C)疫苗的I期试验在患者中安全地产生了GUCY2C特异性免疫反应。一项正在进行的IIa期试验正在测试一种基于Ad5.F35嵌合GUCY2C疫苗(NCT04111172)。 还有研究者开发了一种基于腺病毒疫苗治疗方法，腺病毒是一种可以训练免疫系统阻止癌症复发的常见病毒。虽然病毒方法可以促进高效的免疫反应，但效果通常不会持续很长时间。因此，通常需要加强剂来产生最佳免疫反应。然而，腺病毒增强剂并不是特别有效。为了保持已启动的免疫系统对抗复发性癌症，需要一种不同类型的增强剂。 研究人员转向基于细菌的疫苗方法，使用改良形式的单核细胞增生李斯特菌，这是通常在受污染的食物中发现的细菌种类的一部分，可导致感染李斯特菌病，不会使老鼠或人生病。与腺病毒方法不同，李斯特菌疫苗不会产生强烈的免疫反应，而是增强已经存在的反应。 当科学家们使用基于腺病毒的疫苗来启动小鼠的免疫系统，然后提供基于李斯特菌的增强剂时，攻击癌症的免疫细胞增加了15倍。研究人员目前正在制造疫苗，并打算明年开始患者登记。 希望这些结果将激励研究人员开发出比目前更多癌症患者受益的药物。

2022年第七批国采开标现场 7月12日，第七批国家组织药品集中带量采购在南京开标。此次集采涉及有包括奥美拉唑、奥司他韦、阿法替尼等在内的59个品种（以序号计为61个），涵盖恶性肿瘤、心血管、糖尿病等多个治疗领域。共有125个品规被纳入，为历次集采数目之最。 按照此前文件要求，此次企业申报的产品需于2022年7月7日（含）前获得国内有效注册批件且满足是原研或参比制剂、通过一致性评价、按化学药品新注册分类批准的仿制药、纳入《上市药品目录集》的药品。 据报道，截至目前，本批国家药品集采的开标会共有约298家企业参与竞争。全国各省份联合采购办公室对企业投标结果逐一开标，开标过程持续到下午2点。经进一步核实后，将向社会公布拟中选结果。 综合多方信息，我们对今日现场流出的部分报价及拟中选结果进行汇总： NO.1 米内网数据显示，第七批国采的品种对应2021年的公立医院销售规模约为700亿元人民币。此次降幅区间预计在50-60%，与前几批国采平均降幅一致。 其中，“流感神药”奥司他韦口服常释剂型、乙肝药物丙酚替诺福韦口服常释剂型、降压药硝苯地平控释剂型等多款知名品种在列。 奥司他韦由罗氏原研，国内过评企业有东阳光、石药欧意、中西、博瑞、科伦等，在7月7日，华海药业、中山万汉制药和熙德隆药业三家企业均拿到了磷酸奥司他韦胶囊的批件，“踩点”入局，也使得该产品的竞标格局发生了较大的变化。 据现场媒体报道，流感治疗药物奥司他韦胶囊共超过10家企业竞标，中标企业包括东阳光、华海药业、科伦药业、石药欧意、齐鲁制药等。该品种的限价为6.45元/片，据悉东阳光报价为0.99元/片，或是最低。 富马酸丙酚替诺福韦由吉利德原研，此次竞标企业有19家，截至目前，四环制药被传出拟中标。 硝苯地平缓释控释剂型2021年销售额均超60亿元，过评企业数量超5家，包括现代、易亨、先声、扬子江、石药欧意等。据了解，硝苯地平控释片和硝苯地平控释片（Ⅱ）分别有12家和7家企业竞标，目前的消息是，立方制药的硝苯地平片拟中选，并以第一顺位中标。 此外，抗菌药头孢克肟口服常用制剂有三个品规进入此次集采目录，此前符合申报条件的包括齐鲁制药、石药集团欧意药业、白云山等知名企业，浙江亚太药业也于近期获得批件。据新浪财经现场报道，头孢类药品价格不会出现大幅度下降，只会比普通类药品下降大约10%。   NO.2 自第五批国采以来，注射类品种数在国采中的比重增加。本次集采中，注射剂共纳入27个，占总品种数45.8%，与第五批集采29个品种数量基本持平。 注射类品种将面临激烈的竞争，主要原因不外乎是相较口服药物，注射类品种高度依赖公立医院渠道。在过去的三个月中更多的企业通过了一致性评价（BE）。 重点关注的品种有奥美拉唑注射剂、美罗培南注射剂等大品种。此外，盐酸利多卡因注射液、盐酸帕洛诺司琼注射液、盐酸替罗非班注射液、依达拉奉注射液、克林霉素磷酸酯注射液等竞争企业都在10家及以上，格局相对拥挤。 竞争最为激烈的有奥美拉唑注射剂共有28家符合申报资格的企业，涉及奥赛康、宜昌人福、湖南科伦、石药欧意、华北制药、北京四环等。Wind医药库数据显示，该品种2021年国内样本医院销售额达20.26亿元，原研厂家为阿斯利康。 从竞标情况来看，共有27家企业参与竞标，其中，哈三联、华北制药、恒生制药、福安湖北人民制药、博森生物、人福药业、赛隆药业、罗欣药业、海南全星制药等中标，报价分别为0.649、0.818、0.84、0.891、0.92、0.1026、0.109、0.1114、0.116、0.117元，原研阿斯利康该品种疑似落标。 美罗培南注射剂也是2021年销售额均超60亿元的品种，此次竞标企业有原研日本住友、深圳市海滨制药、瀚晖制药、石药欧意、北大医药、重庆圣华曦、华药南方制药、罗欣药业。暂未得知竞标结果。 NO.3 除此之外，还有一批药品的拟中选以及部分拟中选结果流出，涉及到阿法替尼片、阿立哌唑口腔崩解片、厄洛替尼、来氟米特片、罗库溴铵注射剂等品种。 肝癌一线靶向药甲磺酸仑伐替尼胶囊有先声药业、奥赛康、南京正大天晴、齐鲁制药等7家企业中标。其中先声药业以3.2元/颗（规格4mg）的最低价中标，与集采给定的108元/颗的限价相比，该价格大幅下降97%。 阿法替尼片拟中选企业有豪森药业、阿立哌唑口腔崩解片拟中选企业有华海药业；碘帕醇注射剂的拟中选企业为北陆药业、博莱科信谊药业、司立太、南京正大天晴。 厄洛替尼拟中选企业有豪森药业、力博维制药/南京优科；二甲双胍维格列汀拟中选企业有南京优科；氟桂利嗪拟中选企业有平光制药；磺达肝癸钠注射剂拟中选企业有吉林津升药业/惠升药业；拉考沙胺拟中选企业有四环制药。 来氟米特片竞标企业有6家，拟中选企业有，美罗药业、齐鲁制药、河北万岁药业、力品药业，后三家企业的报价分别为0.4、0.51、0.66元。 罗库溴铵注射剂拟中选企业有华海药业、庆余堂制药/恒道医药；奥硝唑片拟中选企业有九典制药/太阳升医药；注射用米卡芬净钠拟中选企业有豪森药业；注射用替加环素拟中选企业有赛隆药业。 NO.4 从企业来看：约有7家国内企业有10个或以上品种纳入集采目录，包括齐鲁制药、科伦药业、扬子江药业、石药集团、中国生物制药、成都倍特和国药集团。 其中，仿制药“大户”齐鲁制药有多达17个品种，科伦药业、扬子江药业皆有14个品种进入厮杀圈。原研方面，辉瑞有5款药品被纳入，诺华、阿斯利康等皆有4款被纳入。 今日竞标结束，包括恒瑞医药、华海药业、科伦药业、翰森制药、长江健康等都官宣了自家产品拟中选结果。 恒瑞医药共5个参与集采的品种，其中磺达肝癸钠、帕立骨化醇、伊立替康3个品种确认中标，但公司在脑胶质瘤一线化疗药替莫唑胺的竞标中不幸失利，该款产品的三家中标企业为天士力、奥赛康、上海汇伦。从2021年的市场情况看，恒瑞拥有注射用替莫唑胺的国内主要市场份额。 科伦药业晚间公告称，公司及子公司参加了联合采购办公室组织的第七批全国药品集中采购的投标工作。公司部分产品拟中标本次集中采购，包括盐酸替罗非班氯化钠注射液在内的11种药品。 翰森制药5款药品成功中选，分别为恒森（注射用米卡芬净钠）、普来迪（盐酸厄洛替尼片）、马来酸阿法替尼片、升福达（苹果酸舒尼替尼胶囊）、盐酸鲁拉西酮片。 在本轮集采中，华海药业入围的阿立哌唑口崩片、罗库溴铵注射液、磷酸奥司他韦胶囊3个品种全部中标。 长江健康公告称，全资二级子公司海灵药业已通过仿制药一致性评价的注射用头孢米诺钠拟中选第七批全国药品集中采购。海灵药业已与联合采购办公室签订了《产能承诺函》。 翰宇药业官宣，产品“依替巴肽注射液”成功中选。此次中选能够促进公司产品销量，有利于巩固现有市场份额和行业地位基础上进一步提升产品在心血管药品领域的市场占有率。 华纳药厂官宣，吗替麦考酚酯胶囊拟中标本次集中采购。公司吗替麦考酚酯胶囊2021年销售收入为41.86万元，占公司2021年营业收入的0.04% 据新浪财经消息，本次集采上午会确定一个品种的10家入围企业，下午再签定省份和地区，预计每个品种的每家入围企业能够分到2-3个省份的市场份额，相较于以往的药品集采，每家中标企业的市场份额都会出现一定程度下降。   附·国采第七批各产品拟报价 （信息来源：风云药谈独家整理）

经历了漫长的等待，七批八轮国采现场报价终于流出。 笔者结合目前的情况，简要分析： 最规范的国采报价现场！ 今天是国采开标的关键一天。南京的天气，34度，在经过了疫情前期的零星反弹影响后，国采，仍然正常递交材料，开标。据10号茶馆群友交流，国采七批进场规则修订如下： 钟山楼接驳车起点、9号楼是接驳车最后上车点。企业人员直接上驳接车至会议中心 今日起，自9号楼至会议中心实行交通管制，围挡，除酒店接驳车外其他车辆不得进入 企业进入会议中心大楼，一家企业限一人，仅允许交换人员进楼 只需查看手机动态核酸，无需纸质报告 只需11日当日的核酸结果即可。 看完上述五点，只能说南京组织方事无巨细，考虑得太周到。同时，会场内，仍然持续周到的服务还会继续有，比如信号屏蔽器。 图片来源：青年10号 国采场外、商业温馨服务大战上演 今天是七批八轮国采开展的关键之日。场内，企业报价，官方统计价格。场外，相关商业公司纷纷出招，争取客户。南京当地的南京药业专门组织了车队、免费核酸、温馨盒饭，吸引了不少参与国采的企业与代理商的眼球。 看到此情此景，很多参加国采的企业人员不禁感叹，还是南京的服务好啊。有的企业戏言，下次国采报价，还是在南京好了。物价便宜、服务又好、场景舒适。 图片来源：青年10号 国采中选，部分赢家已出炉？ 据《科创板日报》消息，在今天的第七批国家药品带量采购中，流感治疗药物奥司他韦胶囊共超过10家企业竞标，中标企业包括东阳光、华海药业、科伦药业、石药欧意、齐鲁制药等。其中最低报价为0.99元/片，中标企业为东阳光，该品种的限价为6.45元/片。 奥司他韦，这个品种属于神经氨酸酶抑制剂，是需要处方才可购买的抗病毒药物，可用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗，也可用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。 2018年1月国家卫健委在回应“儿童流感防治”一文中明确指出，确诊流感后，应尽早服用磷酸奥司他韦，且儿童使用磷酸奥司他韦是安全的。在国内，《流行性感冒诊疗方案（2020年版）》的抗病毒药物就包括奥司他韦。 而且据相关媒体报道，该药在多省药店缺货或供应紧张。早在2019年11月，九州通对外发布公告称，与东阳光药签订战略合作框架协议。东阳光药将其所生产的药品包括但不限于“磷酸奥司他韦（可威）”三个单独规格，正式授权九州通在中国大陆地区OTC渠道独家总代理权，合作期限三年。 对东阳光来说，本身就是奥司他韦胶囊的销售大户，其销量无疑是重磅级的。所以，这个品种看似竞争激烈，但由于有院外市场的丰厚加持，院内市场真没有必要拼个你死我活。但根据目前得到的不确切消息，如果东阳光以超低价中选，可能是鉴于目前这个品种竞争格局太过激烈。为了确保拿到院内市场，东阳光只能大幅降价。 除奥司他韦胶囊，据悉，硝苯地平控释片的最大赢家已经诞生，合肥立方制药以第一顺位顺利中标。 硫酸特布他林雾化吸入用溶液（元/支）报价分化得厉害。据悉，阿斯利康报价4.293元，苏州弘森报价1.315元，南京恒道报价1.15元，石家庄四药报价1.39元，健康元报价1.128元，普锐特报价1.36元，仁合益康报价0.957元。 而竞争最激烈的品种“奥美拉唑注射剂”，27家过评企业加上1家原研企业阿斯利康，28家竞争局面，今日报价又如何？请看下图： 奥美拉唑注射剂报价现场部分记录图 从企业角度，齐鲁制药这次作为入围产品最多的企业，据药智数据统计有17个产品入围，且作为仿制药大企，自然引来各方关注的目光。 实际报价均以官方正式公告为准 图表来源：药智网整理 另，值得注意的是，目前得到的业内人士关于丙酚替诺福韦降幅，从98%至55%不等，至于谁中谁没中，其实大家心中都有数了。 看到一些报价的降幅，众多群友顿时不淡定了。   其他部分企业报价现场图 结   语 综合各方消息来看，本轮国采，谁中选谁不中选，目前来看，还要看一些条件的厘定。比如MAH关联关系的判定，比如6家高价出局企业的认定等。所以，真正的结果，还要一切等官方认定后，才能判定谁中谁没中。 图片来源：青年10号   中标的也不要太过高兴，没中标的也不要难过忧伤。医药企业大可不必这么悲观和迷茫，只是以前的舒服日子过惯了，或者适应了，现在突然改变有所不适而已。药价虚高，这次直接干到低价，消除中间商赚差价，对患者，医保，哪怕是企业，都是好事。 无疑，一波波的国家带量采购的相关政策，是经过深思熟虑而出台的。时代与时俱进，医药也在飞速发展，让民众享受到现代科技的进步，以更佳的性价比得到更好的治疗效果，是医药行业的使命，也是每一个医药从业者的责任。让企业之间实现理性公平竞争，让医生看病能够从实际出发，让患者能够从容理性消费、让医药产业持续稳定升级！这是一个必须认真看清的趋势。

2022年已经过去一半，COVID-19疫情还在继续，疫苗和治疗药物的批准范围在扩大，也正是有药物预防和控制，新药临床开发和获批速度没有被减慢，中美欧药品管理部门批准的新药中仍以抗肿瘤药物为主，其次是抗感染药物。FDA授予的突破性治疗数量认定（BTD）数量相对于去年有所减少，发布了关于“撤销BTD的考虑“指南草案，无论对于监管方或申办方，之后BTD药物资格的维持或撤销都会更有挑战性。   01 PART 中美欧批准新药以抗肿瘤为主 中美欧三个国家地区在2022年上半年药品监督管理部门批准上市的新药，按适应症分，仍以抗肿瘤药物为主，其中中国批准的肿瘤药最多。除了国外制药公司在中国获批新药外，中国自研国产创新药获批速度也在加快，包括复宏汉霖的斯鲁利单抗、康方生物的卡度尼利单抗和恒瑞医药的瑞维鲁胺片等。   2022年上半年中美欧批准上市新药疾病分布 全球首次批准的药物中，FDA依然是最多的，达14个，EMA有5个，中国自研新药的速度也在加快，有7个。虽然小分子药物依然是主要的药物类型，在生物药物方面形式主要为抗体药物和基因修饰细胞疗法。   全球首次批准的新药 02 PART 新冠药物持续销售增长 2022年COVID 19病毒所造成的疫情仍然在持续，获批的新药中分类排名第二的抗感染药物，EMA和NMPA都有批准用于COVID-19治疗的药物和预防的疫苗。   BioNTech/辉瑞公司的疫苗Comirnaty、Moderna的疫苗Spikevax和辉瑞公司的口服治疗轻中度型新冠肺炎药物Paxlovid依然会是针对新冠感染的药物销量前三名。 辉瑞药物年销售额（2022年为预测） Comirnaty在2021年销量占全部COVID-19疫苗的60%，根据辉瑞公司预测，2022年Comirnaty的收入将达到320亿美元，在2022年第一季度销售额已经达到132亿美元，销售额的增长主要来自于用于18岁及以上人群加强针（booster dose）的紧急使用授权（EUA）和Comirnaty初始剂量（即两针注射）的EUA批准年龄已经拓展至儿童人群，包括包含6个月至5岁及以上儿童。   随着口服COVID-19治疗药物Paxlovid获得了包括EMA或NMPA等更多国家和地区的EUA，辉瑞预测其2022年销售额将达到220亿美元，2022年第一季度已经能达15亿美元。   随着用于COVID-19病毒获批的疫苗和药物增多，此前收到COVID-19影响的临床试验进度也已经慢慢回到正轨，包括此前因为疫情影响而推迟的启动和入组计划，并且从目前各个药品监管机构批准药品上市的情况来看，已经不受疫情影响。 03 PART FDA突破性治疗认定有所改变 FDA于6月23日发布了名为“撤销突破性治疗认定（BTD）的考虑”的指南草案，解释了何时会考虑撤销BTD。BTD旨在加速开发和审查治疗严重或威胁生命疾病的潜在新药，当药物能用于治疗严重或危及生命的疾病，且初步临床试验表明该药较现有疗法有显著改善，如临床开发早期观察到的明显疗效，可考虑获得BTD资格。2022年上半年FDA的BTD药物数量仅有17个，相对于2021年上半年授予25个有所减少。数量减少可能也是因为对于涉及投入大量开发资源的BTD药物的谨慎态度，谨慎授予和谨慎撤销。   FDA在指南草案中指出会从以下三个方面考虑撤销BTD：一、另一种新药的能够满足未满足临床需求而获批，且该药在BTD药物的认定理由范围内，使得BTD药物不再符合关于对现有疗法进行实质性改进的标准，该认定药品将会被撤销BTD认定资格。二、当BTD药物的新临床数据不再支持“初步临床证据表明该药物可能比现有疗法有显著改善。三、申办者不再针对BTD确定的的计划进行开发。   FDA 进一步解释：“如果一项旨在明确显示指定药物效果的 III期试验未能达到其主要终点，或者受益程度较为适中，以至于该试验并未表明该药物可能证明比现有疗法有显着改善。改变BTD药物获益风险评估的安全信息的出现也可能支持撤销 BTD 的决定。” 2022年上半年获得FDA BTD的药物

外科手术是肿瘤患者实现根治最重要的手段，大多数早期实体瘤患者通过手术可以实现临床治愈，这一点在相当长一段时间里，依然是肿瘤学界颠扑不破的真理。 不过，中国的一部分病友，对于外科手术过于执迷，酿成了不少啼笑皆非的闹剧，比如： 晚期多发转移的实体瘤患者，不依不饶地恳求主管医生给他做手术，不做手术就拒绝接受其他任何抗癌治疗，仿佛只有外科手术才能治好他的病，仿佛外科手术一定能治好他的病，仿佛其他的抗癌手段都是只能拖延时间却不能长期生存的“姑息治疗”…… 类似这样的错误观念，在一部分中国肿瘤病友中顽固存在。 然而，随着抗癌药物层出不穷、推陈出新，肿瘤学界已经开始思考如何更加精准地实施外科手术，这里面包含多层意思：如何精准地选择需要手术的病人，以及如何精准地确定手术的范围。 首先，如何精准地选择需要手术的病人。 一开始，绝大多数外科医生和病友关注的焦点是这个病人的肿瘤到底从技术上能否以较小的代价，完整地予以切除。也就是关注的是从技术层面评估，一个肿瘤的可切除性。 从这个意义讲，绝大多数广泛转移的晚期实体瘤，或者肿瘤已经包饶侵犯重要器官和组织的实体瘤，是不建议手术的： ● 前者是需要切除的部位太多了，从肺一路切到肝切到肠切到骨，那么一个人还剩下多少器官呢，还能维持正常的生理功能么？如果只切除其中一部分肿瘤，剩下的肿瘤在手术打击导致全身免疫力下降的情况下很可能会报复性反弹，依然是得不偿失。 ● 后者，主要是距离大血管、心脏、脑干等等核心器官太近，手术难度太大，一旦失手，反而促进患者快速死亡。 这个维度的思考，绝大多数医生和病友都很容易理解和接受。 紧接着，外科医生进阶到了第二个维度，哪怕一个肿瘤从技术上分析可以以较小的代价实施切除，那么是不是存在其他的方式不做手术，也可以取得同样甚至更好的疗效。如果的确如此，这个手术就不一定非要开了。   举一个例子：   前几天，在NEJM发布了一项震动学术界的免疫治疗研究成果：12例dMMR的局部晚期直肠癌患者，接受PD-1抗体单药治疗后，实现了100%的临床缓解率，也就是所有可见的肿瘤都消失了。   他们的主管医生在和病人充分沟通后，就没有实施后续的放化疗，更没有实施外科手术，截止目前所有的病人肿瘤都没有复发，随访时间最长的一位病友已经超过25个月（详见：抗癌新范式: 打半年PD-1, 癌细胞消失, 有效率100%, 手术都省了）。 事实上，在不少局部晚期实体瘤中（肺癌、食管癌、头颈部鳞癌等），手术参与的综合治疗（手术+放化疗）与手术不参与的综合治疗（放化疗、靶向治疗、免疫治疗有机组合），其疗效、治愈率、复发率是相当的，而手术治疗不管做的多么微创，至少还要经历全身麻醉以及潜在的手术相关的并发症（感染、出血、创伤、疼痛、瘘道等等），因此的确需要仔细评估和考量，一个哪怕从技术上讲可行的肿瘤手术，是不是一定非要进行，除了手术之外的其他治疗手段，是不是也应该仔细咨询一下。   回到上文提到的案例：dMMR的局部晚期低位直肠癌患者，接受PD-1抗体治疗后，疗效太好，从而可能可以“免于”手术。其实，在PD-1抗体出现之前，通过放化疗也可以让一部分（20%-30%）局部晚期直肠癌患者达到类似的效果，其中部分勇敢的病友可以尝试“观察等待”的治疗策略，也就是手术不做了，定期复查，万一肿瘤复发转移了再处理。   那么这种策略是否可行，后续肿瘤复发的概率有多大？   日前，被誉为外科学领域《圣经》级别的学术杂志《美国外科学年鉴》公开发表了一项大型长期随访数据：197名通过放化疗后实现肿瘤临床学意义上完全消失的病友，选择了定期复查，未接受手术，中位随访时间为64个月，结果发现，5年的生存率为81.9%，5年的疾病复发率不足40%。   尤其是对那些已经保持了3年无疾病复发的病友，后续再出现肿瘤复发转移的风险低于10%；而对那些已经保持了5年无疾病复发的病友，后续再出现肿瘤复发转移的风险低于5%。   这份大规模长期随访数据提醒我们，对于这些通过非手术途径实现临床意义上的肿瘤完全消失的病友，选择定期复查的策略，肿瘤复发转移的风险主要集中于前2年（风险大约是30%左右），熬过前2年，后续再出现肿瘤复发转移的概率已经低于10%。   因此，对于部分局部晚期实体瘤患者，虽然从技术上讲，外科手术是可以实施的，但是随着放化疗、靶向治疗、免疫治疗的不断进步，或许还可以选择另外一条免于手术的综合治疗道路，至少要把这种可能性纳入到考虑的范畴。 第二点，随着抗癌药物的进步，对于那些依然需要接受手术治疗的病人，越来越多的研究和越来越多的外科专家，都在重新思考手术的范围：是不是非要开那么大范围的一台刀，是不是非要把那么多组织和器官都切掉，是不是非要清扫那么多淋巴结？毕竟手术范围越大，手术难度、手术时间以及术后并发症的风险都会增加。 一个合理的思路是：   对于局部晚期实体瘤患者，先接受一段时间的药物治疗，一方面让肿瘤缩小和降期，从而可以缩减后续的手术范围，另一方面也可以更早地识别出那些对药物敏感的病友，从而对这部分病人采取更小的手术范围，而对那些药物抵抗的病友实施更大范围的手术。 这样一种先接受药物新辅助治疗，然后精准评估药物疗效后，实施符合患者肿瘤特征的个体化的手术，越来越受到学术界的重视。 近日，一项国际多中心2期临床试验报道了基于上述理念，在中晚期恶性黑色素瘤患者中实施的疗效数据。99名III期恶性黑色素瘤患者，在选择一个转移淋巴结穿刺活检明确病理以后，接受2个疗程的双免疫治疗（O药+Y药），然后对之前那个淋巴结再次进行穿刺活检，病理检查看看到底还有多少癌细胞残留： ● 那些残留癌细胞低于10%的病人，不再做区域淋巴结清扫，术后的辅助治疗也免去了，只切除原发灶； ● 那些残留癌细胞比例在10%-50%之间的病人，依然做区域淋巴结清扫，但是术后的辅助治疗免去了； ● 那些残留癌细胞比例超过50%的病人，不仅要继续做彻底的区域淋巴结清扫，同时还要做规范的辅助治疗。 经过这样一套全新的治疗策略，结果发现：有61%的患者属于疗效最好的那一类，区域淋巴结清扫和辅助治疗都可以免去，这部分患者术后并发症（尤其是伤口裂开、伤口愈合困难、淋巴水肿、自由活动困难等）明显降低、术后生活质量明显提高，11%的患者免去了辅助治疗，另外28%的病友依然接受了传统的区域淋巴结清扫和规范的术后辅助治疗。三组人群2年的无肿瘤复发率分别为93%、64%和71%，毫不逊色于既往传统手术时期的历史数据。     参考文献： [1]. Conditional […]

最近短暂平静的国内疫情，这两天再次警铃大作。 其中，引发最大关注的，是西安疫情。 据陕西省疾控中心对当地阳性感染者的核酸样本全基因组测序结果显示，其为奥密克戎BA.5变异株。 这也是BA.5首次在中国大陆出现社区传播。 这两天，除了西安之外，安徽、北京、深圳、上海等地也出现了新一波的社区传播疫情，虽然具体的病毒分型还未披露出来，但考虑到和西安这波疫情同时出现，BA.5的可能性不低。 值得注意的是，这一新毒株，与之前的奥密克戎亚种相比，有更强的传播力、更强的免疫逃逸能力。在更难阻断传播的同时，现有的疫苗对它作用也更小。 此外，它导致的感染，症状不再主要在上呼吸道，侵入肺部的可能性更大，一定程度上更接近Alpha、Delta毒株，而非初代奥密克戎。 快速成为多国主流毒株，引发又一轮感染高峰 BA.5是奥密克戎的新亚型变异株，2022年2月在南非首次被发现。今年4月至5月间，BA.5已在南非快速引发又一波疫情，不过感染数量比之前一波要少，并且很快消退了。 然而，这一新变种迅速在全世界扩散开来，带来世界范围的又一波疫情——与几个月以来在全球大流行的BA.2相比，它的传染性更强。 如今，在美国和欧洲多个国家，它已取代 BA.2变异株成为主流毒株。 根据美国疾控中心公布的最新数据，BA.5已占全美新增新冠病毒感染病例的53.6%。德国疫情主管机关罗伯特·科赫研究所统计，BA.5如今已占德国确诊比例的66%，而在一个月前还不到10%。 更早一点，在葡萄牙，BA.5于6月即已占所有新感染病例的80%。 在亚洲，这一变种也在快速扩散。日本国立传染病研究所估计，到7月下旬，该国新增确诊中的BA.5占比将超过一半。 在部分国家，BA.5已带来又一轮感染高峰——在美国和法国，感染者再次日增超过了10万。 更容易感染肺部，更多仍需观察 这一变种的毒性如何？ 相关数据还并不多。一个公认的结论是：与几个月来全球流行的奥密克戎BA.2毒株相比，它更容易感染肺部细胞，而不只是上呼吸道。 东京大学病毒学家Kei Sato发现，与BA.2相比，BA.5在小鼠试验中更容易导致老鼠的肺泡、支气管严重发炎。 他得出结论：BA.5与其他新亚种（如BA.4、BA.2.12.1）一样，可能更容易感染肺部细胞，而非上呼吸道组织，因此症状可能更严重。他指出，这与早期的变异株更为类似，如Alpha及Delta。 因此，他认为，Omicron亚变种，特别是BA.4、BA.5，对全球的健康风险可能高于BA.2。 美国遗传与基因科学专家艾瑞克．托波尔（Eric Topol）最近发表文章称，多项研究发现：Ba.5及BA.4是至目前为止对低水平中和抗体反应有最强免疫逃逸能力的变种。他认为，这两种亚种都有较强引发重症的能力，因为它们在肺细胞培养皿中复制传播速度比其他奥密克戎变种快得多。 他还指出，感染者出现嗅觉或味觉丧失、恶心、呕吐和腹泻的可能性更高，症状持续时间更长，因此必须密切观察。 而真实世界的情况，仍然扑朔迷离。 有的让人稍可安心：在起源地南非，它只是掀起了一场小风浪，很快就平息了。有一些国家的数据表明，暂未观察到BA.5引发重症的几率增大。 不过，也有一些国家观察到，住院率稍有升高。 进入社区传播，只是时间问题 其实，在这之前，BA.5已离我们十分近了。 虽然中国大陆和港澳台地区都仍然采取入境检测与隔离措施，但新毒株攻破边境防守、进入社区传播，似乎只是早晚问题。 2022年4月，香港和上海就曾在入境这一关各拦截下一名感染者。 而最近，香港的疫情重新抬头，正是由BA.5而起。甚至连续200多天无新增本地确诊病例的澳门，上个月也被它攻破，不得不采取封控措施，并组织数轮全民核酸检测。 刚刚离开BA.2爆发“高原期”的台湾，因疫情趋缓，近日将入境隔离天数由7+7缩减为3+4。 不过，尽管商业界呼声甚响，台湾疫情防控部门表示并不会在短期内取消入境核酸检测和隔离要求。原因之一，正是其面临以BA.5为主的奥密克戎新变种“兵临城下”的威胁——近日，当地疫情防控部门针对6月9日至6月26日的182名境外移入病例进行病毒基因定序，发现BA.5毒株已占约52%。 目前，台湾地区尚未发现这一毒株进入社区传播的证据。不过，当地多位专家已指出那只是早晚问题，并呼吁群众尽快打满疫苗。 效果更好的疫苗何时出现？ 7月5日，西安宣布，从次日0时起，在全市实行7天临时性管控措施，包括公共娱乐休闲场所暂停营业、餐厅暂停堂食，公共场所实施扫码、测温、规范佩戴口罩、通风消毒等措施。 这在当地引起了一定恐慌。当日晚，“西安发布”公众号发文称，不是“封城”，只是部分公共场所实施临时性管控。 从目前情况看，BA.5即将挑起一轮新的新冠全球大爆发。而能彻底抗击疫情的，当数疫苗。 Omicron BA.4和BA.5正在迅速席卷美国。不久后的又一轮大爆发，惊动了美国FDA的独立疫苗专家小组。他们第一次专门为一个新冠新毒株开会投票，正式提出建议：美国应该针对奥密克戎进行新的新冠疫苗接种。 坏消息是，目前全球已上市的疫苗，几乎都是针对原始毒株的。面对免疫逃逸更强的BA.5，它们的作用大大削弱了。 不过，这一小组并没有具体建议疫苗应针对哪种亚型。 虽然全球疫苗企业已有不少在研发针对奥密克戎的疫苗，并且部分品牌预计将在今年秋天上市，不过这没有跟上病毒变异的脚步——例如，辉瑞和莫德纳的新款疫苗，还是针对BA.1毒株的。最近，两家公司提供了小型研究的数据，指出新款疫苗在抵抗BA.4和BA.5方面，效果并没那么好。 看起来，FDA独立疫苗专家小组成员更偏向将BA.4或BA.5为目标。但即使是研发生产最快的mRNA疫苗，也需要大约三个月时间。这其中给监管提出了更高的要求。 显然，困扰我们大半年的BA.2不是新冠大流行的终结者，BA.4和BA.5也不会是。新冠疫情还会持续多久？下一步走向何方？都是未知数。 可以肯定的只是，人类会一直以最大努力，不断升级疫苗、药物，最终与新冠病毒达到相对均衡的相处状态。

对于很多膀胱癌患友来说，术后要【挂尿袋】的生活，都是不愿多谈的痛苦经历。   而对从没挂过【尿袋】的人来说，【尿袋】只是个不痛不痒的名词，直到真正与之相伴，才感觉生活完全变了模样，从此往后，要与敏感、羞耻、孤僻等这些糟糕的状态相伴，然后一个个的握手言和。   1 有人倔强 宁愿拒绝手术，也要【保膀胱】   不幸确诊浸润性高级别膀胱癌的王先生在做了无数次的心理建设后，仍然过不去心里那道坎，“你能想象要挂着尿袋和别人谈生意么？挂着尿袋和朋友聚会？挂着尿袋跟女儿游泳？挂着尿袋和妻子旅游？我真的无法接受！”顾虑再三的王先生，在确诊后数月后仍然无法“痛下决心”就这么把膀胱切了。   王先生所害怕的【切一刀】——叫做根治性膀胱切除术（RC），是肌层浸润性膀胱癌以及灌注治疗失败/多次复发的非肌层浸润性膀胱癌最常用的治疗方案之一。从名字中就能感觉到，这种治疗方式干净彻底，但创伤大、并发症多、严重影响生活质量。   如果把膀胱全切了，患者需要终身挂尿袋，术后基本上无法进行跑步、游泳、打球等剧烈运动。而且，时间长了，患者身上难免散发出难闻的味道，使患者在各种场合感到尴尬自卑，尊严受到严重影响，特别是对于社交要求较高的年轻患者，这种治疗方式让他们望而却步。     因此，对这些患者来说，寻找“一刀切”之外的、既能“控制肿瘤”又能“保住尊严”的治疗方式显得尤为重要。   2 保膀胱的“中国共识”发布   2022年3月，中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组《中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识》（以下简称《共识》）在中华肿瘤杂志发表。     《共识》根据国内外循证医学依据，结合目前中国膀胱癌保膀胱治疗的临床实践与应用经验，重点探讨了包括保膀胱治疗的患者选择、治疗方案、随访监测以及保膀胱治疗复发后的方案选择等。《共识》中明确指出：   【1】保膀胱治疗需要具体情况具体分析，综合考虑患者因素和肿瘤因素进行患者选择。具体如下: 点击图片放大查看   【2】从疗效来看，对于符合条件的患者，保膀胱治疗的长期疗效并不劣于根治性膀胱切除，而在维持患者精神、心理和社会功能方面具有优势。已报道的荟萃分析和研究表明，保膀胱综合治疗相较于传统膀胱根治性切除术，可在保证生存的同时明显改善患者的生活质量。   【3】如果保膀胱后复发，患者仍可以选择根治性膀胱切除或者TURBT联合膀胱灌注等治疗方式，不影响后续治疗。 3 保膀胱究竟怎么保？   在《共识》中，针对肌层浸润性膀胱癌和非肌层浸润性膀胱癌患者，给出了不同的保膀胱方案。   针对肌层浸润性膀胱癌患者，方案分为3种： 第一种，TMT——【三联保膀胱治疗】，即①TURBT（最大化的经尿道膀胱肿瘤电切术）+②系统化疗+③局部放疗。TMT是目前循证证据最充分的保膀胱治疗方案，但大家也要提前了解，TMT对患者依从性要求高，需要多次去医院进行不同的治疗和检查，所在医院也需要有相关的治疗体系和经验，费用也相对昂贵。 第二种，TURBT联合化疗。治疗步骤相对上面简化，但对于合适的患者、化疗方案和周期需要MDT团队进一步讨论。 第三种，基于新辅助治疗的保膀胱方案。即在切除膀胱之前，先尝试化疗或化疗联合免疫治疗缩小肿瘤以降低分期，甚至实现肿瘤完全消失（cT0），然后再进行保留膀胱的综合治疗。这种方案可以进一步提高病理上完全缓解率和降期率，即便肿瘤没有完全消失或仍需要切除膀胱，在术前降期对患者的预后及无复发生存时间的延长仍有积极作用！ 针对灌注治疗失败/多次复发的非肌层浸润性膀胱癌患者： 若选择保膀胱治疗，最大化TURBT是主要的手术治疗措施，不过术后需要进行辅助治疗，包括膀胱内灌注化疗药物或者进行PD-1/PD-L1抗体的免疫治疗。 4 免疫治疗正成为保膀胱的新武器 近几年，随着PD-1/PD-L1药物的崛起，免疫治疗已经在多种癌症中展示了优秀的临床数据，也在上文保膀胱的《共识》中也多次被提到，尤其是针对肌层浸润性膀胱癌患者的新辅助治疗中，通过免疫联合治疗将肿瘤缩小，降低分期，甚至使肿瘤完全消失。   比如，在今年的ASCO年会——世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，发布了PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合传统GC化疗方案（吉西他滨+顺铂）新辅助治疗膀胱尿路上皮癌患者的中期分析结果。   结果显示，经过新辅助治疗的患者（分期为cT2-T4aN0M0），病理完全缓解率pCR高达54.5%，降期率达77.3%，相较于过往同类型研究，病理降期率数据出众。这意味着替雷利珠单抗联合化疗的新辅助方案可以使更多的膀胱癌病人有机会保住膀胱，同时不影响生存时间，还有更好的生活质量！     另一项研究（TRUCE-01）则评估了在最大限度TURBT或根治性手术前，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇进行新辅助治疗的效果。   保膀胱亚组分析结果显示，经新辅助治疗后共13例CR患者及9例PR患者接受了cTURBT手术，1年无复发生存率为82%，该研究进一步支持新辅助治疗后出现影像学CR或PR的患者是保留膀胱的首选，这种治疗方案还能大大缩短患者住院周期和时间。   […]

抗体偶联药物( antibody-drug conjugate，ADC)是一种将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合，用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用的药物。和传统的抗体或抗体片段相比，ADC因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素，因此理论上其疗效更高。ADC从发展到现在已经经历了三个阶段的发展： 第一代ADC：初代ADC所用的抗体为鼠源抗体或者嵌合抗体，连接子不够稳定；因为采用非定点偶联，因此DAR值不可控制。以上特点导致其药效较差，毒性/副作用较强，免疫原性强，半衰期较短。 第二代ADC：第二代ADC药物在第一代的基础上进行改进，在抗体方面选择与抗原亲和力较好的抗体，减少与正常组织的交叉反应，并且进行人源化减少免疫原性。在小分子毒物方面选择效果更好的MMAE，MMAF等小分子毒物。Linker为可降解和不可降解两种linker。与上一代ADC药物相比，具有更高的靶向性，较高的药效，较低的免疫原性。但是还存在毒副作用较强，会出现耐药性，高DAR值导致药物被快速清除等问题。 第三代ADC：第三代ADC在第二代的基础上继续改进，利用小分子毒物与人源单克隆抗体进行定点偶联，DAR值更均一，并且有多种差异化的小分子毒物可以选择。与前两代ADC相比。稳定性和药代动力学大大提高，药物活性更高，毒性更低。 伴随着三代ADC药物发展，抗体偶联技术也经历的三代的发展，从第一代的非定点偶联，到第二代基因工程改造的定点偶联，再到第三代不依赖基因工程改造的定点偶联。本篇文章我们将要对三代偶联技术进行全面分析，并重点介绍不依赖基因工程改造的定点偶联技术。   1   第一代抗体偶联技术 将抗体的特异性与药物的毒性结合并创造出一种具有更高层次的靶向药物的概念可以追溯到1913年，当时Paul Ehrlich提议开发一种 “神奇的子弹”，用于选择性地靶向治疗肿瘤。尽管这一概念简单而新颖，但是第一个ADC直到2000年才被用于临床，FDA批准了Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg, Pfizer/Wyeth）用于治疗急性骨髓性白血病。2011年，Brentuximab vedotin (Adcetris, Seattle Genetics)被批准用于治疗无细胞白血病。两年后，Trastuzumabemtansine (Kadcyla, Genentech/Roche) 被批准用于治疗晚期人类表皮生长因子2（HER2）阳性乳腺癌。 到目前为止，已经有14种ADC被批，包括Inotuzumab ozogamicin; Polatuzumabvedotin; Enfortumab vedotin; Trastuzumab deruxtecan;Sacituzumab govitecan; Belantamab mafodotin; Moxetumomabpasudotox；以及Loncastuximab tesirine等 在这些案例中，多数ADC药物都是通过使用第一代偶联技术抗体完成的。这些技术利用了还原的半胱氨酸残基（IgG1的4对链间二硫化物）或抗体表面暴露的赖氨酸残基（大约80个潜在的耦合点）。第一代抗体偶联方法利用N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）或马来酰亚胺介导的交联，将一个功能分子稳定地连接到赖氨酸的伯胺或半胱氨酸的硫醇基团。由于有大量的潜在反应位点，这些偶联方法必然导致ADC药物具有不同的药物-抗体比值(DAR)，因此产品的异质性较强。现在的研究证明，与均一性较强的定点偶联药物相比，这些异质性药物具有次优的治疗效果。 2 第二代抗体偶联技术 2.1 额外引入半胱氨酸 第一个系统性的证明定点偶联药物具有较好的疗效是来自于Genentech的Junutula及其同事，其利用了一种名为THIOMAB的定点偶联技术。该技术中主要是引入了一个额外的半光氨酸，在还原性条件下，引入的半胱氨酸及链间的二硫键被还原，在CuSO4的作用下氧化并再次形成二硫键，而药物最终通过马来酰亚胺化学反应偶联到额外引入的半胱氨酸上。与第一代偶联药物DAR值平均为３相比，THIOMAB的定点偶联技术ADC药物的DAR值为２。研究者利用该技术将MMAE和抗MUC16的抗体偶联，并在卵巢癌动物模型中取得了更好的疗效。更重要的是，该药物在提升疗效的同时具有更高的剂量耐受性并提高了药物在大鼠和猴血清中的稳定性。   THIOMAB™定点偶联平台 2.2 引入非天然氨基酸 由于ADC市场的增长及定点偶联技术的优势，越来越多的研究者致力于利用第二代抗体偶联技术开发ADC药物。一般来说，第二代抗体抗体偶联技术需要将一个含有反应性基团独特的位点特异性引入到抗体中，然后使用生物正交反应选择性地将一个功能分子与这个独特的基团进行选择性偶联。目前，遗传密码扩展、蛋白质标签和酶处理都被用于将独特的反应性基团定点引入蛋白质。在原核细胞和真核细胞中 ，将非经典氨基酸（ncAAs）引入蛋白质的策略，为定点偶联技术提供了 一个比较简便的方法。一种具有生物正交性的ncAA–对乙酰苯丙氨酸（pAcF）首先被用来探索定点偶联。研究者使用一个酰胺-tRNA合成对(aaRS)/tRNA，与宿主的内源性翻译机器正交，并将pAcF定点插入到曲妥珠单抗的琥珀密码子所代表的位置。利用该方法，研究者得到了含有双pAcF的曲妥珠单抗（每个重链上都含有一个）。然后将其与烷氧基胺衍生化的药物单甲基奥司他丁偶联并最终得到了DAR值为2的ADC药物，该药物展现了与一代ADC药物相同的疗效，而且其安全性有了一定程度的提高。   pAcF定点偶联 2.3 引入特定标签 虽然通过引入非天然氨基酸可以实现定点偶联，但是在生产中，非天然氨基酸很大程度的限制了抗体的表达。为了避免该问题，有研究者通过引入短肽，利用酶促反应进行定点偶联。基于醛标签的SMARTag短肽序列为CXPXR，该标签可以通过基因工程定点插入到抗体的特定位置。标签的中的半胱氨酸可以在甲酰甘氨酸生成酶（FGE）的作用下氧化为甲酰甘氨酸。Redwood Bioscience的科学家发现，含有甲酰甘氨酸位点的抗体可以利用生物正交反应进行定点偶联，肟连接和烷氧基胺和肼-Pictet-Spengler […]

6月29日，国家医保局公布《2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案》，宣告第五轮国家医保谈判正式启动。 按照规定，企业申报的必须都是在今年6月30日以前获批上市的产品。 小编统计发现，2021年7月1日至2022年6月30日间，获批上市的国产创新药和新增适应症加起来在30种以上，以癌症用药为主，糖尿病、白血病药物居其次。这些都是今年国谈中的大看点。 多款重磅肿瘤药“卡线”获批 6月28日，国家药监局连批3款肿瘤药上市，包括恒瑞医药的瑞维鲁胺片、康方生物的卡度尼利单抗注射液、艾力斯的甲磺酸伏美替尼片。 截图来源：国家药品监督管理局   这三款新药符合国谈条件1：2017年1月1日至2022年6月30日期间，经国家药监部门批准上市的新通用名药品，故而有望获得谈判资格。 恒瑞的瑞维鲁胺片（商品名：艾瑞恩®）适用于治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者。 康方药业的卡度尼利单抗注射液（商品名：开坦尼®）为我国自主研发的创新双特异性抗体，适用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。 上海艾力斯的甲磺酸伏美替尼片（商品名：艾弗沙®）为我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。 中药方面，盛诺基旗下子公司珅诺基医药的淫羊藿素软胶囊，获批用于治疗肝细胞癌。淫羊藿是中医特有的一种药物，常用于补肾壮阳。盛诺基以淫羊藿为主要成分研发一款艾滋病用药时，发现它对乳腺癌、肺癌等疾病也能起效，于是就有了这款治肝癌的淫羊藿素软胶囊。 跨国药企方面，今年上半年在中国上市了至少5款抗癌药，包括拜耳的口服NTRK抑制剂拉罗替尼、Incyte公司的靶向药佩米替尼片、辉瑞的ALK抑制剂洛拉替尼等。 拜耳的拉罗替尼（商品名：维泰凯®），用于治疗携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因的实体瘤成人和儿童患者。 Incyte公司开发的佩米替尼片（商品名：达伯坦®），用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。 辉瑞的洛拉替尼（商品名：博瑞纳®），用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 明星药物再引关注 2022年医保谈判，PD-1大战迎来了更多变数。 一面是新的竞争者入局：2021年下半年，康方的派安普利单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗相继上市，一个在没进医保时就把市场价格压到了最低，另一个在适应症上独具优势。 另一面是持续发力的“四小龙”：信达的信迪利单抗、百济神州的替雷利珠单抗以及君实的特瑞普利单抗相继拿下鼻咽癌、食管鳞癌、胃癌等适应症。按照惯例，肯定是要参与医保“一日游”。 此外，今年几款医保内PD-1都已到期，“续约”大战一触即发。 另一个搅动市场的，是康方“卡点”获批的卡度尼利单抗。这是首个获批的国产双抗，也是全球第一个上市的基于PD-1研发的双抗药物。在市场已进入白热化的当下，康方携一款“升级版”产品而来，其意图不言而喻。 另一个看点，则是“天价药”CAR-T。 2021年时，复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液虽通过了形式审查，但受限于120万元一针的天价未进入谈判环节。 今年，复星凯特有了对手。2021年9月初，药明巨诺的CAR-T瑞基奥仑赛注射液获批上市，定价为129万元一针，比复星的产品还贵了一些。小编注意到，截至目前为止，复星和药明巨诺都没有发布降价通知，按照两款产品当前的定价，可能还是无缘今年的医保谈判。 今年的医保谈判，到底哪些药物能进医保？小编将和您持续关注。

◆  ◆  ◆   政策简报 4人走私九价HPV疫苗被判刑：涉案近300万元 获利12万多 7月3日，广西壮族自治区柳州市中级人民法院对一起走私九价宫颈癌疫苗的案件进行一审宣判，被告人徐某莉等4人走私九价宫颈癌疫苗共2824支，涉案数额共295.11万，获利共12.77万元。被判处有期徒刑四年至一年一个月不等的刑罚，并处罚金5万元至1万元不等。（湖北网络广播电视台） 产经观察 诺华中国管理团队新成员公布 近日，诺华宣布任命管宏为诺华创新药物中国心血管治疗领域负责人兼创新患者服务负责人，自7月18日起生效。同时，管宏将成为创新药物中国管理团队成员，向诺华创新药物中国总裁兼董事总经理张颖汇报。（思齐俱乐部） 康方生物PD-1/CTLA-4双抗价格方案出炉：19.8万元/年 近日，有消息显示，6月29日获批的康方生物的PD-1/CTLA-4双特异性抗体（商品名：开坦尼®，通用名：卡度尼利单抗注射液）的定价以及患者援助方案流出：①开坦尼®的价格为13,220元/125mg/瓶，每次用药为3瓶，每两周给药。②患者救助方案具体为：采取“3+2”模式，即患者购买3瓶后，援助2瓶，此为一循环，一共循环5次（部分符合特别援助条件的患者，一共循环4次）；满足循环购药次数后的一年内，患者继续用药将获得援助，直至疾病出现进展(PD)；第二年重新开始计算。③按照该定价方案和患者救助方案，开坦尼®年治疗费用不高于19.8万元人民币。（医药笔记） 新华制药：签署技术转让（专利权）合同 7月4日，新华制药公告，与药物所签订了关于创新药物“LXH-2201原料药及其制剂”的《技术转让（专利权）合同》，该项目技术转让合同额1亿元。（企业公告） 腾盛博药获乙肝新药VIR-3434在大中华区的独家开发和商业化权利   7月4日，腾盛博药发布公告称，作为与VirBiotechnology，Inc更广泛合作的一部分，公司行使了其选择权，获得VIR-3434在大中华区的独家开发和商业化权利。VIR-3434，亦称为BRII-877，是一种靶向HBV的广泛中和单克隆抗体，目前处于2期临床开发阶段。（新浪医药新闻） 知易生物完成3亿元B轮系列融资 近日，广州知易生物完成了1亿元人民币的B++轮融资，由国投创业、广州开发区基金、合利创兴集团等投资完成，资金主要用于加速公司新药管线的临床开发。（动脉网）   贺普药业完成数千万Pre-B轮融资   近日，贺普药业顺利完成Pre-B轮融资，由上海张科领弋基金独家投资，贺普药业已累计获得超过1亿元人民币投资，该轮融资的完成标志着公司进入新的发展阶段。该轮融资用于推进乙肝丁肝新药贺普拉肽临床研发。（动脉网） 友芝友生物完成2亿元Pre-C轮融资 近日，友芝友生物完成2亿元Pre-C轮融资。本轮融资由武汉高科、湖北省科投和光谷金控三方联合投资完成。本轮融资资金将用于包括双抗及新冠疫苗在内产品管线的临床研发，加快推进产品上市。（医药魔方） 圣德医疗完成近亿元A轮融资 近日，圣德医疗完成近亿元A轮融资。本轮融资除推进首款介入瓣膜产品Xcor与国内多家顶尖心脏中心联合启动的临床试验外，还将用于加速圣德医疗创新的结构性心脏病治疗器械+数字医疗+服务产业闭环落地。（动脉网） 迈达佩思完成千万级A+轮融资 近日，迈达佩思宣布完成数千万元A+轮融资，由梧桐树资本独家投资。本轮融资主要用于神经调控产品线的临床、注册及生产销售。此前，迈达佩思已先后完成两轮融资，投资方包括比邻星创投、达泰资本等知名投资机构以及产业公司品驰医疗。（医药魔方） 米戈思医疗完成1200万天使轮融资   近日，米戈思医疗宣布完成1200万元天使轮融资，本轮融资由北极光创投领投，种子轮股东中陆国际跟投，融资所得将主要用于团队建设和注册检验之前的各方面工作。（医药魔方）   药闻医讯 礼来制药甘精胰岛素类似药在中国未获批准   7月4日，药监局官方信息显示，礼来制药甘精胰岛素类似药的上市申请收到通知件，意味着未获得批准。礼来的甘精胰岛素类似药在欧美已经获批上市，商品名为Basaglar。2020年销售额11.24亿美元，2021年销售额8.92亿美元。在国内，礼来的甘精胰岛素于2020年12月递交上市申请，按3.3类生物类似药路径申报。（NMPA） 信达生物IBI112 2期临床研究完成首例受试者给药   7月4日，信达生物宣布，其创新自研的重组抗白介素23p19亚基抗体注射液在中重度活动性溃疡性结肠炎患者（UC）的2期临床研究完成首例受试者给药。该项研究是一项评价IBI112治疗中重度活动性溃疡性结肠炎患者的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照2期临床研究。（新浪医药新闻） Lexicon药物LX9211达到2期临床主要终点   日前，Lexicon Pharmaceuticals公布旗下治疗糖尿病痛性神经病变的药物LX9211临床2期概念验证性研究的积极顶线结果，该研究达到了主要终点。研究结果显示，低剂量组的ADPS分数与基线相比降低1.39分，高剂量组降低了1.27分，而安慰剂仅降低0.72分。与安慰剂对照组相比，接受低剂量和高剂量LX9211治疗的受试者在第6周的疼痛情况出现了具统计学意义的降低。（药明康德）   Galderma药物nemolizumabIL-31受体靶向疗法达到3期临床终点 近日，Galderma公司发布旗下的单克隆抗体药物nemolizumab的3期临床试验OLYMPIA 2的数据。试验结果显示，38%接受nemolizumab治疗的患者的皮损得到完全或基本清除，而安慰剂对照组中这一比例仅为11%；56%的患者在接受nemolizumab治疗后瘙痒症状得到缓解，表现为PP-NRS瘙痒数值评定量表得分降低了至少4分，总言之，本试验达到了所有的次要终点，数据证实了nemolizumab对瘙痒、皮肤损伤和睡眠障碍的有效性。（药明康德） 仙琚制药泼尼松龙片通过一致性评价 仙琚制药发布公告称，公司于近日收到NMPA核准签发的关于泼尼松龙片的《药品补充申请批准通知书》，公司泼尼松龙片通过仿制药质量和疗效一致性评价。据悉，泼尼松龙为糖皮质激素类药物，超生理量的糖皮质激素具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用。主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病，胶原性疾病。（企业公告） 海正药业注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸通过一致性评价 7月1日，海正药业公告称，公司的注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸通过一致性评价，为国内首家。该产品在2021年中国公立医疗机构终端销售额接近10亿元，雅培、海正合占市场份额超过80%。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是人体组织和体液中普遍存在的一种生理活性分子，作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体参与体内重要的生化反应。（企业公告） 海正药业注射用磷酸氟达拉滨通过仿制药一致性评价 7月4日，海正药业子公司瀚晖制药的药品注射用磷酸氟达拉滨通过仿制药一致性评价。注射用磷酸氟达拉滨为干扰核酸生物合成药，用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的治疗。（东方财富网） 恒瑞医药阿帕替尼研究结果在JAMA子刊发表 […]

6月24日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，由拜耳（Bayer）公司提交的硫酸拉罗替尼口服溶液（larotrectinib）的上市申请已获得批准。 这是一款“泛癌种”疗法，用于治疗携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因的实体瘤成人和儿童患者，及患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意治疗方案选择的患者 。   NTRK开启了首个肿瘤治疗 “只看靶点不论癌种”的治疗理念 NTRK的检出率在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。   NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，2018年11月26日，FDA批准拉罗替尼上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。这是第一个获得 FDA 批准的不分癌种，只看突变的广谱抗癌靶向药，并且被证明在 17 种儿童和成人肿瘤中都有效；也是第一个针对 NTRK 融合突变的靶向药。   2022年4月，拉罗替尼的胶囊剂型首次在中国获批上市。此次口服溶液新剂型的获批，有望给需要的患者带来新的治疗选择。 横扫17大癌种 入脑效果强悍 2018 年 2 月 22 日，NEJM 正式发表 Larotrectinib 的综合研究结果。共包括三个临床研究：I 期成人，I/II 期儿童以及 II 期青少年和成人，一共 55 例患者共 17 种不同类型 NTRK 融合的恶性肿瘤。结果显示：客观缓解率（ORR） 为 75%（独立评审）和 80%（医生评审）。总体安全性良好，大多为 1-2 级不良事件。 2020年柳叶刀上发表拉罗替尼临床数据：拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的ORR高达79%！其中有一些晚期患者的病灶完全消失。 且不论癌种，均有效！在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。 Meta分析显示，无论患者是否合并脑转移，均具有很好的疗效，合并脑转移患者ORR也高达75%，具有很好的颅内活性。 NTRK抑制剂 肿瘤治疗下一波热潮 除了拉罗替尼，还有很多NTRK抑制剂在临床上展现很好的疗效： 1.恩曲替尼 2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4％（31/54），中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11个月和21个月。在肺癌亚组效果也很抗打。 针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药，可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）。 2.Selitrectinib（Loxo-195） Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂，用于对抗TRK激酶区的耐药突变。 AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，ORR达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。 […]

由美国癌症协会（ACS）和美国国家癌症研究所（NCI）每三年合作发布的重磅统计数据Cancer treatment and survivorship statistics， 2022于6月23日在线发表于CA：A Cancer Journal for Clinicians（图1）[1]。 这份报告统计美国癌症发生率和生存现状，并介绍目前的治疗模式和癌症生存数据以及有关生存问题的信息。今年更提到2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行给癌症治疗领域带来的挑战。 “医学界肿瘤频道”对比了中美双方的癌症治疗与生存数据，分析两国之间癌症诊疗的差异。   图 1 统计报告6月23日在线发表于CA 中美5年生存率，69% vs 40.5%   2022年，美国有超过1800万名有癌症病史的患者幸存，这一数据与2019年的统计报告[2]相比继续增长。但值得注意的是，只有31%的癌症幸存者确诊癌症不足5年，这意味着近7成幸存者已跨过5年大关（表1）！ 反观中国的数据，据国家癌症中心统计分析的中国癌症生存率研究[3]，从2003-2005年到2012-2015年，癌症总体5年生存率从30.9%显著增加到40.5%。 表 1 确诊后生存的时间 2022年，美国男性中幸存者人数最多的3种癌症为前列腺癌、皮肤黑色素瘤、结直肠癌，女性中则为乳腺癌、子宫体癌和甲状腺癌 （图2）。甲状腺癌和皮肤黑色素瘤的排名上升，或分别反映了过度筛查和紫外线辐射暴露的影响。 图2 2022年癌症幸存者超过1800万人   据赫捷院士团队在近日发表的《2016年中国癌症数据》[4]显示，中国男性最常见的癌症为肺癌、肝癌、结直肠癌和食管癌，女性最常见的癌症则是乳腺癌、肺癌、结直肠癌、甲状腺癌和胃癌。随着我国经济发展，人民生活水平提高，癌症谱也与西方发达国家趋于同化，CA报告的“现在”或许也是我们的“未来”。   各癌种5年生存率仍存较大差异   ▌1.乳腺癌   在2022年，美国有超过400万名女性有浸润性乳腺癌史，仅2022年就有28.7万名女性新确诊乳腺癌。乳腺癌幸存者的年龄分布比其他常见癌症（肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌）幸存者更年轻，主因是诊断时的中位年龄更低（例如，乳腺癌vs肺癌为63岁vs 71岁）。 在中国，乳腺癌也是女性发病首位的恶性肿瘤，2016年新发病例数为30.6万例，占女性新发总癌症数的16.72%[4]。预计2022年，我国将有多达42.9万女性确诊乳腺癌[5]。 图4 美国不同分期乳腺癌患者的治疗手段 在乳腺癌的治疗上，“老大难”三阴性乳腺癌虽进展落后于其他分子亚型，但免疫联合化疗治疗早期和转移性乳腺癌、抗体-药物偶联物（ADC）治疗转移性乳腺癌以及靶向药物治疗BRCA胚系突变肿瘤的积极探索，都为这些患者蹚出新路。 分析显示，美国乳腺癌患者的5年生存率从1970年代中期的75%上升到2011年至2017年的90%，I期患者接近100%，但IV期患者仅28%。 在中国，乳腺癌患者的5年生存率从2003-2005年期间的73.1%稳步上升至2012-2015年的82.0%。这主要得益于内分泌治疗的进步和乳腺癌早筛的普及。相比美国，我们进步的空间还很大，期待未来会有进一步的改善。 ▌2.肺癌   肺癌在中国是第一大癌，占据了男性癌症发病率首席和女性癌症发病率第二的位置，死亡率更是高居两性之首。在中国，2016年肺癌新发病例高达82.81万，占到了新发癌症总人数的20%以上，其中男性54.98万例，女性23.70万例。 美国目前共有65.5万名肺癌幸存者，其中2022年新诊断的病例为23.7万例。肺癌的5年生存率相对较低，超过一半（55%）的幸存者至今距离诊断不超过5年。 图7 肺癌在中国，前列腺癌则在美国[6] 近年来外科治疗的进展，如改进的分期手术和电视胸腔镜手术，改善了非小细胞肺癌（NSCLC）的生存率。靶向和免疫治疗药物，如抗血管生成药物、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，也可用于治疗NSCLC。免疫疗法在2015年才被美国食品和药物管理局（FDA）批准，但其临床应用进展迅猛；到2018年已有约33%的新诊断IV期NSCLC患者接受免疫治疗，而2016年只有12%。（图8） 图8 美国不同分期NSCLC患者的治疗手段 自上世纪90年代初以来，早期发现和治疗手段的发展使5年相对生存率几乎翻了一番，从13%增加到2011年至2017年的22%。然而，由于早期的肺癌通常没有症状，大多数肺癌诊断时已是晚期的，只有30%的病例被诊断为I期（图4），其5年生存率为65%，而IV期则下降至5%。 美国的肺癌数据已经不怎么好看，中国的数据则更惨一些。2003-2005年肺癌患者的5年生存率仅为16.1%，一直到了2012-2015年也仅爬升至19.7%。   […]

近日，FDA 已加速批准 达拉非尼 (Tafinlar) 联合曲美替尼 (Mekinist) 用于治疗 6 岁及以上 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性实体瘤患者。在2期ROAR 篮子试验 (NCT02034110) 和 NCI-MATCH 研究 (NCT02465060) 的 H 组中，双联疗法治疗BRAF V600E 突变实体瘤患者的总体反应率高达 80%，包括神经胶质瘤、胆道癌、妇科肿瘤和胃肠道肿瘤等。 精准诊疗时代，肿瘤治疗基于生物标志物而非肿瘤类型已经成为一种趋势，除了达拉非尼+曲美替尼，美国食品药品监督管理局（FDA）还批准过五大不限癌种的疗法，让我们一起回顾一下吧。 1 帕博利珠单抗（pembrolizumab，K药） 与MSI-H/dMMR 高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型（MSI-H/dMMR）癌细胞拥有比正常细胞更多的遗传标记物，被称之为 “微卫星”。它们是短的重复性DNA序列。通常当细胞复制DNA时会修复错配的 DNA，拥有大量微卫星的癌细胞可能在这一功能上有缺陷（也被称之为错配修复缺陷，或dMMR）。MSI-H/dMMR肿瘤最常见于子宫内膜癌、结直肠癌和胃肠癌，也可能出现在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及胸腺癌患者中。 2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗（K药）用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者，这是第一次按照biomarker而非特定瘤种批准适应症。也正式从官方层面开创了分子标志物引导的泛癌种治疗时代！ 2 拉罗替尼（larotrectinib） 与NTRK基因融合 神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。 FDA在2018 年11 月批准了拜耳/Loxo 的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）。 根据2021年ASCO的最新研究进展来看，在一个3项临床试验中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型，其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗；27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%（95%CI 68-81）：CR为22%，PR为53%，SD为16%，PD为6%；中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI 27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。 3 恩曲替尼（entrectinib） 与NTRK基因融合 2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4％（31/54），中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。 4 K药与TMB-H 肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）：是测量某种肿瘤体细胞内编码蛋白的平均1Mb范围内的碱基突变数量，包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等各种形式的突变。 TMB的量化可分为3类： […]

导读：根据CDE官网显示，2022年3月21日阿斯利康和第一三共共同提交了抗体药物偶联物（ADC）Enhertu(Trastuzumab Deruxtecan)的上市申请，不到三个月的时间（6月10日），中国国家药监局（NMPA）官网显示，云顶新耀引进的注射用戈沙妥珠单抗（Trodelvy）上市申请获得批准，用于治疗接受至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）成人患者。与此同时国内的药企也在加紧布局ADC治疗领域，在本文我们将盘点一下国内外ADC药物的研发进展。 ADC药物是一类通过化学接头将单克隆抗体与不同数目小分子细胞毒素（效应分子）偶联起来的药物。ADC药物分子包括抗体、linker、小分子细胞毒素三个结构模块。 图1 ADC药物结构和特性   ADC药物结合了靶向疗法和化疗疗法的作用原理，因此兼具两种疗法的优势。由于抗体部分可以定向作用于肿瘤部位，因此ADC与化疗药物相比具有更好的安全性，其副作用更小，另一方面，传统靶向疗法通过抑制肿瘤生长或促进某些肿瘤杀伤的某些信号通路或生理过程发挥作用，ADC药物主要通过抑制肿瘤细胞有丝分裂、破坏DNA结构而发挥药效。ADC在人体中发挥作用主要通过以下5步骤：（1）ADC药物通过人体循环接近靶组织，识别抗原并结合，这就要求ADC药物具有稳定的偶联链和低疏水性；（2）ADC-抗原复合物内吞进入细胞而内化；（3）通过内体将ADC内部化，将ADC转运到早期内体，晚期内体和溶酶体，最后ADC在溶酶体中降解；（4）小分子细胞毒素释放发挥药效；（5）靶细胞凋亡、死亡。 图2 ADC药物作用机制，右上ADC主要作用机制，左下ADC的抗体成分与免疫效应细胞结合，右下ADC的抗体成分保留其活性特征干扰靶功能，抑制下游信号传导以抑制肿瘤生长     1 ADC药物的发展 2000年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗）用于成人急性髓系白血病（AML）,标志着癌症靶向治疗ADC时代的开始。   其实ADC药物的概念早在上世纪初就被Paul Enrlich提出，但是受技术限制长期停留于理论层面。上世纪末单抗药物获得广泛的临床应用，降低了开发ADC药物的障碍。较差的均一性和不稳定的药理学性质限制了Mylotarg的药效，在2010年因副作用较大一度退市，直到2017年才重新获批上市。在2000年Mylotarg获批后的十年期间全球没有新的ADC药物上市。直到2011年Seagen（原西雅图基因）的第二代ADC药物Adcetris获批，此后在2011-2018年全球共有4款ADC药物获批上市。近年来，随着制药行业在靶点研究、毒性小分子、蛋白质工程等方面的不断积累，ADC领域的创新发展加速。2019年以来ADC药物迎来密集获批，累计共有9款药物上市，超过此前近二十年上市药物之和。 图3 过去一个世纪以来ADC药物开发和批准的重要事件     2 目前全球已有14款ADC药物获批上市 截止Trodelvy在中国获批，全球已经有14款ADC药物上市，7款用于治疗血液肿瘤，7款用于治疗实体瘤，其中有5款在中国上市，分别是罗氏的Kadcyla，Seagen/武田制药的Adcetris，辉瑞的Besponsa，吉利德的Trodelvy，还有本土企业荣昌生物的RC48。由于ADC药物目前主要适用于后线疗法，以期为患者带来更多的治疗选择和延长生存期，所以大部分的药物是通过加速审评审批政策上市。全球ADC药物的整体市场在2021年已经超过了50亿美元。从产业布局上来看，国外企业由于起步较早，因此ADC研发管线较为丰富，国内的荣昌生物和科伦博泰核心产品都实现了高额的授权合作。   表1已获批上市的ADC药物 来源：东吴证券，FDA   Enhertu关键临床结果：根据发表在NEJM的研究显示（DESTINY-Breast03），Enhertu vs Kadcyla 的12个月 PFS 率为75.8% vs 34.1%；12个月OS率为 94.1% vs 85.9%；Enhertu vs Kadcyla 的ORR为79.7% vs 34.2%，可见Enhertu在头对头研究中展现出远超 Kadcyla 的疗效。在今年的ASCO上阿斯利康/第一三共公布了Enhertu的DESTINY-Breast04的临床数据，用于治疗HER 2低表达的不可切除或转移性乳腺癌。试验结果显示，相较于化疗Enhertu将HER+/HER-转移性乳腺癌的疾病进展或死亡的风险降低了49%（9.9m vs 5.1m），HER-阴性患者（n=58）的研究结果显示Enhertu组和化疗组mPFS分别为8.5 m vs 2.9m，mOS在Enhertu组和化疗组分别为18.2m vs 8.3m。Enhertu也成为首个在Her2-low的人群中做出生存优势的HER2靶向治疗，这有望重新定义Her2-low 乳腺癌治疗。 […]

减肥一直是一件热门的事，特别是疫情期间很多人出不了家门，去不了健身房，小肚子慢慢就起来了。   网络上各种减肥方法层出不穷，但归根结底无外乎“管住嘴，迈开腿”两句话，要么控制饮食，要么增加运动。而在种种减肥方法都失败后，还有一种最为激进的手术减肥法。   近日，美国克利夫兰诊所的Steven E. Nissen等人分析了减肥手术的效果。在10年的时间里，减肥手术不但让严重肥胖的患者体重平均下降了24.8kg，还与肥胖相关癌症的发病率下降了32%，死于癌症的风险降低48%相关[1]。     随着经济的发展，人们的饮食条件越来越好，短短几十年内从吃不上饭变成了营养过剩。肥胖也因此成为了一个日益严重的全民健康问题。   肥胖不仅会造成高血压、心脏病、糖尿病等等慢性病，还跟不少癌症的风险增加相关[2]。乳腺癌、结直肠癌、肝癌、甲状腺癌等多种癌症都被认为和肥胖有关。近代以来肥胖率的增加也被认为是癌症发病率增加的一个重要原因。   肥胖患者减肥的方法有很多，单从效果上来说，手术减肥是其中最有效的一个。通过手术缩小胃容积，强制减少肥胖患者的食物摄入量，能让大多数肥胖患者在手术后减轻20%~35%的体重，而且减重持久，不易反弹，与肥胖相关的代谢问题也会减轻[3]。减肥手术是否也能降低肥胖相关癌症风险呢？     研究人员回顾性分析了在克利夫兰诊所接受减肥手术的5053名肥胖患者的临床数据，并按1:5的比例纳入了25265名未接受手术的肥胖患者作为对照。   这些患者中位年龄46岁，中位BMI 45，77%是女性。接受手术的患者中，66%使用了Roux-en-Y胃旁路术，34%使用了胃袖状切除术。   Roux-en-Y胃旁路术（左）和胃袖状切除术（右）   数据截止时，研究已持续17年，患者的中位随访时间为6.1年。总体来说，手术的减肥效果十分明显，接受手术的患者平均在10年时间里减轻了27.5kg的体重，而未接受手术的患者只减轻了2.7kg。减肥手术平均让每位患者多减少了24.8kg的体重。   两组患者的体重变化   体重的减轻也确实降低了这些肥胖患者的癌症发生率。随访期间，共有200名手术组患者和1331名非手术组患者患上了肥胖相关的癌症。手术组患者的10年累计癌症发病率为6.8%，而非手术组为8.3%，降低了17%。其中，乳腺癌、肝癌等13种肥胖相关癌症的10年累计发病率从4.9%降低到了2.9%，降低了32%。   接受减肥手术的患者，肥胖相关癌症发病率明显降低   手术组患者因癌症死亡的风险也显著降低。接受手术的患者，10年累计癌症相关死亡率为0.8%，非手术组为1.4%，降低了48%。   克利夫兰诊所的血液和肿瘤内科主任Jame Abraham表示：“减肥手术可以成为预防癌症，减少癌症相关死亡的有效方法之一。目前还需要做进一步的研究来了解减肥手术后降低癌症风险的潜在机制。” 参考文献： [1]. Aminian A, Wilson R, Al-Kurd A, et al. Association of Bariatric Surgery With Cancer Risk and Mortality in […]

近日，全国多地调整疫情防控政策，取消常态化核酸检测机制或取消查验核酸证明。   6月14日，北京市朝阳区朝阳无限社区的志愿者在录入居民核酸筛查信息。新华社记者李欣 摄 1. 山东德州 6月15日，山东省德州市发布《关于调整有关疫情防控政策的通告》，影剧院观影人员不再要求“48小时核酸检测证明”。 2. 江苏通州湾示范区 6月14日，江苏省通州湾示范区新冠肺炎疫情联防联控指挥部发布消息称，自6月14日起，江苏省通州湾示范区将暂停开展区域核酸检测常态化巡检。 3. 安徽宣城绩溪县 据安徽宣城市绩溪县新冠肺炎疫情防控指挥部办公室6月13日通告，鉴于目前绩溪县为全域低风险地区，于6月14日起取消“每7天进行一次全员核酸轮检”核酸检测工作。 4. 安徽黄山高新区 安徽省黄山市高新区新冠肺炎疫情防控应急指挥部6月13日通告提到，鉴于高新区目前全域为低风险区，原定每周四开展的区域核酸检测工作取消，按防控要求继续开展重点人群核酸检测“应检尽检”工作。 5. 安徽黄山歙县 黄山市歙县新冠肺炎疫情防控应急指挥部也宣布，鉴于歙县目前全域为低风险，原定6月13日至14日开展的区域核酸检测工作取消。 6. 江苏海安 根据微信公号“海安发布”6月12日消息，自6月13日起，江苏海安市将暂停开展区域核酸检测常态化巡检。 7. 安徽黄山风景区 6月11日，安徽省黄山风景区新冠肺炎疫情防控应急指挥部发布通告，鉴于景区目前全域为低风险，原定每周一、周二开展的区域核酸检测工作取消。 8. 广东惠州 据微信公号“惠州电视台”报道，从6月10日开始，按市疫情防控相关部门工作部署，惠州市机场、火车站和汽车站等出行站场，不再要求出行旅客持有48小时核酸检测阴性证明。 国家卫健委：查验核酸不应成为常态 “没有发生疫情，也没有输入风险的，查验核酸不应该成为一种常态。”国家卫健委疾控局一级巡视员贺青华在6月9日召开的国务院联防联控机制新闻发布会上明确指出，低风险地区、低风险人群，没有必要频繁进行核酸检测，核酸检测的重点应该放在高风险人群和高风险岗位的工作人员，以及有疫情的地区。

2022年国家医保目录调整即将开启，新一轮的医保谈判也即将拉开帷幕。与去年相比，医保谈判流程与关键政策基本一致。最值得关注的还是今年潜在可能参与谈判和即将参与续约谈判的新药和新适应症，具体涉及有PD-(L)1、CAR-T疗法、ALK-TKI、JAK1抑制剂等。 这7款今年获批的重磅新药，值得关注！ 2021年医保谈判调整的范围要求是在2021年6月30前获批上市的新药，此后近一年来国内也有多款新药上市，其中抗肿瘤药包括： PD-1：正大天晴/康方生物的派安普利单抗、誉衡生物/药明生物的赛帕利单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗； PD-L1：康宁杰瑞/先声药业/思路迪的恩沃利单抗（皮下注射）、基石药业的舒格利单抗； CAR-T：药明巨诺靶向CD19的瑞基奥仑赛注射液； ALK-TKI：武田新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）布格替尼（Brigatinib） 01  派安普利单抗 2021年8月5日，中国国家药监局（NMPA）正式批准了由康方生物与正大天晴共同申报的抗PD-1抗体药物派安普利单抗（AK105，用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)。成为国内批准的第7款PD-1单抗，同时也成为国内批准的第五款国产PD-1单抗。 02 赛帕利单抗 2021年8月30日，广州誉衡生物的赛帕利单抗注射液也获批上市，用于二线及以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)，赛帕利单抗是国内第一款经过转基因大鼠平台自然选择的全人抗PD-1单抗，这也是获批的第6款国产PD-1产品。 03 斯鲁利单抗 2022年3 月 24 日，NMPA 官网发布批件，复宏汉霖的 PD-1 单抗「斯鲁利单抗」获批上市，用于经过标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（Microsatellite Instability-High，MSI-H）实体瘤（点此查看受理号审评历程）。这是第 7 款国产 PD-1 单抗，也是复宏汉霖首款获批上市的创新药。 04 恩沃利单抗 恩沃利单抗是我国乃至世界首个可皮下注射的PDL1，2021年11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了皮下注射PD-L1抗体恩沃利单抗（KN035）用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其它实体瘤。 05 舒格利单抗 2022年6月2日，国家药监局官网显示，基石药业PD-L1舒格利单抗第2项适应症获批，用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者巩固治疗。 此前，国家药品监督管理局已批准舒格利单抗上市，用于联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 06 瑞基奥仑赛注射液 2021年9月3日，首个一类新药CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（商品名 倍诺达®）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL），瑞基奥仑赛注射液（商品名 倍诺达®）也成为全球第六个获批的CAR-T产品。 07 布格替尼片  2022年3月25日，布格替尼片（安伯瑞®）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 这12款医保目录内获批新适应症！ 01  阿贝西利 2022年1月6日，礼来宣布阿贝西利已获 国家药品监督管理局(NMPA)批准于：联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）适用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。 02 阿美替尼片 2021年12月16日，国家药监局正式批准阿美替尼用于具有表皮生长因子受体外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。 03  达拉非尼+曲美替尼 2022年3月24日，中国国家药监局（NMPA）最新公示，诺华（Novartis）申报的达拉非尼+曲美替尼组合疗法的新适应症上市申请已经获得批准。根据优先审评公示信息，该联合疗法本次获批的适应症为：用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 […]

昨天（6月13日），国家医疗保障局发布《2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案》及相关文件公开征求意见，标志着2022年医保谈判正式开始。 本文通过对前六批医保谈判成功率、降价幅度对比，来预判2022年国谈。 截至目前，国家医保谈判已经进行了六批，2016年由原国家卫计委进行，2017年由国家人力资源和社会保障部操刀，2018年及之后由新成立的国家医疗保障局主导。 一、成功率  历次国谈的成功率差异较大。 2016年，由原国家卫计委首次开启医保谈判，共有5个品种参与，最终3个谈判成功，2个失败，成功率为60%。 2017年是自2009年时隔9年后的首次医保目录大调整，最后将价格较高的44个品种通过谈判来确定是否纳入医保，最终36个成功，8个失败，成功率高达82%。 2018年10月进行的抗癌药专项谈判，由新成立的国家医疗保障局主导，也是医保局成立后的首秀，18个抗癌药谈判，只有1个失败，成功率高达94%，也是历次国谈从功率之最。2018年的医保谈判也为此后一年一度的医保谈判奠定了基础。 2019年共有138个新增品种参加谈判，42个失败，96个成功，成功率创历次国谈最低，只有59%，2019年的准备、申报、专家评审、谈判、公布结果等国谈五项程序，及引入咨询、遴选、测算、谈判等专家组机制，沿用至今。 药物经济学走上前台。 2020年，是历次国谈新增品种最多的一次，共138个参与谈判，96个成功，成功率较上年提高了11个百分点，为70%。 从2020年谈判开始，因明确了谈判一年一次，且谈判机制相对成熟，国家医保谈判开始成为医药企业研发立项、投资甚至IPO的主要参照，尤其对众多海归科学家创立的Biotach公司的影响重大，此前国谈的主角为外企和国内转型创新的传统药企。 2021年，谈判机制更加完善，因前几次国谈已将历史积累的新药谈判殆尽，2021年开始限定为此前5年上市的新药，所以参与谈判品种的数量较2019年的119个和2020年的138个有所减少，但新药的质量（创新性）更高了。 预计2022年医保谈判，仍限于近5年（2017.1.1～2022.6.30）上市的新药，所以本次参与国谈的数量没有2019、2020年那么多，但质量（创新性）又上了一个台阶，尤其去年7月《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》发布后批准上市的新药，谈判双方较以往准备更充分、经验更成手，所以，2022年的谈判成功率应不会低于去年的79%。 二、降幅  降价始终是谈判的核心，每次医保谈判的降价幅度，也几乎同步体现在当天的股票市场上。 纵观历次国谈，除2017年降幅为44%外，其他国谈降幅降幅都在50%～60%，降幅略高于国家带量采购的历次平均降幅50%+，2021年国谈的降幅最大，为61.7%。 具体到每个品种的降幅差异则很大，有的高达90%以上，如2021年国谈最引人注目的罕见病用药、渤健的诺西那生钠注射液，由5.5万元降到3.3万元，下降了94%。 由于近年以带量采购为首的控费和以量换价的行业氛围已经形成，高价思维逐渐摒弃，历次国谈看的是低价比较而非降幅，新药上市后在定价上已日趋理性，所以2022年的降价幅度估计仍延续60%±。 三、PD-1：中美价格比较  PD-1是我国医药创新成果的杰出代表，也是这两年医保谈判最受关注的焦点，企业也都积极响应并给出了诚意报价。 2019年，信达PD-1（达伯舒）以63%的降幅成功纳入医保，开启PD-1纳入医保的先河。 君实生物的特瑞普利单抗（拓益）、恒瑞的卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）和百济神州的替雷利珠单抗（百泽安）3个国产PD-1虽都已进入医保，但经2020年和2021年两次大幅降价后，已近地板价。 据BCG分析，2022年1月，K药（可瑞达）和O药（欧狄沃）在美国的年治疗费用为17.5万美元和14.9万美元，而其在中国的年治疗费用只有2.1万美元和1.6万美元，仅相当于美国市场的10%。 而君实、恒瑞、百济和信达的4个国产PD-1在国内的年治疗费用更低，分别只有0.9万美元、0.8万美元、0.7万美元和0.5万美元，只相当于K药在美国年治疗费用的4%。 尽管2021年国谈后又有派安普利单抗（安尼可，正大天晴康方）、赛帕利单抗（誉妥、誉衡生物）等相继获批上市，但估计难有狼烟，没纳入医保的K药、O药等也继续维持不进医保的现状，PD-1战斗定局不变。 但PD-1价格战给中国医药创新的影响是深远的。 据《2021年全国医疗保障事业发展统计公报》显示，通过谈判降价和医保报销，2021年年内累计为患者减负将近1500亿元。 国家医保药品谈判不但减轻了患者负担，大幅提高了药物可及性，而且还鼓励了我国的医药创新升级。 期待更多的新药通过2022年的国家医保谈判，以合适的价格纳入医保。

2022年，注定是我们抗癌历程中极不平凡的一年。 新冠疫情持续席卷，我们在今年4月经历了一场史无前例的疫情封城狙击战，而全球疫情也在持续蔓延，让原本百花齐放的抗癌进步似乎短暂按下了“暂停键”。2022年一季度，除了几个我们熟悉的重磅抗癌药物在不断斩获新的适应症以外，并没有什么真正让我们眼前一亮的革命性药物或治疗方案。 这让我们不得不产生疑惑：我们的抗癌技术，是不是真的被新冠疫情按下了暂停键？ 所幸，我们的世界比我们想象的更加美好，研究者们也拥有更加强大的韧性。 就在这几天，2022年的全球癌症最顶尖的学术会议ASCO会议（美国临床肿瘤学会年会）召开。与前几届ASCO年会不同的是，今年终于选择了线下的方式召开这次盛会，预示着会有更多的重磅临床研究将在此次学术盛会中与全球医患分享。   就在这次的会议中，远超我们预期的抗癌进展纷至沓来，数个重磅临床研究甚至忍不住让参会人员自发起立长久鼓掌，这在过去的ASCO年会历史上都甚是罕见。一扫今年以来肿瘤治疗的颓势，摘要中展示出来的成果已证实：一些堪称里程碑式的癌症治疗突破，都在今年的ASCO年会上公布。 而更加让我们骄傲的是，今年的ASCO大会上，我们最顶级的药物与方案正在不断登场，已经成为了ASCO大会世界舞台上当之无愧的主角，“中国方案”正逐渐征服世界抗癌领域，而这些一骑绝尘的突破性方案，相信也将能在不久的将来大幅造福中国的患者。 今天，我们就将带领大家一同盘点，究竟是哪些突破性的“中国制造”疗法能在未来为我们的癌症患者带来重要的里程碑式的突破： 肝癌两大治疗突破，让肝癌患者的长期生存成了“大概率事件”   肝癌三联疗法初显惊艳疗效，一年生存率达85.8% TRIPLET研究：肝动脉灌注化疗（HAIC）联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的三联“豪华”方案挑战晚期肝癌，临床效果优异！ 该研究分为两个阶段，共入组了57位初诊初治的晚期肝癌患者，接受肝动脉灌注化疗（HAIC）+血管抑制剂阿帕替尼+PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗6周期，随后采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 在第二阶段共31位参与临床的晚期肝癌患者中，有29位达到了临床研究评估标准。根据免疫治疗疗效评估标准，在29位患者中共有27位患者达到了病情缓解，其中24位患者病灶缩小30%以上，评估为部分缓解（PR），3位患者实现了完全缓解（CR），肿瘤完全消失！ 此外，这部分患者的无进展生存期达到9.63个月，而6个月生存率达到93.1%，一年生存率达到了突破性的85.5%！这个数据与既往的其它数据相比，堪称突破性的进展，让肝癌患者的一年期生存成为大概率事件。 而在这个方案中更加值得大家关注的是，27位治疗有效的患者中，病灶全部出现了大幅退缩（24位患者被评估为病灶至少缩小30%的部分缓解，3位患者病灶完全消失），意味着这个方案的抗癌疗效非常强力！客观缓解率甚至与疾病控制率完全一致！都达到了87.1%的水平。这在抗癌药物的临床实验中是非常少见的，虽然它只是一个小规模样本的临床试验，但也足以说明这个“中国方案”具备的无限潜力。 放疗精准消灭转移病灶，肝癌治疗新思路，控制效果更惊艳   来自复旦大学附属中山医院放疗科的立体定向放射治疗（SBRT）联合信迪利单抗治疗复发性或寡转移性晚期肝癌患者临床研究，客观缓解率高达96%！ 该研究共招募了25位复发性或寡转移性晚期肝癌患者。针对这些患者，临床采取了放疗+信迪利单抗治疗的方案。所有患者在临床开始的第1天就会对所有病灶进行放疗（SBRT）治疗，随后进行信迪利单抗的维持治疗。 截止到2021年12月28日，25例患者共32个病灶接受了SBRT+信迪利单抗治疗。值得一提的是，大多数患者既往接受过超过两种的局部治疗。 而这个临床的阶段性成果，则取得了一个非常重磅的数据：客观缓解率达到了96%！在25位患者中，仅有一位患者没有达到病情客观缓解（即病灶未缩小超过30%）。而这个临床的其它数据同样优秀：中位无进展生存期还未达到，1年无进展生存率达到了70%。如此令人鼓舞的客观缓解率数据（96%），为我们打开了一扇肝癌患者抗癌治疗的全新大门，期待这个临床更为详细的数据。 “抗癌明星”秦叔逵教授带来胰腺癌重磅进展，为患者带来更好的治疗效果   众所周知，胰腺癌向来被我们称为“癌中之王”，有着起病隐袭以及极难治疗的特点，患者的中位总生存期往往只有6-8个月。   在本次ASCO会议中，秦叔逵教授携胰腺癌突破性研究NOTABLE震撼ASCO大会，荣获了中国学者最高的学术礼遇，为秦叔逵教授喝彩，更为我们自己的中国抗癌方案喝彩！   本次秦教授牵头开展的临床研究NOTABLE旨在评估尼妥珠单抗（抗EGFR人源化单抗）联合吉西他滨治疗K-RAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者的临床疗效和安全性。   该临床研究共纳入92例中国患者，其中尼妥珠单抗+吉西他滨组46例，安慰剂+吉西他滨组46例。临床结果显示：尼妥珠单抗+吉西他滨组的中位总生存期显著延长（10.9月比8.5月）。同时，尼妥珠单抗+吉西他滨组1年生存率达到43.6%，3年生存率达到13.9%；而对照组1年生存率仅为26.8%，3年生存率为2.7%。     从这个临床数据来看，尼妥珠单抗联合吉西他滨可较大幅度的延长K-RAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者的生存期和无进展生存期，特别是对于那些未进行胆道梗阻治疗的患者更是如此。 对长期没有有效药物的胰腺癌患者来说，可谓“久旱逢甘露”，可喜可贺值得庆祝。 全新免疫治疗药物PD-1+CTLA-4复方抗体，多项癌症全面开花！   对于免疫治疗药物，相信大家已经非常熟悉了，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂，CTLA-4抑制剂，以及最新的免疫药物Lag-3抑制剂等等。而对于它们的运用，与其它药物联合使用已经成为了目前的主流。免疫+靶向，免疫+化疗，免疫+放疗，都为我们的患者带来了非常多的获益。   在这其中，免疫+免疫也是免疫治疗非常重要的一个联用方向。而创新的中国药企们，已经开辟出了全新的免疫治疗联用方式：将两种不同免疫靶点整合到一类药物中，形成一个全新的复方免疫治疗药物。   来自中国药企康方生物的PD-1+CTLA-4抑制剂卡度尼利单抗（AK104）在本次ASCO年会中传来了不错的消息。北京时间6月5日，湖南省肿瘤医院王静教授在会议上正式公布了卡度尼利单抗（AK104）联合标准方案一线治疗复发或转移性宫颈癌的阶段性数据。   该临床共设置了三个试验组别，具体情况如下：     三个临床组别均取得了较为优异的成绩，A-15、A-10和B-10三个队列的客观缓解率分别达到了66.7%、68.8%和92.3%，疾病控制率分别达到了100%、93.8%和100% 。     对于免疫治疗的联合方案而言，最优92.3%的客观缓解率与最优100%的疾病控制率已经属于非常了不起的数据了。 与此类似的，在本次ASCO年会中亮相的还有来自齐鲁制药的免疫药物PD-1+CTLA-4复方抑制剂QL1706，针对62例没有接受过免疫治疗的患者，二线和三线治疗鼻咽癌的ORR分别为39.1%、38.5%，同样属于非常优异的临床数据。 关于本次ASCO大会中“中国方案”取得的癌症治疗突破进展还有不少，在所有会议报告中颇为夺目，有效率屡创新高。相信在未来，我们的“国产方案”有望带来更多的优秀药物与方案，在癌症治疗的世界舞台留下中国方案的一抹色彩！  

何为缠身龙？见识过它的威猛，是源自我老家的一个亲戚。这位邻居50多岁，那段时间浑身疼，身上、手上、脸上也起了一些像被热水烫过的水泡，夜夜无法入睡，因为压到后背就钻心疼。 有人告诉他这是“缠身龙”，就是由水痘-带状疱疹病毒引起的急性感染性皮肤病。对此类病毒没有免疫力的小孩，被感染了就发生水痘，免疫力低下的成年人感染就会发生带状疱疹。 这位邻居没有去医院治疗，竟听信一个“土方”，以为用墨水画患处，就能斩断这条盘在腰上的“龙”。结果，“恶龙”未斩断，病症却愈发严重，疼痒难耐。 话说“缠身龙”目前治疗方法有限，接种重组带状疱疹疫苗，是预防“缠身龙”发病或复发的一种有效手段。 关于“缠身龙”以及重组带状疱疹疫苗，很多人存有疑虑，毕竟不太了解。那么缠身龙是哪种疾病？重组带状疱疹疫苗是何方神圣？到底要不要打？肿瘤患者是否需要打重组带状疱疹疫苗呢？打了疫苗会患病吗？关于这些疑问，此文帮您揭秘！ “缠身龙”绕一圈会死人？ “缠身龙”绕一圈，人就要死。这话从老人那辈儿听得最多，然而并没有科学依据。 “缠身龙”的症状也不仅仅会出现在腰部。它会根据神经走向发病，腰部只是常见的位置，沿神经分布，成带状。 带状疱疹是全身都会发作，一些重要部位发生带状疱疹一定要引起高度重视： 眼带状疱疹——系病毒侵犯三叉神经眼支，疼痛剧烈，可累及角膜，形成溃疡性角膜炎甚至失明。 耳带状疱疹——系病毒侵犯面神经及听神经所致，可出现面瘫、耳痛及外耳道疱疹三联征。 “缠身龙”的疼痛，究竟会纠缠多久？ 吃饭痛、睡觉痛、连呼吸都痛，有一种痛叫做带状疱疹！带状疱疹，这四个字的背后是难以忍受的病痛与折磨。疼痛、皮疹、水疱，让得过带状疱疹的人痛苦不堪，也让没得过的人对它谈虎色变。 发病前后疼也就罢了，最可怕的是，哪怕你已经痊愈，这种神经痛仍然可能伴随着你，表现为烧灼样、电击样、刀割样、针刺样或撕裂样的疼痛。而得了带状疱疹的人，有9%~34%都会并发带状疱疹后神经痛（PHN），年纪越大越危险。如果是年龄≥60岁的老年人，发生概率约为65%，在≥70岁的老年人中可达75%。并且疼痛时间可长达10年甚至更久！ 什么年龄段，容易患“缠身龙”？ 年龄增长是带状疱疹发病最主要的危险因素。50岁以上为易发人群，并且年龄越大越容易患病，通常病情也更严重。同时，糖尿病、高血压等慢性疾病、免疫抑制治疗（如：化疗、激素治疗等）、近期精神压力大、劳累也是引发带状疱疹的危险因素。 特别需要提醒的是:父母、爷爷奶奶得了带状疱疹后，容易把病毒传染给没有出过水痘和没有接种过水痘疫苗的孩子。 “缠身龙”该如何预防？ 即使身体健康，但几乎所有50岁及以上的人神经系统中都潜伏着水痘-带状疱疹病毒，其中1/3的人会患上带状疱疹。带状疱疹治疗方法有限，最有效的预防方法就是接种疫苗，建议50岁以上人群接种2针重组带状疱疹疫苗。 接种人群 50岁及以上人群均可接种； 预防疾病 适用于预防带状疱疹，不适用于预防原发性水痘； 接种方式 肌肉注射； 接种程序 2剂次，每剂0.5ml，第2剂与第1剂间隔2个月接种。 对于“缠身龙”疫苗，你最关心的问题在这里！ 1、得过带状疱疹，还有必要接种疫苗吗？ 带状疱疹治愈后，并不是终身免疫的。它有1%-6%的概率复发，易发因素包括高龄、女性、免疫力低下等。因此，得过带状疱疹，依然有必要接种疫苗。 2、以前得过水痘，还要接种疫苗吗？ 应该接种，因为得过水痘的人是带状疱疹的高发人群，更要接种重组带状疱疹疫苗；没有得过水痘的也应该接种，因为有一部分人感染水痘后没有症状，但身体中有潜伏的病毒。 3、接种过水痘疫苗，还有必要接种疫苗吗？ 无论是否接种过水痘疫苗，都可以接种重组带状疱疹疫苗。 4、患有慢性疾病的老年人，可以接种重组带状疱疹疫苗吗？ 患有高血压、心脏病、糖尿病等慢性疾病的老年人，只要通过吃药病情处于稳定期都可以接种重组带状疱疹疫苗。 5、肿瘤患者可接种重组带状疱疹疫苗吗？ 肿瘤患者在停止放化疗和免疫抑制剂治疗后，也可以接种重组带状疱疹疫苗。 6、哪些人不能接种重组带状疱疹疫苗？ 对疫苗的任何成分或者在一剂接种之后产生严重的过敏反应的；对水痘-带状疱疹病毒的免疫检测结果为阴性的，可以不接种带状疱疹疫苗；正在患带状疱疹的人，待疱疹痊愈后，（一般控制症状后半年），再接种带状疱疹疫苗。 7、接种重组带状疱疹疫苗，会反而患病吗？ 不会。它是一种重组疫苗，疫苗抗原是糖蛋白抗原，不是病毒本身。因此，不会因为接种此疫苗而得上带状疱疹。

中国本土PD-1首次以口头报告形式在ASCO一线肺癌领域亮相。 文 | Linan 新药研发高风险、高投入，依然有许多不惧困难的探索者，也正因为有他们在黑暗里摸索，才能让越来越多的光亮渐渐照进现实，从无到有，从0到1，在荆棘丛里踏出一条道路。 2022年6月3-7日，世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤会议——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如期召开。值得关注的是，一项由国内药企复宏汉霖自主研发的斯鲁利单抗（H药）国际多中心III期临床试验在ASCO年会进行口头报告，这也是中国本土PD-1首次以口头报告形式在ASCO一线肺癌领域亮相。 亮相ASCO年会，在O药、K药纷纷折戟的适应症上，H药凭什么脱颖而出？它的硬核是什么？国内新药研发靶点扎堆、内卷严重，只有真正的Fisrt-in-class、Best-in-class药物才能走得更远，出海潮兴起，各大药企开始走上国际化，然而国际化并非那么容易，FDA等海外监管机构审批流程、政策不熟悉，又令许多药企半途而返，甚至是望而却步。 在这一进程中，对于中国的Biotech、Biopharma等而言，如何制定国内外临床开发策略，如何做出差异化的国际多中心临床研究，如何避免在国际化进程中“踩雷”等，是一门必修的国际化课程。如果早前没有夯实基础，药企们后续一系列推动出海计划的努力也将可能付诸东流。带着这些疑问，聚焦行业痛点，我们就此采访到了复宏汉霖总裁朱俊先生。 复宏汉霖总裁朱俊先生 A ASTRUM-005入选ASCO，H药的“硬核”是什么？ 2022年6月6日，复宏汉霖（2696.HK）宣布，公司首个创新型单抗汉斯状®（斯鲁利单抗）针对一线广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的国际多中心III期临床研究（ASTRUM-005）在ASCO年会由主要研究者吉林省肿瘤医院程颖教授进行了口头报告。 据介绍，ASTRUM-005研究是首个由中国研究者牵头开展的针对广泛期小细胞肺癌的最大规模PD-1抑制剂的国际多中心临床研究，全球114个研究中心的受试者参加了筛选，入组了超过31.5%高加索人种。   从具体数据来看，截至2021年10月22日，本研究共入组585名合格的患者（斯鲁利单抗组，n=389；安慰剂组，n=196），中位随访时间为12.3个月。斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.4个月（95% CI 13.3–NE）和10.9个月（95% CI 10.0–14.3），风险比（HR）为0.63（95% CI 0.49–0.82；p<0.001）。两组的24个月总生存率分别为43.1%和7.9%。斯鲁利单抗组及安慰剂组经独立影像评估委员会（IRRC）依据RECIST v1.1评估的中位PFS分别为5.7和4.3个月（HR 0.48，95% CI 0.38–0.59）。IRRC依据RECIST v1.1评估的ORR（80.2% vs.70.4%）及DOR（中位DOR，5.6 vs.3.2个月）也能观察到疗效的提升。 两个试验组分别有129（33.2%）及54（27.6%）名患者发生三级及以上与斯鲁利单抗或安慰剂相关的治疗相关不良事件（TRAEs）。斯鲁利单抗组的免疫相关不良事件（irAEs）发生率较安慰剂组高，且与已获批的PD-1/PD-L1单抗相似。 在开发小细胞肺癌药物里，临床试验数据中的OS和PFS等能否取得统计学意义很重要。可以看到，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的中位总生存可达15.4个月，中位PFS为5.7个月，总人群降低死亡风险达37%，2年总生存率可以达到43.1%，基本拉开了与现有治疗SCLC药物之间的差距。 从肺癌发病率来看，小细胞肺癌（SCLC）发病率相对于非小细胞癌（NSCLC）的发病率比较低，约占肺癌发病率的15%~20%。但是在治疗上，小细胞肺癌可选择的治疗方案远比不上非小细胞肺癌，数十年来SCLC的治疗方法鲜有突破。 SCLC是一种难治、预后差的肺癌，其特征是快速生长和早期扩散，绝大多数患者在诊断时已经处于IV期或广泛期（ES），ES-SCLC约占小细胞肺癌的60%~70%，其平均５年生存率仅为2%。该病具有侵袭性强、疾病进展快、早期出现远处转移、死亡率高等特点。 在PD-(L)1之前，依托泊苷联合铂类（EP）一直是ES-SCLC一线治疗的标准方案，接受一线化疗的晚期患者，中位OS仅为8~10个月。 目前已经获批用于SCLC的免疫治疗药物只有两款进口PD-L1抑制剂，分别是度伐利尤单抗（I药）和阿替利珠单抗（T药）。数据显示，在阿替利珠单抗的IMpower133和度伐利尤单抗的CASPIAN研究里，同为4周期化疗联合PD-L1单抗的实验组，这两个研究中的PFS和OS数据均非常一致，PFS分别为5.2和5.1个月，OS分别为12.3和12.9个月。 在上述两项研究中，免疫联合化疗组的OS均为1年左右，相较于单纯化疗，OS的延长幅度仅2个月。横向对比研究数据，斯鲁利单抗较单纯化疗组的OS延长幅度明显优于阿替利珠单抗和度伐利尤单抗。在两年生存率上，已上市PD-L1产品概在20%左右，而同比之下，复宏汉霖的斯鲁利单抗几乎将两年生存率翻了一倍。 对于ES-SCLC来说，H药的ASTRUM-005研究最大突破之一是首次将疾病两年生存率跨过40%，两年时间可以把难治的肿瘤朝慢病化管理，多出来的时间也让后续治疗多了更多可能。 而对于外界关心的临床试验设计方面，朱俊解释，ASTRUM-005研究并没有讨巧之处。在整个临床试验设计上，H药的ASTRUM-005和阿替利珠单抗的IMpower133设计相差不多，包括入组病人，疾病进展之后进行免疫跨线治疗等。 B 匠心巧构，突破不可能 在SCLC领域里，PD-1抑制剂的开发道路并不顺利。百时美施贵宝的Opdivo（O药）、默沙东的Keytruda（K药）在获批了这一适应症后，又相继主动撤回了。 2018年8月，根据针对SCLC的I/II期CheckMate-032试验结果的总有效率（ORR；12%）和中位有效率（DOR；17.9个月），FDA批准Opdivo用以治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的小细胞肺癌患者。然而好景不长，在Opdivo获得加速批准上市的三个月后，Opdivo二线治疗小细胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451两项III期临床试验相继宣告失败。 2019年6月，FDA基于来自KEYNOTE-158（队列G）和KEYNOTE-028（队列C1）肿瘤应答率和应答持久性数据，加速批准Keytruda上市。该适应症的持续批准将取决于Keytruda的上市后要求，即通过总生存期（OS）来确定其优越性。不过，在2020年1月，默沙东宣布Keytruda针对该适应症的III期验证性研究（KEYNOTE-604）达到了无进展生存期的双重主要终点之一，但没有达到OS的另一个主要终点。 由于既往PD-1抑制剂治疗SCLC的临床试验都出现了失败，对于PD-1抑制剂是否能够解决SCLC的治疗问题，许多学者都存在疑问。如有业内人士提出，从理论上来说，PD-L1主要表达在肿瘤细胞表面，而PD-1主要在T细胞上表达。基于现有的临床数据，PD-1抑制剂在NSCLC中表现更佳，而在SCLC中不理想。 直到复宏汉霖的H药国际多中心III期临床研究ASTRUM-005的出现，很多患者显示出良好疗效，部分患者甚至维持治疗接近2年，这一结果无疑是振奋人心的。而且，该药整体的安全性也较好。 目前国内外已上市PD-1抑制剂不胜枚举，想要从众同类产品中脱颖而出，一定需要有特别之处或创新。从药理特性上来看，一项斯鲁利单抗的基础研究显示，斯鲁利单抗具有结构稳定、抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）效应弱、有一定抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）效应、结合表位面积大、亲和力高、解离慢、抑瘤活性强、免疫原性低等特点。 具体如：斯鲁利单抗将野生型IgG4亚类抗体的第228位丝氨酸替换为脯氨酸（S228P），S228P结构改造避免了“半分子交换”现象的发生，使得该药能够稳定发挥药效，避免了临床疗效的不可测性；斯鲁利单抗为IgG4亚型抗体，ADCC、CDC、ADCP效应弱，有效避免靶细胞即活性T细胞被NK细胞、巨噬细胞等清除，从而保留T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，使斯鲁利单抗发挥更好的抗肿瘤作用等。 凭借着良好优异的临床试验表现，H药针对ES-SCLC的上市注册申请（NDA）已于4月获国家药监局受理，有望成为全球首个一线治疗SCLC的抗PD-1单抗。 H药联合化疗近期也被《2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》推荐作为ES-SCLC一线疗法，获得了权威认可。 目前，H药已有首个MSI-H实体瘤适应症获批在先，另有ES-SCLC和sqNSCLC两个适应症上市申请获得中国药监局受理。此外，H药用于SCLC的治疗也获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，复宏汉霖计划于2022年在欧盟递交H药针对ES-SCLC适应症的上市注册申请。 作为广谱抗癌药，H药也在持续深耕临床上还未被满足的需求，在局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）细分领域上，斯鲁利单抗联合化疗同步放疗的国际多中心3期临床研究也在进行中；在mCRC上，斯鲁利单抗联合HLX04（重组抗VEGF人源化单克隆抗体）联合化疗（XELOX），一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者的随机、双盲、多中心、II/III期临床研究也在开展…… 在全球范围内，斯鲁利单抗正在同步开展多项免疫联合疗法临床试验，广泛覆盖肺癌、食管癌、头颈癌、胃癌和肝癌等高发大瘤种。 C “新药研发，要从全球视野出发” 近年来，越来越多如ASTRUM-005这类由中国研究者牵头的国际多中心临床试验出现在大家面前，这意味着中国研究者是有能力去做国际多中心临床试验，而且在肺癌等领域的研究程度并不逊色于其它国家。 朱俊指出，对于中国的Biotech、Biopharma来说，如果只做中国临床，也只会把自己的路子走窄。而开发创新药，尤其是生物药，必须要站在全球视角上去制定临床开发策略，这样才能做出真正能解决临床痛点的药物，也才能对行业产生一定的影响，推动制药进展。 […]

政策简报 财政部等三部门进一步明确商业健康保险个人所得税优惠政策适用保险产品范围 8日，财政部、 税务总局、银保监会发布《关于进一步明确商业健康保险个人所得税优惠政策适用保险产品范围的通知》。其中,“关于商业健康保险产品的规范和条件”中所称符合规定的商业健康保险产品，其具体产品类型以及产品指引框架和示范条款由银保监会商财政部、税务总局确定。新的产品发布后，此前有关产品的规定与新的规定不一致的，按照新的规定执行。(财政部、 税务总局、银保监会) 北京丰台两家核酸检测机构因多收费被罚 北京市市场监督管理局网站消息，北京京通时代健康管理有限公司与北京汉方和寿堂中医医学研究院（有限合伙）分别因提供新型冠状病毒核酸检测服务收费标准不执行政府指导价被处以罚没共计25万余元。(北京市市场监督管理局) 产经观察 嘉和美康拟将全资子公司90%股权转让 任命夏军为董事长 8日，嘉和美康发布公告称，拟将全资子公司北京嘉和美康医用设备有限公司90%股权以845万元转让给郭峰、刘建飞、娄志方、武亚东、张曼。本次交易完成后，嘉和美康对嘉和设备持股股权比例降至10%，对嘉和设备不形成控制。嘉和美康拟授权管理层具体办理与出售相关的全部事宜，签署全部对外法律文件。同日，嘉和美康发布公告称，全体董事一致同意选举夏军担任其第四届董事会董事长，任期自第四届董事会第一次会议审议通过之日起至第四届董事会任期届满之日止。(企业公告) 奇正藏药独立董事杜守颖辞职 8日，奇正藏药发布公告称，董事会近日收到独立董事杜守颖的辞职报告。据悉，杜守颖在奇正藏药连续担任独立董事已满六年，因此申请辞去公司独立董事职务及董事会下设各专门委员会相关职务，辞职后不再担任公司及控股子公司任何职务。(企业公告) BMS就阻碍HIV仿制药竞争指控1100万美元和解 7日，尽管并未承认有任何不正当行为，百时美施贵宝同意支付1100万美元，以了结一项在加利福尼亚地方法院提起的诉讼。该诉讼声称BMS参与了吉利德和杨森等其他制药公司的非法计划，试图阻碍来自HIV仿制药的竞争以获得利益。（新浪医药新闻） 辉瑞投资1.2亿美元加大新冠口服药产能建设 辉瑞公司近日表示，将在美国密歇根州的原有基础上继续扩产能，向位于该州卡拉马祖占地1300英亩（约526公顷）的制造工厂投入1.2亿美元，用于生产Paxlovid关键成分nirmatrelvir的活性医药物成分（API）和起始物料（RSM）。辉瑞预计此次扩建将创造超过250个的工作岗位。（医药魔方） 皓元医药拟收购药源药物100%股权 8日，皓元医药发布公告称，拟通过发行股份及支付现金方式购买WANGYUAN（王元）、上海源盟、启东源力和宁波九胜持有的药源药物100%股权，以及向公司控股股东安戌信息发行股份募集配套资金不超过5000万元。本次交易价格为4.1亿元。(企业公告) 药闻医讯 全球首个CD20/CD3双抗获批上市 8日，罗氏宣布，欧盟委员会已授予CD20xCD3 T细胞结合双特异性抗体Lunsumio（mosunetuzumab）的有条件上市许可，用于治疗先前至少接受过两次系统治疗的复发性或难治性 (R/R) 滤泡性淋巴瘤 (FL) 成年患者。(医药魔方) 再生元/赛诺菲Dupixent获批治疗婴幼儿特应性皮炎患者 今日，再生元和赛诺菲宣布，美国FDA已批准度普利尤单抗（dupilumab，英文商品名Dupixent）治疗6个月到5岁的中重度特应性皮炎儿科患者。（药明康德） Veru向FDA提交sabizabulin紧急使用授权申请 7日，Veru宣布，已向FDA提交sabizabulin（bisindole）的紧急使用授权申请（EUA），用于治疗中重度新冠住院患者。(医药魔方) Novavax新冠疫苗即将获FDA批准上市 7日，美国FDA疫苗和相关生物制品咨询委员会以21票赞成 VS 0票反对、1票弃权的投票结果，建议批准Novavax研发的COVID-19疫苗。接下来，Novavax研发的COVID-19疫苗将被提交给美国FDA，而该机构很可能直接会向其授予紧急使用授权（EUA）。（新浪医药新闻） 国药现代：注射用头孢呋辛钠获境外上市许可 今日,国药现代公告，控股孙公司DALIPharmaGmbH收到马耳他药政监督管理局核准签发的注射用头孢呋辛钠(750mg/1500mg)的上市许可。注射用头孢呋辛钠是临床常用的一种抗菌药物，主要用于敏感细菌引起的感染。(企业公告) 四川汇宇普乐沙福注射液斩获英国首仿 7日，汇宇制药发布公告称，全资子公司Seacross Pharmaceuticals的普乐沙福注射液在英国获得注册批件，是首家在英国获得该仿制药批准的企业。普乐沙福注射液与粒细胞集落刺激因子联用，适用于非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者动员造血干细胞进入外周血，以便于完成HSC采集与自体移植。(企业公告) 康诺亚生物抗IL-4Rα单抗拟纳入突破性治疗品种 治疗特应性皮炎 7日，CDE官网公示，康诺亚生物申报的CM310重组人源化单克隆抗体注射液拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为中重度特应性皮炎。公开资料显示，CM310是康诺亚生物自主研发的抗IL-4Rα人源化单抗。此前，该药已经在治疗中重度特应性皮炎的2b期临床研究中达到关键终点。（CDE） 通化东宝利拉鲁肽注射液上市许可注册申请获受理 8日，通化东宝发布公告称，于近日收到国家药监局下发的关于利拉鲁肽注射液上市许可注册申请的受理通知书。利拉鲁肽是一种人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，可激活人GLP-1受体， 促进胰腺分泌胰岛素。该品种由诺和诺德公司（NOVO NORDISK）研制，于2011年进入中国市场，被批准用于成人2型糖尿病患者控制血糖。另外，利拉鲁肽还有明显的减轻体重的作用，减肥适应症产品（Saxenda）于2014年12月在美国上市。(企业公告) 罗氟司特泡沫剂治疗脂溢性皮炎III期研究成功 6日，Arcutis Biotherapeutics宣布，ARQ-154 (罗氟司特泡沫)用于治疗青少年和成人中度至重度脂溢性皮炎的关键III期STRATUM研究获得积极结果。该研究达到了主要终点，80.1%接受ARQ-154治疗的患者在第8周达到“IGA成功”，而接受空白基质治疗患者这一比例为59.2%（P<0.0001）。IGA成功被定义为IGA评分为皮肤症状“全部清除”或“几乎全部清除”以及较基线至少提高2级。（医药魔方） 礼来公布Mounjaro最新试验结果 日前，礼来公司在美国糖尿病协会科学会议上公布了其糖尿病疗法Mounjaro（tirzepatide）的最新临床试验结果。Mounjaro的作用机制研究结果显示，与安慰剂和活性对照相比，Mounjaro在2型糖尿病患者中导致更多脂肪重量减少。探索性分析显Mounjaro与活性对照相比，只需更少时间就能让患者达到糖化血红蛋白（A1C）和体重目标水平。（药明康德） 信达生物mazdutide治疗超重或肥胖患者二期临床达主要终点 8日，信达生物宣布，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂mazdutide在中国超重或肥胖受试者中的一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究达到了主要临床终点和所有的关键次要临床终点，与安慰剂对比，半年的治疗可以带来12.6%的体重降幅。（医药观澜） […]

政策简报 九部门印发通知：严查医务人员利用职务之便直播带货 近日，国家卫健委、公安部、国家市场监管总局等九部门印发通知，纠正医药购销领域和医疗服务中的不正之风，着力解决群众反映强烈的突出问题。通知要求，扎实做好疫情防控领域纠风工作；严查医务人员利用职务之便直播带货；严厉打击医药购销领域非法利益链条。（国家卫健委、公安部、国家市场监管总局等） CDE发布《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》 7日，CDE官网发布《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》。本次年度报告主要根据2021年度登记的药物临床试验信息，从药物类型、品种及靶点特征、适应症、申办者类型、注册分类、试验分类、试验分期、特殊人群试验、临床试验组长单位、启动耗时和完成情况等角度对临床试验的总体趋势变化、主要特点、突出问题等进行汇总分析，同时对比近三年临床试验登记数据，对近年来的趋势特征进行总结分析。（CDE） 海南省预计7月将有300个集采药品落地 涉及胰岛素、抗肿瘤等 6日，据海南日报报道，从海南省医疗保障局获悉，今年继续推进药品和医用耗材集中带量采购，预计7月份前后还将有300个集采药品在海南省落地使用，涉及胰岛素、抗肿瘤、抗生素、心脑血管等多个方面，基本覆盖临床常用药品范围，可大幅降低患者用药成本。（海南省医疗保障局） 产经观察 达安基因：公司总经理周新宇先生辞职 6日晚间，达安基因发布公告称，广州达安基因股份有限公司董事会于2022年6月6日收到公司总经理周新宇先生的书面辞职报告，其因个人及身体健康的原因辞去公司总经理职务。周新宇先生辞去总经理职务后，将不在公司及所属子公司担任任何职务。截至本公告披露日，周新宇先生持有公司约1665万股，占公司总股本的比例为1.19%。（企业公告）   Amarin裁员40%   6日，美国纳斯达克上市公司Amarin宣布一项重组计划，将裁掉65%的美国员工。而仅仅9个月前，Amarin已经宣布将美国的员工数量从750人削减至300人，并将销售重心转至网上渠道。（医药魔方）   渤健超7亿美元引进GBA2抑制剂   6日，渤健宣布，已经和Alectos Therapeutics签订许可和合作协议，以开发和商业化一种新的临床前选择性GBA2抑制剂AL01811。根据协议条款，Biogen 将向Alectos Therapeutics 支付 1500 万美元的预付款，以获得 AL01811 和其他未命名分子的全球独家许可。此外，如果合作达到某些里程碑，Alectos有资格获得高达 7750 万美元的潜在开发付款和 6.3 亿美元的潜在商业付款。（新浪医药新闻）   英矽智能完成6000万美元D轮融资   6日，英矽智能宣布，公司已完成6000万美元D轮融资，本轮所募集资金将用于进一步加强英矽智能的财务实力，并促进其正在推进的管线发展，包括其处于1期临床试验阶段的领先项目及其人工智能平台Pharma.AI的持续开发。所募资金也将用于推进英矽智能正在进行的全球化布局和既定战略计划，包括全自动化的智能机器人药物研发实验室和机器人生物数据工厂的建设，以不断补充英矽智能庞大的数据资源。（医药魔方）   蓬阳医疗完成数千万元B轮融资   近日，心电产品及心血管诊断服务平台提供商蓬阳医疗宣布完成数千万元B轮融资，本轮融资由九纬基金领投。此前，公司曾获得建银医疗成长基金数千万元A轮融资。据了解，通过本轮融资，蓬阳医疗将加速多项新品的上市，以及在全国各省市远程心电诊断服务中心的落地和基层医疗机构的覆盖与运营，加速推进中国权威的心血管诊断服务平台打造。（医药魔方）   海虎健康完成数千万Pre-A轮融资   7日，上海海虎医疗科技有限公司(以下简称“海虎健康”)对外宣布完成数千万元Pre-A轮融资。本轮融资由A股上市公司世纪华通（002602）旗下生态企业数疗科技与深圳国资委发起，融资所筹资金将用于数字医疗生态体系搭建及产品创新服务能力，聚焦海政云、海医云、海康云数字信息化系统研发和海橙数字医疗产业园建设运营，以AI智能科技助力传统医疗及健康产业转型与升级，推动全民健康目标实现。（医药魔方） 药闻医讯   FDA批准50年来首款新麻疹、腮腺炎和风疹疫苗   今日，葛兰素史克宣布，美国FDA批准其麻疹、腮腺炎和风疹疫苗Priorix上市，用于在12个月以上的儿童中预防麻疹、腮腺炎和风疹（MMR）。这是美国FDA批准的第二款MMR疫苗，首款MMR疫苗在1971年获批。（药明康德）   辉瑞JAK3抑制剂「利特昔替尼」拟纳入突破性疗法   7日，CDE官网显示，辉瑞ritlecitinib胶囊（利特昔替尼）拟纳入突破性治疗品种，用于治疗成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎。（CDE）   华润双鹤：左氧氟沙星氯化钠注射液获得药品注册证书   […]

突然收到不少询问新冠疫苗和白血病的，这是最近非常多家长关心的问题，我尽量简单讲下这个问题。 1       白血病（leukemia）本质上是造血系统的恶性肿瘤。关于疫苗和癌症的相关性，我举一些具体的数据给大家看看。按照美国统计的疾病自然发病率，如果我们给1000万人接种疫苗，在随后的2个月内，我们将会发现有4025人出现心脏病，3975人出现中风，9500人被诊断出癌症，14000人死亡。 这边再做一个简单的数学计算（注：在医学统计学上这样算很不严谨）。中国的白血病年发病率，大概是10万分之7（2017年数据），按照14亿人算也就是每年大约9.8万人，折合每个月大约8100人。而按照我们目前的疫苗接种率（约90%），也就是说我们每个月都能见到7300名白血病患者，他们在过去的一年半时间内接种过新冠疫苗——其中会有大量的儿童患者，因为白血病是中国儿童头号恶性肿瘤。 所以在疫苗大规模接种后，必然会出现各种严重疾病的案例，包括大家关心的白血病。急性白血病也是进展最快的恶性肿瘤之一，一些患者在发病前几个月甚至几周，血常规检测都是正常的。 2       疫苗和白血病的关联不仅仅是中国家长关心的，全世界家长都在关心；同时也不仅仅是新冠疫苗，还包括孩子们从小到大打的其他各种疫苗。事实上这个问题全球各国的医护人员和科学家已经跟踪研究了几十年了，如果你想要一句最简单准确的描述，那就是—— 「至今没有任何证据表明疫苗接种会导致白血病。」 例如在1999年就有一项研究（DOI: 10.1038/sj.bjc.6690668）表明，绝大多数婴儿的疫苗接种与随后儿童急性淋巴细胞白血病（ALL） 的风险之间没有关系（之所以说「绝大多数」是因为接受Hib（b型流感嗜血杆菌）疫苗的婴儿可能会降低ALL的风险）；在2005年的另外一项研究（DOI: 10.1093/ije/dyi113）中同样印证了类似的结果，百白破、麻腮风和脊灰疫苗的接种与白血病风险无关，而Hib疫苗接种降低了白血病风险。 3       最了解新冠疫苗和白血病关系的，莫过于专门研究和治疗肿瘤的医护人员。这里大家可以参考各种专业组织的意见，美国癌症协会（ACS）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）的建议是，只要对疫苗成分没有过敏，所有癌症患者都应全程接种新冠疫苗。全球最大的白血病和淋巴瘤协会（LLS）同样认为，新冠疫苗对于包括白血病在内的血液肿瘤患者是安全的，他们应当接种新冠疫苗。   事实上白血病患者接种新冠疫苗的主要风险在于，他们由于病情本身或者一些治疗导致自身免疫力较低，接种后的抗体水平往往会低于健康人，因此可能需要接种加强针才获得相当于普通人的抗体水平。但有抗体（即便少一点）也总比没有任何抗体好得多，因为肿瘤患者在感染新冠病毒后重症和死亡的风险更高。 如果新冠疫苗与白血病的发病有因果关系、或者会加重白血病患者的病情，它是不可能被推荐给这些患者接种的，或者当专业机构发现此类信号时会第一时间叫停疫苗接种。 4       当然可能有人提到，美国接种的疫苗以mRNA疫苗为主，而我们接种的以灭活疫苗为主。在这里，我推荐大家可以看下中国香港的数据。香港接种的两种疫苗当中有一种是灭活疫苗，而香港也是新冠不良反应统计做得最好的地区之一，每个月都会公布不良反应数据，包括严重不良反应和死亡。 附图是最新这份报告（截至今年4月）的截图。在香港的统计当中，我们并没有发现新冠疫苗接种和白血病的发病有因果关系。 另外这里也顺便说一点，有人说新冠疫苗中含有甲醛，甲醛是致癌物，会导致白血病。这是一个传播了很长时间的谣言，国内几个新冠疫苗用来灭活病毒的并不是甲醛，而是β丙内酯，β丙内酯在2小时内就水解成人体脂肪代谢产物β-羟基丙酸了。 即便是过去疫苗用得比较多的甲醛，在疫苗中用的剂量也低到几乎可以忽略。人体血液中本身就含有微量甲醛的，包括新生儿，而新生儿血液中的甲醛含量是疫苗甲醛含量上限的50~70倍以上。并且人类所用疫苗的甲醛含量，比动物实验中安全值还严格600倍以上。 5       因此基于我们对白血病发病机制的理解、对过去各种疫苗的研究和新冠疫苗的统计数据都表明，无论我国现阶段使用的，还是国外使用的新冠疫苗，都与白血病的发病并没有因果关系。实际上，无论有没有这些传言，新冠疫苗的不良反应（尤其是与严重的异常反应之间的相关性）都是一直会被跟踪研究下去的，我们也希望各种统计数据足够公开透明，及时发布，以消除人们心中的疑虑。 不过，基于上面说的第一点，在未来一段时间我们仍然会看到一些儿童接种疫苗之后患上严重疾病的文章，包括一些患儿家长发的微博，也请大家注意自己的评论，善待他人，尤其是对那些陷入病难的家庭。

近日，HPV疫苗行业风光无两。 沃森生物二价HPV疫苗首批产品获批签发证明、GSK HPV疫苗两剂次接种程序在华获批、默沙东针对9-14岁中国女孩启动九价HPV疫苗III期临床研究、国药中生11价HPV疫苗在中国启动3期临床……国内相关消息不断，使HPV疫苗受到极大关注和热议。 对于全民火热的HPV疫苗，卫健委最新表示，总体上看，HPV疫苗依然处于供不应求状态，我国适龄女性HPV疫苗接种率较低，下一步将逐步解决HPV疫苗供应不足等问题。 一系列HPV疫苗重磅新进展，将如何搅动现有的HPV疫苗资本市场和行业格局呢？ 赛道逐渐白热化 国内二价HPV疫苗市场初现“三足鼎立” 目前，国内二价HPV疫苗市场竞争最为激烈。 在我国获批的5款HPV疫苗里，有3款为二价HPV疫苗，分别为万泰生物的二价疫苗馨可宁、沃森生物二价疫苗沃泽惠、英国葛兰素史克（GSK）的二价疫苗希瑞适，剩余两款则为美国默沙东的四价疫苗和九价疫苗。 最初，国内HPV疫苗市场被跨国药企所垄断，直到2019年年底，万泰生物二价疫苗获NMPA批准，成为首个获批上市的国产宫颈癌疫苗，才打破此前国产HPV疫苗空白局面。 在二价HPV疫苗市场，万泰生物迅速凭借更低的价格及更充足的产量，实现后来者居上。中商产业研究院数据显示，2021年中国HPV疫苗市场，万泰生物二价HPV疫苗占比为65%，GSK占比仅为5%。 单从定价上来看，以接种万泰生物馨可宁为例，单剂次329元/针。而GSK希瑞适的每支价格就在600元左右，远高于国产二价疫苗。 赛道逐渐变得白热化的同时，也吸引着更多国产药企入局。今年3月24日，国家药监局显示，沃森生物二价HPV疫苗正式获批，成为第二款获批上市的国产二价HPV疫苗。5月25日，沃森生物公布其二价HPV疫苗首批产品获得批签发证明的公告，这也意味着第二款国产HPV疫苗的正式上市销售。（更多报道点击：《饼有多大？第2款国产二价HPV疫苗获批上市！千亿HPV疫苗市场被谁瓜分？》） 自此，GSK希瑞适、万泰生物馨可宁以及沃森生物沃泽惠或将形成“三足鼎立”的局面，直接展开厮杀。   二价HPV疫苗价格战打响 谁能率先突围？ 随着国内二价HPV疫苗市场份额逐渐为国产药企倾斜，原本占尽优势的GSK二价疫苗自然受到不小冲击，开始率先发力。 5月30日，GSK宣布，根据NMPA审评结果，其二价HPV疫苗希瑞适适用于9-14岁女孩的两剂次接种程序已获得批准。由此，希瑞适成为中国获批9-14岁女孩两剂次接种程序的首个进口HPV疫苗。 GSK此举有何意义？就接种剂次而言，万泰生物馨可宁9至14岁的女孩仅需接种2剂次，全程费用为658元；如果为14周岁以上接种，则需接种3剂次，全程费用为987元。而此前，GSK希瑞适接种程序为三剂，全程接种费用为1740元。 此次，希瑞适成为中国获批9-14岁女孩两剂次接种程序的首个进口HPV疫苗，接种剂次变少，自然所需费用也会变少。对GSK希瑞适抢占国内市场而言，自然大有裨益。 值得注意的是，今年4月份，世卫组织免疫战略专家组建议HPV疫苗接种一剂次已足够，在当时也引起了较大争议。（详情点击《深度分析 | 一条建议大杀四方！HPV疫苗接种规则要改？默沙东、智飞、万泰回应……》） 与此同时，沃森生物二价HPV疫苗沃泽惠也角逐而来，默默打起价格战。 根据近日公布的南京市二价HPV政府采购结果，沃森生物以246元/支拟中标价格中标2.24万支的量，万泰生物则以329元/支拟中标价格中标0.96万支的量。就上述采购结果而言，沃森生物二价疫苗价格低于万泰生物。 针对上述情况，万泰生物发布公告称，其二价HPV疫苗的年产能达3000万支。2021年，其二价HPV疫苗的销量超过1000万支，政府采购量占比为1.5%。万泰生物进一步解释道，其二价HPV疫苗自上市以来，主要供应自费市场，各地方政府自主针对特定年龄段免费自愿接种的采购量占比较小，对于该公司的营业收入影响有限。 虽然如此，连日来，在二级市场上，万泰生物股价有所下跌。截止今日收盘，万泰生物报125.48元/股，下跌2.16%，总市值为1104亿。 高价疫苗在研赛道激烈 先发于人的默沙东躺不平？ 相对于二价HPV疫苗，高价HPV疫苗则更为抢手。目前，虽然只获批了默沙东的九价HPV疫苗（Gardasil 9），但在研者甚众。 就九价赛道而言，便涌入了不少国产选手。据不完全统计，博唯生物、万泰生物、瑞科生物等九价疫苗均处于III期临床阶段，正紧锣密鼓的进行临床试验。其中，康乐卫士九价疫苗还扩展了男性相关适应症的临床研究，现处于I期临床阶段。 而先发于人的默沙东也并未躺平，开始了扩大Gardasil 9适应症的征途。5月31日，默沙东宣布，针对9-14岁中国女孩启动九价HPV疫苗（Gardasil 9）III期临床研究。 Gardasil 9是由默沙东开发的一款九价HPV疫苗，已获FDA批准用于9-45岁人群（男性和女性）预防HPV相关疾病。2018年4月，该产品进入中国市场，用于16-26岁女性的预防接种。自上市以来，Gardasil 9在国内供不应求。 此次启动的针对9-14岁中国女孩，意在扩大中国适用人群。这是一项随机开放、平行分组的III期临床，以三剂免疫程序接种九价HPV疫苗（V503）的20至26岁中国女性为对照，在9至14岁中国女孩中评价V503两剂免疫程序的免疫原性和安全性，计划招募1500名9至26岁女性。此外，2021年底和2022年初，默沙东登记了Gardasil 9针对9-45岁中国男性的2项III期临床。 与此同时，涵盖更多HPV病毒型的十一价、十四价也开始招揽更多选手。6月1日，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，国药中生生物技术研究院、北京生物制品研究所、成都生物制品研究所已启动一项3期临床试验，以评估11价重组人乳头瘤病毒（HPV）疫苗（汉逊酵母）接种于18-45岁中国女性的保护效力、安全性和免疫原性。该研究拟在中国境内入组13500例受试者。 随着国内HPV疫苗陆续获批上市，供需紧张的局面将会得到进一步缓解，市场也将重新洗牌。而各地政府陆续开展的免费接种计划也将为HPV疫苗打开市场，政策青睐的同时，再加上国内企业加紧布局，HPV疫苗产能将逐步释放。 HPV疫苗赛道，无疑已成为一个香饽饽。

本周新冠赛道仍然备受瞩目。复星医药mRNA新冠疫苗中国人群二期临床数据终于公布，与此同时，沃森/艾博mRNA疫苗最新临床数据也在本周公布；中国生物奥株新冠灭活疫苗临床研究在香港启动……此外，先声药业3CL口服小分子新冠药提前完成了I期研究。 HPV疫苗也是重点关注赛道。葛兰素史克的双价HPV疫苗两剂次接种程序在中国获批；默沙东启动九价HPV疫苗III期临床研究；国药中生11价HPV疫苗在中国启动3期临床。 监管动态上，本周收获了一大批好消息：FDA批准了两款药物用于治疗年龄为2个月以下的脊髓性肌萎缩症患儿，分别为罗氏的Evrysdi以及PTC Therapeutics公司的risdiplam；信达生物阿达木单抗生物类似药斩获两项新适应症；基石药业PD-L 1单抗获批治疗III期非小细胞肺癌患者……   当然，本周也有一些负面消息传来：赛诺菲Cialis非处方药试验遭美国FDA叫停；全球首款PI3Kδ/CK1ε抑制剂加速批准被撤回…… 全篇总计 52 条简讯丨 建议阅读 3 分钟丨 /// 药物研发 临床被叫停、终止 ①赛诺菲Cialis非处方药试验遭美国FDA叫停 FDA表示由于试验方案设计存在令人担忧的潜在问题，美国FDA决定立即暂停赛诺菲处方药Cialis（他达拉非）转为非处方药的实际使用试验设计工作。 ②勃林格殷格翰SOS1抑制剂BI 1701963终止国内临床开发 勃林格殷格翰更新了靶向SOS1的新型口服泛KRAS抑制剂BI1701963国内临床研究状态。更新的信息显示，勃林格殷格翰已经主动终止了BI 1701963联合伊立替康治疗KRAS突变阳性不可切除的局部晚期或转移性结直肠癌患者的I期开放性剂量递增试验。 试验数据发布：JAK抑制剂、RNAi疗法、mRNA疫苗…… ①口服JAK抑制剂治疗斑秃3期临床结果积极 Concert Pharmaceuticals宣布，3期临床试验THRIVE-AA1获得积极顶线结果，该试验评估了其口服在研药物CTP-543在成人中度至重度斑秃患者中的疗效。根据新闻稿，在THRIVE-AA1研究中，CTP-543在8mg和12mg两种研究剂量下均达到让头皮毛发再生的主要终点和关键次要终点。早在治疗第八周即可观察到具有统计学意义的头发再生。 ②一线化疗+贝伐基础上联合T药可延长转移性结直肠癌的PFS 《柳叶刀•肿瘤》在线发表了II期临床试验AtezoTRIBE研究的结果。结果表明一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗的基础上加用阿替利珠单抗（Atezolizumab）可改善既往未经治疗的转移性结直肠癌患者的无进展生存期（PFS）且安全性可控。 ③安进RNAi疗法olpasiran二期结果积极 安进宣布olpasiran在针对脂蛋白(a)增高的II期OCEAN(a)-DOSE研究中获得积极的关键结果。OCEAN(a)-DOSE研究纳入了281例脂蛋白(a)超过150nmol/L（中位水平260nmol/L）并且具有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)症状的患者。结果显示，患者第36周和第48周的脂蛋白(a)水平下降超过90%，在多个剂量中观察到一致的效果。治疗期间未发现新的安全性事件。 ④复星医药mRNA新冠疫苗中国人群二期临床主要研究结果公布 医学学术期刊《柳叶刀》预印本平台刊发了复星医药mRNA新冠疫苗“复必泰”在中国境内的二期临床研究主要研究结果：在健康或患有稳定的基础疾病的中国成年人中，间隔21天接种2剂复必泰可诱导强烈的免疫应答，并且安全性良好。记者注意到，这是首个披露中国人群二期临床数据的mRNA新冠疫苗。该疫苗由德国BioNTech研发，2020年3月，复星医药获权在中国大陆及港澳台地区独家开发及商业化。 ⑤沃森/艾博mRNA新冠疫苗最新临床数据公布 medRxiv平台发布了一篇文章（预印本），公布了艾博/沃森mRNA新冠疫苗ARCoVaX（ARCoV）在中国成人中异源加强免疫的免疫原性和安全性数据。结果表明，ARCoVaX在中和抗体方面优于灭活疫苗，安全性可控，可作为异源加强针在中国使用。 临床启动：HPV疫苗、新冠口服药、PD-L1/TIGIT双抗…… ①默沙东启动九价HPV疫苗III期临床研究 药品临床试验登记与信息公示平台官网显示，默沙东登记了一项九价HPV疫苗（Gardasil 9）的III期临床试验，具体为：在境内9至14岁女孩人群中增加2剂免疫程序（0，6-12月），用于预防由HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58型引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌及相关癌前病变、肛门和生殖器病变、宫颈细胞学检查结果异常以及持续感染。 ②先声药业3CL口服小分子新冠药提前完成I期研究 据山东省千佛山医院官网消息，先声药业3CL口服小分子新冠药SIM0417（SSD8432）在健康成年受试者中单次/多次给药后的安全性、耐受性及药代动力学的I期临床研究完成了最后一例受试者给药及院内观察。本研究主要研究者赵维主任表示：在双方共同努力下，SIM0417的I期研究提前完成末例患者给药，药物安全性良好，没有出现与SIM0417相关联的停药事件。 ③国药中生11价HPV疫苗在中国启动3期临床 中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，国药中生生物技术研究院、北京生物制品研究所、成都生物制品研究所已启动一项3期临床试验，以评估11价重组人乳头瘤病毒（HPV）疫苗（汉逊酵母）接种于18-45岁中国女性的保护效力、安全性和免疫原性。该研究拟在中国境内入组13500例受试者。 ④天境生物宣布伊坦长效生长激素3期注册临床试验已完成患者入组 天境生物宣布其高度差异化的长效重组人生长激素伊坦生长激素（eftansomatropin alfa，TJ101）的中国3期注册临床试验已完成全部患者入组。该试验采用每周一次给药，是针对患有儿童生长激素缺乏症的患儿开展的3期TALLER研究，主要研究终点为年化生长速率。 ⑤复宏汉霖PD-L1/TIGIT双抗启动临床 复宏汉霖PD-L1/TIGIT双抗HLX301在国内启动临床。HLX301是复宏汉霖自主研发的创新PD-L1/TIGIT双特异性抗体，拟用于多种晚期实体瘤治疗。其中TIGIT结合域来源于公司人源化羊驼重链可变区单域抗体 (VHH) 噬菌体展示库筛选出的对TIGIT具有高亲和力、高特异性的VHH片段。 ⑥中国生物奥株新冠灭活疫苗临床研究在香港启动 据中国生物微信公众号，国药集团中国生物北京生物制品研究所、武汉生物制品研究所奥密克戎株新冠病毒灭活疫苗香港临床研究正式发布。这是继5月1日、5月9日中国生物奥株新冠疫苗在浙江、湖南开展临床研究之后，启动的第三地临床研究。 ⑦针对实体瘤 创新溶瘤病毒步入首个人体试验 Imugene和希望之城医学中心共同宣布，已成功进行新型溶瘤病毒CF33-hNIS的1期临床试验的首例患者给药，该研究旨在评估该病毒在晚期实体瘤患者中的安全性。 ⑧蔼睦医疗AM712美国一期临床研究完成首例患者给药 蔼睦医疗宣布，AM712美国一期临床研究顺利完成首例患者给药。AM712是一款新型双特异性生物分子，能够同时阻断血管内皮生长因子和血管生成素-2，可用于治疗多种视网膜疾病。 ⑨沃森生物/蓝鹊生物新冠mRNA疫苗将启动一期临床 沃森生物在Clinicaltrials.gov网站了登记了新冠mRNA嵌合疫苗RQ3013的一期临床。该一期临床计划入组120例健康志愿者，预计8月完成。根据公开信息，RQ3013又蓝鹊生物研发，是一款基于阿尔法/贝塔突变株S蛋白嵌合体设计的双价mRNA疫苗，该疫苗在动物试验中对多种变异株均能产生高效价中和抗体，是一种广谱保护的新冠变异株mRNA疫苗。 药物审批 […]

关于接种灭活疫苗后引发白血病的讨论最近在网上发酵。 舆论源于网友在包括微博在内的多个社交平台描述，自己或亲友接种灭活疫苗后，被确诊为白血病。“医学界”注意到，有网友曾上传过相关鉴定报告书，鉴定结果称不能排除相关。 另一封此前广为流传的公开信指出相同问题，称有群体接种疫苗后确诊白血病，因人数较多，质疑是“偶合反应”，即“疫苗接种”与“白血病”只是时间上的巧合。 5月27日，中疾控免疫规划首席专家王华庆在新闻发布会上称，接种疫苗后出现的症状和疾病是否和疫苗接种相关，判定流程要规范且有依据。但并未对此次的关联性下定论。 多位专家对“医学界”表示，无论是机制上还是目前全球的接种情况，暂无任何证据表明，包括灭活疫苗在内的各类新冠疫苗与“白血病”有直接关联。 但背后的问题同样突出，据中疾控上一次公布国内疫苗接种后不良反应数据已一年有余，不少专家认为，要进一步完善疫苗上市后的不良事件动态监测，做到数据详实与透明。 暂无证据表明，新冠疫苗可诱导白血病 除中国大陆外，香港地区、新加坡、巴西、智利等都进行了新冠灭活疫苗的预防接种。 “没有任何一个国家有证据表明，灭活疫苗，或者说新冠疫苗会引发白血病。”北海道大学神经科学硕士庄时利和对“医学界”表示。 新加坡政府发布的报告显示，截至2022年2月28日，新加坡共接种392122剂科兴灭活疫苗，报告312例疑似不良事件（占给药剂量的0.08%），其中严重不良事件24例，包含13例过敏反应和1例心肌炎报告。 香港卫生署更新的《香港新冠疫苗的安全监查》提及，截至2022年3月31日，香港共完成科兴灭活疫苗接种6161700剂次，接种后不良事件3027例，占比0.05%。接种后十四日内死亡89人，与疫苗不良反应无关。 马来西亚、智利、巴西情况类似，均未见白血病案例报道。 “几乎没有可能导致白血病。”病毒学专家常荣山对“医学界”分析，灭活疫苗和新冠“真病毒”的区别是没有致病性，但保留了免疫原性，引发的抗感染免疫效应比较接近自然感染。 “可能导致癌症的病毒本身并不多，大部分是DNA病毒，如HPV、EBV病毒，一些还具有整合入人体基因组的能力。”常荣山说，“而新冠病毒本身不是致癌病毒，那么制成的灭活疫苗也不应该会。” “原理上，灭活疫苗对机体的刺激也是短暂的，会很快被免疫系统清除，不具有长期效应。”他称。 庄时利和同样指出，机制上，没有任何证据提出灭活疫苗和白血病发病相关，现实层面也未见各国有明确关联案例报道，“结合这两方面，认为白血病和接种灭活疫苗相关，是没有依据的。” “可能的”白血病不良事件 庄时利和称，根据2017年的数据，中国白血病年发病率大概是10万分之7，以总人口数计算，每个月大约有8100例新发白血病患者。 “按照大陆地区约90%的疫苗接种率，每个月都能见到7300名白血病患者，他们在过去一年半的时间内接种过新冠疫苗。” 安徽医科大学第二附属医院感染科主任张振华对“医学界”表示，在其20年的从业经验中，从未听说过任何疫苗与白血病发病有明确关联，“尤其在目前大范围接种新冠疫苗的情况下，出现‘偶合反应’很正常。” “医学界”检索PubMed与Web of Science后发现，关于“白血病”与“新冠疫苗”的研究，讨论多集中在“疫苗是否能激发白血病患者足够的抗新冠病毒免疫保护”。 事实上，不少国家都将包括癌症在内，患有严重基础疾病的群体列入疫苗接种优先级，依据是由于免疫系统较弱，更易受新冠病毒侵袭。 英国卫生安全局在2022年2月28日更新的《新冠疫苗绿皮书》中划定了临床风险群体，包含血液系统恶性肿瘤，如白血病、淋巴瘤等，认为出于风险收益比考虑，他们更应该优先接种新冠疫苗。 美国癌症协会（ACS）和美国国家综合癌症网络（NCCN）也均表示，所有癌症患者都应全面接种新冠疫苗。 但尽管暂无任何证据，张振华认为，仍旧需更系统的真实世界流行病学研究，包括对疑似不良事件的白血病群体进行调查、根据住院情况统计发病率，并和往年对比等。 “不仅仅是‘白血病’，疫苗接种后的各类不良事件都应尽可能详细地汇总研究，公开相关数据。”他称，目前关于白血病的发病机制和原因存在各类学说，如此大体量的接种，一切可能只是概率问题。 仅此一份的不良反应监测报告 2021年5月28日，中疾控首次公布了我国新冠疫苗接种不良反应监测情况。 2020年12月15日至2021年4月30日，中国大陆地区共接种新冠疫苗2.65亿剂次，报告不良反应31434例。其中一般反应26078例、异常反应5356例。严重异常反应188例，占比不足百万分之一。 此后一年，未见任何公开渠道可供查询最新的不良事件动态。此外，常荣山认为这份报告的数据也不够详细。“年龄组”“入院情况”等缺失，缺乏对具体病例特征性的全面解释。 参见香港地区，张振华则援引香港大学李嘉诚医学院年初发表于《柳叶刀·传染病》的一项研究，专门纳入了近100万名疫苗接种者。结果显示，在接种灭活疫苗后，“贝尔面瘫”总体风险增加，但概率极低，接种获益依旧远超风险。 最新的《香港新冠疫苗的安全监查》提及，“贝尔面瘫”是罕见或非常罕见的疫苗副作用。 与之相似，2021年美国疫苗不良事件报告系统曾上报了接种腺病毒疫苗后的罕见血栓案例，此后美国CDC也对这一罕见情况进行了特别提醒。 而在国内，各省市等辖区内设有预防接种异常反应诊断调查专家组，张振华告诉“医学界”，相关专家组是一个“松散”的机构，多由各医疗机构的专家成员组成。“患者的相关病历资料则由院内医生进行收集判断后，上报专家组。” “体系有了，但配套机制不完善，流程也不够通畅。”张振华说，“同时受限于各类客观原因，‘鉴定方’对不良事件的信息收集、详细研究、鉴定，并上报、汇总的积极性也不足。” 目前，科兴灭活疫苗安全性的权威研究之一来自去年在南美洲进行的三期临床试验，但庄时利和认为，最大规模的临床试验不过上万人，无法完全反映真实世界情况，“上市后的安全性监测是必须要做的一个工作。” 另根据2019年颁布的《中华人民共和国疫苗管理法》，第七十六条指出： 县级以上人民政府药品监督管理部门发现可能误导公众和社会舆论的疫苗安全信息，应当立即会同卫生健康主管部门及其他有关部门、专业机构、相关疫苗上市许可持有人等进行核实、分析，并及时公布结果。 是否该“应补尽补” 根据世界卫生组织的定义以及《疫苗接种不良事件紧急处理中国急诊专家共识》，疫苗接种后不良事件（AEFI）包括“接种后不良反应”“疫苗质量问题”“接种操作差错”“心理因素”与“偶合事件”。 其中只有“接种后不良反应”明确和疫苗特性相关。 《中华人民共和国疫苗管理法》指出，相关补偿范围限定在预防接种异常反应，即接种后的严重不良反应或不能排除的，一般不良反应及其他原因并未包含在列。 常荣山认为，面对数以亿计的新冠疫苗接种者，细化到个案的补偿界定极其复杂，会有“误判”，也容易出现“不公平”的现象。 “参照其他不少国家和地区，应该成立专门的‘基金会’，除明显无关联的随机偶合事件，其他都应纳入补偿范围。”常荣山说。 “基金还可以支付专家审评费用，目前由医疗机构来无偿承担相关鉴定工作，导致积极性和报告率低。”常荣山说，“而有了支付主体，不良事件鉴定有效率上升，促进发现更多低概率的不良事件，以此优化、改进新疫苗研发中的安全性设置，对未来中国的疫苗研发起到助推作用。” 张振华认为评审费和补偿费应分开，对于患者端，他补充道，“应补尽补”，但金额应根据临床严重程度进行分级。 “大部分情况下，补偿金由相关生产企业负责，但动辄上亿的接种量，高昂的费用加剧了补偿申报及落实的流畅度，也侧面增加了收集不良事件信息的难度。” “应成立权威专业的第三方鉴定及补偿机构，有一个固定的‘补偿资金池’，费用分摊至新冠疫苗接种成本。”张振华说。 张振华认为，全球各地的数据均已表明，无论是何种技术路线的疫苗，接种疫苗后的严重不良反应发生率极低，但要从根本上打消公众的“接种顾虑”，应有更详实的数据公开。 2022年4月18日，香港大学公共卫生学院在线发表了一篇题为《为什么中国香港的老年群体推迟或拒绝接种疫苗》，就“疫苗犹豫”问题对27位未接种疫苗的老人进行了深入访谈。 结果之一显示，被他们认为是不充分、不相关的官方信息，导致对疫苗风险的过度担忧，也更容易受严重不良反应极端个案报道的影响。 研究指出，为促进疫苗的可接受性，应加强老年人与医生充分的“疫苗沟通”，同时官方应采取更诚实、基于不同情景的关爱和沟通方式，满足老年人对信息处理的需求。

继日前朴石医学后，北京又一家核酸检测机构爆雷，法定代表人等被查获！当前，北京两家核酸检测机构被严惩、立案调查。今年以来，还有多家第三方检测机构出现问题被曝光，涉及金域医学、润达医疗、和合医学、诺为尔医学等。 北京两家核酸检测机构停业，法定代表人等被调查 北京市公安局5月27日上午通报，针对“北京金准医学检验实验室有限公司”在核酸检测过程中涉嫌违法犯罪的行为，北京警方已对该公司立案侦查，目前，已将实验室法定代表人王某某（男，43岁）等人查获，案件正在进一步工作中。   5月27日，北京市第347场新冠肺炎疫情防控工作新闻发布会召开。据北京市公安局副局长、新闻发言人潘绪宏通报，近期警方在工作中发现，“北京金准医学检验实验室有限公司”在核酸检测过程中存在涉嫌违法犯罪的情况，经查，自4月25日以来，该公司为牟取非法经济利益，违规将多区采集的五混一、十混一核酸样本采用多管混检的方式进行检测，人为稀释样本，影响检测结果准确性，涉嫌妨害传染病防治罪，严重危害市民群众生命安全和身体健康，严重干扰疫情防控大局，北京警方坚决打击。目前该公司已经被立案侦查，法定代表人等17人已被海淀警方依法采取刑事强制措施，案件正在进一步侦办中。 企查查数据显示，北京金准医学检验实验室有限公司成立于2019年5月28日，法定代表人为王学刚，注册资本为1000万元人民币。值得关注的是，在今年年初，该公司就因任用非卫生技术人员从事医疗卫生技术工作，罚款1000元。 同日，北京市海淀区卫生健康委员会公告表示，“北京金准医学检验实验室”在核酸检测过程中存在涉嫌违法犯罪的行为，北京市海淀区卫生健康委员会已立案调查，并依法停止该机构执业活动，并要求其积极主动配合调查。 而在此之前，2022年5月20日，据北京市房山区政府网站消息，北京朴石医学检验实验室有限公司被北京市房山区卫生健康委员会吊销《医疗机构执业许可证》。 随后，据平安北京微信公众号消息，针对媒体报道、市民关注的“朴石医学检验实验室”问题，卫健部门已吊销该实验室《医疗机构执业许可证》，市场监管部门已立案查处。根据卫健部门移送的案件线索，公安机关以涉嫌妨害传染病防治罪立案侦查，对实验室实际控制人周某某（男，38岁）、法定代表人武某某（男，37岁）等6人，依法采取刑事强制措施，案件正在进一步工作中。 资料显示，北京朴石医学检验实验室公司成立于2020年11月，注册资本为1000万人民币，法定代表人为武彦峰，实际控制人为周明强。 5月27日，清风北京消息，房山区卫生健康委员会副主任杨大庆、医政科科长晋长皓、医政科三级主任科员邢曼，因在对北京朴石医学检验实验室监督管理过程中，涉嫌严重违纪违法，目前正接受房山区纪委监委纪律审查和监察调查。 核酸检测乱象频发：员工违法、报告假阳性… 自2020年新冠肺炎疫情爆发以来，核酸检测逐渐成为检测金标准。今年以来，除上述公司外，还有多家第三检测机构等出现问题被曝光，涉及金域医学、润达医疗、和合医学、诺为尔医学。 金域医学：子公司某区域负责人被立案 2022年1月12日，据河南许昌警方通报，郑州金域临床检验中心有限公司区域负责人张某东违反传染病防治法的规定，实施引起新型冠状病毒感染肺炎传播或者有传播严重危险的行为。禹州市公安局于2022年1月10日，对张某东以涉嫌刑事犯罪立案侦查并采取强制措施。 随后1月13日，金域医学发布关于许昌警方通报事件的说明公告。经公司初步核实，2022年1月2日，郑州金域接到许昌市下属禹州市卫健部门通知要求参与禹州市疫情防控工作后，派出4名工作人员立刻前往，与张某东等2名当地区域工作人员组成6人支援小队。抵达禹州后，1月2日至9日间，6人主要在当地卫健部门安排下，在各个乡镇参与现场辅助工作。关于郑州金域员工张某东涉嫌违法事件，金域医学正在积极配合警方对事件进行调查，调查结果明确后将及时向公众公布。 金域医学官网资料显示，广州金域医学检验集团股份有限公司是一家以第三方医学检验及病理诊断业务为核心的高科技服务企业，目前已在内地及香港、澳门地区建立了39家医学实验室。 金域医学也是核酸检测龙头企业之一。据中商产业研究院在2021年四季度的统计，2021年前三季度，营收最高的五家上市检测公司分别是迪安诊断、金域医学、达安基因、圣湘生物、迈克生物、硕世生物、凯普生物，明德生物则紧随其后。 润达医疗：被爆出核酸检测“假阳性” 2022年5月9日，第三方实验室中科润达，被曝出在上海黄浦区的海悦花园小区测出了5例“假阳性”，引起该小区居民的强烈不满和质疑；随后又有居民爆料，位于上海黄浦区五里桥街道的融创滨江壹号院小区，在一天内测出13个“假阳性”。消息一出，引发轩然大波。 5月10日上午举行的上海市新冠肺炎疫情防控工作新闻发布会上，上海市卫健委副主任赵丹丹表示，针对网上部分市民对核酸检测结果的情况反映，已开展对相关第三方检测机构的调查，如果发现违法违规问题，将依法依规从严查处，决不姑息。 5月11日，针对“假阳性”事件，润达医疗发布公告回应称，公司已要求中科实验室就相关情况启动内部自查，并配合有关部门调查。同日，上海证券交易所还曾对润达医疗下发监管工作函，就媒体报道相关事项提出工作要求。 截至目前，此事仍未有官方结论。 资料显示，上海中科润达医学检验实验室有限公司成立于2017年，注册地在上海虹口区，由上海中科润达精准医学检验有限公司100%控股，而上海中科润达精准医学检验有限公司背后是上市公司润达医疗，润达医疗持有其48.43%的股权。 受“假阳性”事件影响，自5月10日以来，A股核酸检测龙头企业润达医疗股价连续六个交易日下跌，累计跌幅20.89%。 合肥和合医学、诺为尔医学出具假阳性报告 2022年4月23日，合肥市疫情防控应急指挥部通报称，对两家核酸检测实验室给予警告并暂停合作。 据通报，4月22日，合肥和合医学检验实验室、合肥诺为尔医学检验实验室，在合肥市蜀山区区域核酸检测中，超能力承揽检测业务、严重超过承诺时间出具检测报告，影响合肥市对疫情形势的及时研判，更为严重的是，此前已多次发生类似情况，有的还几次出具“假阳性”报告，严重干扰了合肥疫情防控大局。经研究，决定对上述两家实验室给予警告，立即暂停两家实验室在合肥市范围内的合作业务。 北京时珍堂：核酸检测点使用过期样本保存液 近日，北京时珍堂中西医结合医院有限公司因样本保存液过期被北京市丰台区市场监督管理局处罚。 国家信用信息公示系统公布的行政处罚信息发现，2022年4月13日，北京市丰台区市场监督管理局执法人员在对北京时珍堂中西医结合医院有限公司经营场所进行现场检查时，在当事人的核酸检测点发现正在使用的样本保存液超过保质期。 经查，2022年4月2日，当事人和北京全谱医学检验实验室有限公司签订2019-nCoV核酸检测服务协议，委托北京全谱医学检验实验室有限公司进行2019-nCoV核酸样本检测，当事人负责样本采集，北京全谱医学检验实验室有限公司免费负责提供检测试剂和采集管、咽拭子。 上述超过保质期的医疗器械是2022年4月12日由北京全谱医学检验实验室有限公司免费提供的，共计730支，已使用50支，库存680支。当事人使用上述超过保质期的医疗器械的货值金额为1825元。 北京市丰台区市场监管局指出，北京时珍堂中西医结合医院有限公司上述行为违反了《医疗器械使用质量监督管理办法(2016)》相关规定。2022年5月11日，北京市丰台区市场监管局责令当事人改正上述违法行为，并决定罚款50000元；没收非法财物0.182万元。

乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌等癌症，具有一个鲜明的特征—— 这些癌症中的大多数病人，都和性激素的分泌相关：比如70%以上的乳腺癌都是雌激素或者孕激素受体阳性的，90%以上的前列腺癌都是雄激素受体阳性的，绝大多数子宫内膜癌也都是雌激素受体阳性的。 不仅如此，这些性激素受体阳性的癌症，多数都是由于性激素分泌过于旺盛且持久，同时合并相应的性激素受体下游致癌信号通路持续激活，从而导致了相应的癌症的产生和扩散。   因此，对付这些性激素受体阳性的乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜癌患者，压制相应性激素及其受体的结合，是其中重要的治疗手段，学术界把这类通过调节性激素信号通路活性来抗癌的治疗方式称之为内分泌治疗。   以晚期激素受体阳性的乳腺癌为例，假如患者没有严重的内脏器官（肝脏、肺、骨、脑等）转移，那么按照目前最新的治疗方案，首选的治疗应该是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗药物，比如氟维司群、他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等，经过这样的联合治疗后，绝大多数患者能管用3年左右；然后药物开始逐步出现耐药，需要更换其他内分泌治疗药物或者化疗，中位总生存期长达5年以上。一个晚期癌症患者，平均生存期可以超过5年，非常不容易了。   不过，上文已经提到哪怕是目前最强大的CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗，疗效能维持的中位时间大约是3年左右，后续就会出现耐药。 耐药的原因，说来也很简单：狡兔三窟。癌细胞依赖于性激素受体信号通路异常激活而生存，性激素结合到性激素受体上从而启动下游的致癌信号通路，当内分泌治疗药物用上去之后，性激素与性激素受体之间的联系就被阻断了，性激素受体无法获得性激素传递过来的信号，就无法激活下游的致癌信号通路，从而导致癌细胞死亡，肿瘤缩小，癌症被控制。 但是，癌细胞也不会坐以待毙，它们一直在寻找“生路”；其中一个办法就是寻找到其他信号或者其他的办法让性激素受体及其下游通路再一次被激活，从而给癌细胞续命，比如癌细胞为了躲避内分泌治疗常用的一个策略，就是产生ESR突变，直接让性激素受体发生致癌突变，从而不需要性激素提供的信号，这个受体自己就能激活下游的致癌信号通路，从而导致了常规内分泌治疗的耐药。   这就好比原先需要2个人组成一个团伙互相配合，才能完成犯罪行为，现在由于风声紧，两个犯罪分子接头很困难，为了还能如愿实施犯罪活动，其中一个主力队员加紧修炼绝活，一个人就能把原先两个人互相配合才能完成的犯罪行为全都干了。   是可忍，孰不可忍。面对ESR1突变等原因导致的常规内分泌治疗耐药，近年来学术界一直在研发新型的药物，一个主要的思路就是，直接釜底抽薪： 性激素受体由于突变自行掌握了全部的致癌本领或者性激素受体经过多方努力寻找到了新的致癌搭档（从而不需要性激素的配合，也能激活下游信号通路），从而导致常规药物治疗失败；那么，通过药物直接把性激素受体这个致癌环节中最重要的致癌蛋白降解掉，这就相当于擒贼擒王，直接把致癌的主力干趴下，那么就有很大的希望又能较长时间抑制癌细胞的活性，从而控制肿瘤的生长。 Elacestrant就是这样一款高效低毒的雌激素受体降解剂，口服的、新型抗癌药。日前一项重磅3期临床试验数据公布，该药物相比于传统的后线治疗，可以明显提高乳腺癌患者的生存率。   这是一项国际多中心3期随机对照临床试验，入组的都是已经接受过一线CDK4/6抑制剂联合常规的内分泌治疗药物耐药，甚至还接受过化疗的难治性晚期乳腺癌患者，477例患者1:1分组，一组接受新药Elacestrant治疗，对照组接受由主管医生结合患者病情开具的目前已经上市的最好的药物治疗。   结果显示：相比于目前已有的标准治疗，新药Elacestrant明显提高了患者的无疾病进展生成率，1年的无疾病进展生成率从9.4%提高到了22.3%，疾病进展风险下降了30%；而在合并ESR1突变的患者中，新药的出现可以将1年的无疾病进展生成率从8.2%提高到了26.8%，疾病进展风险下降了45%。   药物的副作用方面，3-4级不良反应的发生率新药组是7.2%，老药组是3.1%，新药最常见的不良反应是恶心（35.0%）、背痛（13.9%）、头痛（12.2%），不过绝大多数都是轻度的。 基于这样优异的3期临床试验数据，该药物预计很快将在国外上市，并在不久的将来引进到国内。此外，除了雌激素受体的降解剂，雄激素受体降解剂其实也已经正在研发中，目前一个候选的药物分子长这样： 参考文献 [1]. Elacestrant(oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapyfor Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase IIIEMERALD Trial.JClin Oncol. 2022 May […]

甲状腺是人体最大的内分泌腺，它位于颈部“喉结”下方约2~3厘米处，形状如蝴蝶，主要通过分泌甲状腺激素维持机体各个系统、器官和组织的正常功能，促进生长和发育，因此它被称为调节全身新陈代谢的“发动机”。 近年来，甲状腺疾病的发生率却不断攀升，尤其是甲状腺癌，根据2022年2月27日，国家癌症中心公布的《2016年中国癌症发病率和死亡率》数据显示，我国甲状腺癌发病率以每年20%的速度持续增长，尤其是城市地区女性甲状腺癌发病率已位居所有恶性肿瘤的第4位。 2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上报道了甲状腺癌免疫治疗和靶向治疗的新进展，与大家共同关注几款治疗甲状腺癌的新药物。 01. 阿帕替尼 作为国内首个原研的抗血管小分子多靶点激酶抑制剂，阿帕替尼在甲状腺癌领域已开展多项探索，在甲状腺癌领域已开展多项探索，早期研究成果曾发表于多部业内1区杂志，登上美国甲状腺协会年会（ATA）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等国际学术舞台。2021年12月16日，由北京协和医院林岩松教授和南京金陵医院秦叔逵教授共同牵头全国20余家医院开展的“阿帕替尼治疗局部进展/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）”的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究（REALITY）在权威医学杂志《JAMA Oncology（影响因子31.777）上全文发表。研究结果显示，在进展性局部晚期或转移性碘难治性分化型甲状腺患者中，阿帕替尼能有效延长无进展生存期和总生存期。 02. 卡博替尼 是一款多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。2022年5月3日，欧盟委员会（EC）批准卡博替尼作为单一疗法，用于治疗患有局部晚期或转移性分化型甲状腺癌(DTC)、难治性或不符合放射性碘治疗条件的成年患者，在之前的全身治疗期间或之后出现了进展。EC的批准是基于关键的COSMIC-311 III期试验的结果，在计划的中期分析中，证实该试验符合无进展生存期(PFS)的主要终点，表明与安慰剂相比，疾病进展或死亡的风险显著降低78%。另外，在EC批准之前，卡博替尼已于2021年9月获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗12岁及以上患有局部晚期或转移性放射性碘难治分化型甲状腺癌（DTC）的成人和儿童患者，这些患者在之前的血管内皮生长因子受体靶向治疗后进展，并且是放射性碘难治性或不理想的。 03. 安罗替尼 是国内首个获批放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）适应症的国产原研多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）分化型甲状腺癌诊疗指南》推荐安罗替尼用于复发/转移性RAIR-DTC的系统治疗。指南同时指出：安罗替尼无论疗效和安全性似乎并不逊色于海外原研的靶向药物。 04. 赛尔帕替尼 是一个被批准专门用于携带RET基因改变的癌症患者的治疗药物，该药是一种选择性RET激酶抑制剂，能够阻断RET激酶，并阻止癌细胞生长。在一项全球多中心研究（LIBRETT0-001）中，赛尔帕替尼治疗RET突变的甲状腺髓样癌，结果显示无论是否接受过卡博替尼和凡德他尼靶向治疗，治疗效果都是有效持久的。 05. 普拉替尼 作为强效高选择性抑制剂，普拉替尼对于RET靶点的抑制性非常之高，并具有高度选择性，显示出确切的临床活性。在药物研发过程中，通过对药物进行结构改造和优化，改善了渗透性和半衰期，使得药物活性和作用时间大大提升。临床前研究显示普拉替尼对于RET的抑制作用比传统多激酶抑制剂（MKI）提高了100倍以上，可以有效抑制各种RET突变及融合驱动肿瘤。2022年3月8日，普拉替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于RET变异晚期甲状腺髓样癌（MTC）和放射性碘难治分化型甲状腺癌（DTC）患者的治疗，为此类患者带来了新型有效的治疗选择。 06. 帕博利珠单抗 一种免疫检查点抑制剂（ICIs）即PD-1抑制剂。临床研究表明帕博利珠单抗用于未分化型甲状腺癌疗效可期。未分化型甲状腺癌是甲状腺癌中治疗效果最差的类型，手术和放疗效果极差，生存期很短，希望将来能看到间变性甲状腺癌（ATC）的疗效能够明显提升。 从近年来的国际肿瘤学大会中可以看到，靶向与免疫治疗在甲状腺癌领域进展迅速。目前，我国自主研发的创新抗肿瘤靶向药物在甲状腺癌领域的探索也在迎头而上，相信随着后续研究的深入，这些新药将为我国甲状腺癌患者带来更好的治疗疗效，进一步改善患者的生活质量，提高患者的生存。