一直以来，手术都是晚期癌症患者的禁忌。 一方面，通过临床数据，研究者们发现手术对晚期患者而言是“按下葫芦起了瓢”，往往是切除一个病灶，过不了多久就会新发三个病灶；另一方面则是大规模的有创手术可能会破坏患者的病灶免疫微环境，造成癌症病灶的大面积扩散。 放疗是替代手术的有效抗癌武器，但也时常面临着癌细胞放射不敏感或空腔脏器阻隔等问题，并不适用于所有癌症情形。 那么，到底有没有一种稳定靠谱的“体外”手术刀，能在不进行有创手术的前提下，实现“精准灭癌”，有效控制局部病灶进展的治疗手段呢？ 经过努力，科学家们终于找到了这种神奇的介质——超声。它就和中华传统武术中“隔空打牛”的招式神似，通过超声的空化效应（就和平时我们在眼镜店洗眼镜的机器原理相同），将短脉冲形成的巨大能量精准聚焦在癌症病灶部位，实现精准消灭癌细胞的效果。 近日，西班牙巴塞罗那的Joan Vidal-Jove教授在《国际热疗杂志》中发表了使用超声进行组织损毁术的首个人体临床试验——THERESA研究的临床结果。 在接受组织损毁术后，8位肝癌患者在随访期内病灶总体积持续缩小，且未出现治疗相关的严重不良反应。 作为首次运用在人体上的全新癌症治疗技术，THERESA研究进行的非常谨慎。研究于2018年7月至2019年5月期间展开，最终共有8位患者参与此次研究（5名女性，3名男性）。 受试者涵盖了结直肠癌、胆管癌、乳腺癌和肝癌，大部分均为晚期多发癌症患者，他们的特点是都存在肝部的转移及原发癌症病灶，且拒绝接受其他治疗或其他治疗无效。 研究者们对这8位患者的11个肝部癌症病灶进行了超声组织损毁术。结果显示接受该治疗的所有患者病灶均治疗成功，且治疗误差仅相差3.2mm3。无论是疗效还是精准程度，都显示超声组织损毁术是一种有效且精准的隔空抗癌“利器”，值得癌症医患所有人们的殷切期待。 在受试者接受组织损毁术治疗后，癌症病灶的体积在术后24小时、1周、1个月和2个月均在不断减小（仅有极个别患者出现了病灶的局部进展，是由于其病灶位置特殊，无法接受恰当的超声治疗）。 听起来“声波手术刀”的风险比较大，但实际上副作用也非常轻微，均为1-2级相对非严重副作用，患者完全可以耐受。 更重要的是，“声波手术刀”不仅能实现病灶的精准打击，还能协助全身抗癌，产生免疫效应的病灶远端缩小。 研究人员发现，“声波手术刀”对同一患者未经治疗病灶也起到了一定的作用。在具有多发性病灶的原发性肝癌的患者中，病理标志物甲胎蛋白在术后1周就开始下降，并持续到第8周。 在另一位多发结直肠癌肝转移患者中，非治疗范围的病灶体积和敏感肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）在术后1周均开始减小，并持续到第8周。这种对治疗范围以外的癌症远端效应可能是一种系统性的抗肿瘤反应，当然也需要在今后进行进一步研究。 除了这个案例外，在其他的一些既往案例中也有“超声手术刀”起到了重磅疗效的例子。它不仅仅只是一个“无创”的精准抗癌手术刀，更是一种全新的抗癌手段，对于失去外科手术机会并对放化疗耐药的患者来说，具有十分重要的意义。 当然，我们也要看到“声波手术刀”的技术目前仍在早期临床阶段，距离真正运用在广大癌症患者身上还有很长的路要走。咚咚也将持续关注这个全新技术的临床与落地，为患友们带来最优异的抗癌技术。  

今年9月13日结束的欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会公布了KEYNOTE-048随访69.2（61.2-81.6）个月的总生存期（OS）数据, 结果显示PD-1抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称 K药）单药一线治疗PD-L1 CPS ≥ 20、PD-L1 CPS ≥ 1，以及意向治疗（ITT）的复发或转移性头颈部鳞癌（r/m HNSCC)人群的5年OS率分别为19.9%， 15.4%和14.4%，优于靶向联合化疗方案的7.4%， 5.5%和6.5%[1]。 KEYNOTE-48：K药单药一线治疗r/m HNSCC的5年OS数据分析结果 而K药联合化疗一线治疗不同r/m HNSCC人群的5年OS率也分别达到23.9%（对照组6.4%）， 18.2%（对照组4.3%）和16.0%（对照组5.2%）[1]。 KEYNOTE-48：K药联合化疗一线治疗r/m HNSCC的5年OS数据分析结果 K药单药和K药联合化疗组3-5级治疗相关的不良反应分别17.0%和71.7%，EXTREME方案为69.3%[1]。 KEYNOTE-48：K药单药和联合化疗一线治疗r/m HNSCC的治疗相关不良反应 KEYNOTE-048研究首次于2018年的ESMO大会上公布了中期分析结果， 并于2019年ASCO公布了最终分析结果。 结果显示，在ITT，PD-L1 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1 的r/m HNSCC人群中， K药联合化疗相较于EXTREME方案，可带来显著的OS改善和死亡风险降低，而且，K药单药在PD-L1 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1人群中的OS也完胜靶向联合化疗方案，在ITT人群中显示非劣效[2]。 基于KEYNOTE-048研究结果，2020年12月，K药在国内获批单药一线治疗PD-L1表达阳性（CPS评分≥ 20）的不可切除的r/m HNSCC。 K药单药以及联合化疗一线治疗r/m HNSCC的五年生存率数据是否意味着部分患者可获得临床治愈？对于进一步提升免疫治疗的长期生存获益，扩大获益人群有何意义？ 医学界肿瘤频道近日采访了同济大学附属东方医院肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任郭晔教授，并就这些话题进行了深入沟通。 Q 医学界：一线治疗晚期头颈癌的5年 OS率的III期临床研究，如何看待这个数据结果？对临床实践有何意义？ 郭晔教授：自从2018年ESMO首次公布KEYNOTE-048数据结果，每年的ACSO或者ESMO会议都会公布OS随访结果，包括根据PD-L1 CPS分类的亚组分析数据。今年ESMO会议上公布的5年生存结果对于r/m HNSCC治疗具有里程碑意义。 KEYNOTE-048这个研究本身已经改变了目前的临床实践。 传统的化疗联合靶向治疗（EXTREME）方案曾经是一线治疗的标准，但因为KEYNOTE-048， 免疫治疗成为不可否认的新标准，而且同时也改写了包括美国、欧洲以及中国在内的治疗指南。毫无疑问，今年ESMO公布的5年OS数据进一步验证了免疫治疗在r/m HNSCC一线治疗的优选地位。 在临床实践中，我们通常也会把5年的生存作为衡量一个肿瘤治疗方案的金标准。但是以往，r/m HNSCC是一个公认的、较难治的疾病，它的中位生存期一般都在12个月左右，因此，很难实现3年甚至5年的生存。但是，KEYNOTE-048研究让我们看到K药单药或联合化疗方案确实能为部分患者带来持续的肿瘤缓解，让20%左右的患者活过5年，这确实是一个非常惊艳也非常可喜的结果，对于r/m HNSCC治疗临床实践的意义也是深远的。 Q 医学界：实现5年生存是否意味着更低的一个复发率？KEYNOTE-048的5年随访的PFS数据显示5年PFS率在5%-10%，是否可认为这部分人群已获得临床治愈？ 郭晔教授：除了一些血液肿瘤以外，大部分实体瘤，包括HNSCC一旦进入复发转移的阶段之后，一般都被认为是一个不可治愈的疾病，大部分患者很难存活5年。KEYNOTE-048研究所显示的是20%左右的患者活过5年是否意味着这些患者获得治愈？回答这个问题还要看这些患者的治疗经历。如果患者能完成两年疗程的治疗并且能够达到完全缓解（CR），这部分实现5年生存的患者是有可能被定义为实现了临床治愈。 […]

肿瘤的免疫治疗在这些年里十分热门，无论是以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂，还是“120万一针”的CAR-T疗法，都赚足了人们的眼球。而另一类免疫治疗——溶瘤病毒，相比之下就有些落寞了。 不过，治疗脑肿瘤似乎还就得靠这个备受冷落的溶瘤病毒，因为胶质瘤的脑肿瘤通常TMB较低，PD-1效果不好，CAR-T在实体瘤中有有些水土不服。目前，日本就有一种已经获批的治疗胶质母细胞瘤的溶瘤病毒——G47Δ。 不久前，G47Δ的II期临床试验最终结果公布：19名接受治疗的残留或复发性胶质母细胞瘤患者，1年生存率84.2%，中位总生存期20.2个月，中位无进展生存期4.7个月[1]。相比历史数据中同类患者5.0个月的中位总生存期和1.8个月的中位无进展生存期提升巨大[2]。 胶质母细胞瘤可以说是最难治、最致命的实体瘤之一，中位生存期20.9个月，5年生存率只有5%左右[3]。目前，胶质母细胞瘤的标准疗法是替莫唑胺+放疗+电场治疗，电场治疗的加入虽然大幅改善了胶质瘤患者的生存期，但肿瘤最终还是容易复发。 近年来肿瘤的免疫治疗快速发展，PD-1抑制剂攻克了一个又一个实体瘤，CAR-T则“垄断”了血液肿瘤的免疫治疗，但说回来，其实人类历史上第一种免疫治疗药物是病原体。早在1891年，William Coley医生就尝试使用链球菌等病原体制作的Coley毒素治疗癌症，并治愈了一部分患者。 当时阻止Coley毒素广泛应用的主要就是安全问题。但现在，随着基因工程技术的发展，我们可以改造病原体，让其变得安全。这就让溶瘤病毒等使用病原体的癌症疗法迎来了第二春，尤其是在胶质母细胞瘤等常规方法疗效不佳的肿瘤中。 G47Δ就是一种经过改造的第三代溶瘤1型单纯疱疹病毒，在前代溶瘤病毒G207的基础上删除了α47基因，相比G207具有更强的肿瘤特异性复制能力和细胞病变效应，能更有效地杀灭癌细胞，同时也更安全，但疗效最终还得看临床试验。 G47Δ中的基因改造，使其仅可在癌细胞中增殖，并增强免疫刺激作用 由于G47Δ溶瘤病毒的治疗需要通过手术像瘤类注射病毒，而日本法律禁止在试验中对患者实施假手术，研究没有设置对照组，只进行了单臂研究。 研究共纳入了19名残留或复发性胶质母细胞瘤患者。在MRI引导下，研究人员通过立体定向注射将G47Δ溶瘤病毒注射到了他们颅内的肿瘤之中。研究中，有12名患者接受了全部6次注射，另外7人分别因疾病进展（3人）、症状加重（2人）、术后感染（1人）和目标病灶缩小至<25px（1人）终止治疗。 G47Δ治疗后1年时，19位患者中有16人仍存活，1年生存率达到了84.2%。后续随访显示，这些患者的中位总生存期和中位无进展生存期分别达到了20.2个月和4.7个月。如果从最初诊断时开始计算，他们的中位总生存期更是达到了28.8个月。 另外，虽然研究中的19名患者只有1人获得部分缓解，另外18人的最佳疗效都只是病情稳定，但截止论文交稿时有3名患者在最后一次G47Δ注射后维持病情稳定超过3年。或许在他们体内，病毒、免疫系统和癌细胞达成了一个微秒的平衡。 G47Δ治疗后的生存曲线 安全性上，研究中与G47Δ相关的不良反应主要是发热、呕吐、恶性、淋巴细胞减少和白细胞减少。有5名患者发生了G47Δ相关的3级或以上淋巴细胞减少，但均自行缓解。 为了避免治疗用的溶瘤病毒脱离控制，感染正常组织，研究中也对患者血液、尿液和唾液进行了病毒DNA检测。但仅有4例注射G47Δ当天的血液样本呈现阳性，其余样本均为阴性。 目前G47Δ已经在日本获批用于胶质母细胞瘤的治疗。在前列腺癌、胃癌、肝细胞癌、舌癌、食道癌、乳腺癌、神经母细胞瘤和恶性外周神经鞘瘤中，G47Δ也被证明有治疗效果，仍在研究之中。研究人员也表示将尽快推动G47Δ用于其它实体瘤的治疗。 参考文献： [1]. Todo T, Ito H, Ino Y, et al. Intratumoral oncolytic herpes virus G47∆ for residual or recurrent glioblastoma: a phase 2 trial[J]. Nature Medicine, 2022: 1-10. [2]. Ballman K V, Buckner J C, Brown P D, […]

9月17日，国家医保局正式公布《2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整通过形式审查的申报药品名单》（下称“名单”），共343种药品正式通过形式审查，包括目录外新增品种西药183个、中成药15个；目录内续约品种西药111个、中成药34个。通过梳理这份名单可以发现，本次新增品种包括新冠治疗药物、“百万一针”的CAR-T疗法、双抗等明星单品，看点十足。 新冠药将正式进入医保 早在今年3月份，国家医保局就发布了《关于切实做好当前疫情防控医疗保障工作的通知》，要求各地及时调整纳入医保支付范围的新冠治疗用药。文件指出，对《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》新增药品，各省级医疗保障部门参照相关要求，将其临时性纳入本省份医保基金支付范围。 彼时，辉瑞的新冠治疗药物Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片）刚刚在中国获批不久，就被纳入临时医保范畴，国家医保局的效率值得点赞。但是Paxlovid一盒2300元的定价，对我国的支付能力来说，是非常昂贵的。 好在今年7月，首款国产新冠治疗药物阿兹夫定终于获批上市。国家卫健委第一时间就印发通知将阿兹夫定片纳入新冠肺炎诊疗方案，参保患者使用该药时医保基金可按规定予以支付。负责阿兹夫定商业化的复星医药也很快公布价格，定价每瓶270元。按照推荐的用法用量以及每片剂量，患者每天需要服用5片，14天治疗需要70片，即两盒的用量，所需费用540元，相较于Paxlovid，阿兹夫定价格优势非常明显。 由于我国疫情控制较好，新冠发病人数不是特别多，因此待到正式谈判的时候，Paxlovid是否会降价进入医保还存在悬念。 ▲来源：真实生物官网 肿瘤药为最大品类 从适应症来看，抗肿瘤和免疫调节剂入选“名单”数量最多，共89个，其中可见诸多明星抗肿瘤药身影。 首先是PD-1/L1单抗或双抗数量众多。 截至目前，国内已获批上市14款PD-1/L1单抗、1款PD-1+CTLA-4双抗，其中PD-1单抗10款（8款国产、2款进口）、PD-L1单抗4款（2款国产、2款进口）、PD-1+CTLA-4双抗1款（国产）。 已进入医保的PD-1/L1单抗包括恒瑞医药的卡瑞利珠单抗，本次新增4项适应症：鼻咽癌三线及以上、鼻咽癌一线、食管癌一线以及鳞状非小细胞肺癌一线；君实生物的特瑞普利单抗，新增2项适应症：鼻咽癌一线和食管鳞癌一线；信达生物的信迪利单抗，新增2项适应症：食管鳞癌一线和胃及胃食管交界处腺癌一线；百济神州的替雷利珠单抗新增4个新适应症和1个目录内适应症的新联用方案：晚期肺癌二/三线、食管鳞癌二线、鼻咽癌一线以及高度微卫星不稳定/错配修复缺陷实体瘤。 与2021年目录相比，本次名单中新增复宏汉霖PD-1斯鲁利单抗以及康宁杰瑞/思路迪/先声药业PD-L1恩沃利单抗，在6月底踩点获批的康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗也在“名单”中。 值得注意的是，目前获批上市的其他几款国产PD-1/L1抑制剂，如康方生物/正大天晴的派安普利单抗、誉衡药业的塞帕利单抗以及基石药业的舒格利单抗注射液均未在“名单”内。 另外，相比国产PD-1/L1的积极参与，一众进口产品包括K药、O药、阿替利珠单抗以及度伐利尤单抗均缺席本次名单，经过前面几年的陪跑，或许进口厂商们已经想开了，即使没有进入医保，销量也都还过得去，也就不再强求了。 ▲来源：https://www.tmtpost.com/6224970.html 其次是CAR-T产品瑞基奥仑赛也备受瞩目。 瑞基奥仑赛是国内上市的第二款CAR-T产品，由药明巨诺研发，于2021年9月在中国获批上市。采购挂网价为129万/针的价格，比首款上市的CAR-T产品复星凯特120万/针的阿基仑赛注射液还要贵9万元。因此，此番欲进行医保谈判是准备大幅降价，还是仅为到此一游？ 事实上，因为瑞基奥仑赛的销售不理想，已对药明巨诺产生极坏的影响，不仅各大股东纷纷减持，股票也被调出了港股通序列。2022年上半年，药明巨诺总营收仅有6600万元，共开具了77张瑞基奥仑赛注射液处方，完成了64例患者的回输，这与其之前的商业化预期完全不符。 或许降价进入医保，将成为药明巨诺的一根救命稻草，但成本摆在那里，降价又能降多少呢？ ▲来源：药明巨诺官网 除了上述品种，诸多国产首发抗肿瘤药也现身此次“名单”，包括恒瑞医药、亚盛医药等此前备受关注的明星单品。 达尔西利于2021年12月获批上市，是国产首款CDK4/6抑制剂，由恒瑞医药自主研发，作为1类新药获批；瑞维鲁胺是恒瑞医药自主研发的二代AR拮抗剂，于2022年6月获批上市，在国内二代AR拮抗剂创新药中，该产品为首款获批上市产品。两款首发明星单品，如果能顺利进入医保，应该能抢下进口药垄断市场一大块肥肉。 亚盛医药三代Bcr-Abl抑制剂奥雷巴替尼于2021年11月获批上市。奥雷巴替尼是中国首个、也是目前唯一一款三代Bcr-Abl抑制剂，具有潜在Best-in-class潜力，用于酪氨酸激酶抑制剂耐药后伴有T315l突变的慢性髓性白血病。 首款国产ADC维迪西妥单抗、ALK抑制剂恩沙替尼等也因新增适应症出现在此番“名单”中，可谓星光熠熠。 罕见病药再受重视 在今年7月，国家医保局曾表示，今年没有对罕见病药物设置“2017年1月1日后批准上市”申报医保目录的时间限制，而且今年的医保目录会向罕见病患者、儿童等特殊人群适当倾斜。 因此我们看到今年的此份“名单”中，在继续支持创新药的基础上，还着重体现了对罕见病治疗药物的关注。据统计，本次“名单”中共近20个罕见病、少见病领域药物。 其中，赛诺菲产品数量最多，共有4款产品入围，包括治疗庞贝病的注射用阿糖苷酶α、法布雷病的注射用阿加糖酶β、黏多糖贮积症的注射用拉罗尼酶浓溶液、戈谢病的注射用伊米苷酶；武田制药则带来了遗传性血管性水肿治疗药物拉那利尤单抗、戈谢病治疗药物维拉苷酶α。 国内药企在罕见病领域也开始发力，诺爱药业治疗黏多糖贮积症II型的艾度硫酸酯酶ß注射液，兆科联发研发治疗肌萎缩侧索硬化的利鲁唑口服混悬液，汉光药业治疗酪氨酸血症Ⅰ型的尼替西农，兆科药业治疗尿素循环障碍的苯丁酸钠，万邦德制药治疗重症肌无力的石杉碱甲，恒邦药业治疗视神经脊髓炎的伊奈利珠单抗等也出现在本次“名单”。 犹记得2021年医保谈判时，谈判官一句“每一个小群体都不应该被放弃”令多少人动容，其背后的罕见病治疗药物进医保呼声也被推至高潮。但是进入国家医保目录的罕见病药品依然是少之又少，人数少，价格高，国家医保有自身的支付门槛等因素，均是罕见病药品进入医保的困难所在。 ▲来源：https://view.inews.qq.com/a/20211205A04P3G00 根据《中国罕见病行业趋势观察报告》，我国罗列的121种罕见病中，有77种在中国有治疗药物，其中29种罕见病的58个药物已纳入国家医保；另有14种罕见病的29个药物未进入医保范围。 罕见病药进医保，依然任重而道远。 结语 每年的医保谈判，都牵动着无数人的心，进入医保，不仅仅只是患者端支付的费用减少这一作用，很多时候，可能将拯救一个又一个陷入困境的家庭。自2018年组建国家医疗保障局以来，我国的医疗、医保、医药“三医联动”改革正以火箭般的速度进行着，深刻地影响着整个医疗医药产业链。随着改革的深入，我们相信，医保在人们的日常生活中将越来越重要。后续发展如何，我们还将持续关注。

李兰娟：新冠会慢慢回归乙类传染病管理 业内专家达成的一个共识是，由于新冠超强的适应能力，病毒短期消失的可能性不大，但老百姓应该减少对病毒的恐慌。   中国工程院院士李兰娟教授在一档节目中接受采访时说到，“随着防控措施逐渐到位，新冠病毒对人们生活的影响肯定会越来越小。”   李兰娟认为，新冠将在合适的时候，回归乙类传染病管理，但从甲类管理向乙类管理转变，需要专家全面评估，结合病毒对人类健康的危害、病毒未来发展趋势，以及病毒对人类经济生活造成的影响等综合分析。   钟南山：目前为止没有一个药被证实能够预防新冠   如果你说某一种药能预防新冠，那我肯定是不信的。因为就连疫苗的预防作用都有限，更别提只能起治疗功效的药物了。   图源：四川工会   钟南山表示，不管是西医研究还是中医研究，最后都是要证明药物、技术和方法是否是有效的、安全的。所以，无论用什么学说、用什么理论来解释，最后的检验还是有效性和安全性。而只要是有效的、安全的药物和技术，就是科学的、可信的，可以推广的。   随后，他又指出：到目前为止，没有一个药能够被证实对新冠肺炎有预防作用。他认为，需要通过不断地实践，真正证实中医药物以及治疗方法是否有效。   钟南山还表示，“我认为，中西医结合应该有一个共同的语言，那就是用现代医学证明有效性和安全性。”   我们的研究单位有胆量、有勇气、有信心能够在西医里用现代医学的方法对中药进行专门的试验，从而证实其是否有效和安全，这是极其难得可贵的。   张文宏：普通健康人群真的不用担心新冠 关键信息：   1、 如果你一开始就不是重症，年纪不大，又没有其它基础病，那么真的跟普通感冒差不多，完全不用担心，因为你发展为重症的概率差不多是0。即使是有风险因素，其实也不用那么担心，最后发展为重症的也还是很低。   2、 发生严重/危重感染的患者年龄都很大，平均值在75.8岁上下，而且更多是没有接种疫苗的。   3、 年龄越大、有基础疾病的，有更大可能发展为肺炎症状，但是，年轻人也不是完全不会，接种疫苗的也会。是否会变成肺炎，各种因素都不是绝对保障。   4、 非严重患者的病毒脱落时间中位数为6天（这个时间跟转阴时间有关）。年龄越大，有基础疾病，时间都会略微更长。     什么是传染病的   “乙类管理、甲类防控”   《传染病防治法》第四条规定：“对乙类传染病中传染性非典型肺炎、炭疽中的肺炭疽和人感染高致病性禽流感，采取本法所称甲类传染病的预防、控制措施。其他乙类传染病和突发原因不明的传染病需要采取本法所称甲类传染病的预防、控制措施的，由国务院卫生行政部门及时报经国务院批准后予以公布、实施。 需要解除依照前款规定采取的甲类传染病预防、控制措施的，由国务院卫生行政部门报经国务院批准后予以公布。 省、自治区、直辖市人民政府对本行政区域内常见、多发的其他地方性传染病，可以根据情况决定按照乙类或者丙类传染病管理并予以公布，报国务院卫生行政部门备案。” 新冠大流行何时结束？ 兰州大学黄建平院士团队在由中国科学院青年创新促进会与细胞出版社（Cell Press）合作出版的英文期刊 《创新》（The Innovation） 发表了题为《奥密克戎大流行是否将终结》的评述文章。 自2020年6月以来，黄建平院士团队采用GPCP（全球新冠肺炎预测系统）和改进后的 SEIR 模型，根据国内爆发的疫情进行过30次预测，得出结论，新冠大流行会在2023年11月左右结束，过往准确率达94.62%。

成瘾，一级致癌物。 这是槟榔被评价为“软性毒品”最重要的两个致命危害。 但就是这样一个直接诱发口腔癌的恶魔，短短几年间随着槟榔企业们铺天盖地的营销宣传，迅速在全国铺开，形成了一个上百亿市场的畸形产业链条。 在这个嚼食一级致癌物的生产线上，批量产出着因槟榔导致口腔癌的“割脸人”——口腔癌手术必须确保肿瘤完全切除，于是患者们的牙床被切除、舌头被切除、脸庞被割裂。这样堪比酷刑的肿瘤切除手术，在口腔癌的治疗中比比皆是。 近日，年仅36岁的歌手傅松因嚼食槟榔罹患口腔癌，在三次复发治疗无效后去世也引发了全网舆论的轩然大波。 图源：微博“中国新闻网” 终于，这个作恶多端的恶魔，可能真的要迎来它的终局了： 近日，根据红星新闻统计，包括厦门市、遵义市习水县、南充市南部县等至少7地的市场监管部门开始要求商家下架在售槟榔及槟榔制品。截止发稿前，发布禁售槟榔通知的地区还在不断增多。 天下苦槟榔之危害久矣！相信在这一次槟榔食品禁售的浪潮中，我们能真正告别这个把人带入深渊的恶魔。   1 深入灵魂的社交习惯 口口相传的一类致癌物 “槟榔加烟，法力无边”是一句流传甚广的顺口溜。在我国某些地区，槟榔就像生活中常备的口粮，成了人们见面互递槟榔的“社交礼仪”。海南、湖南、广东、广西等省份深受其害，其中以湖南最甚。 但事实上，早在2012年槟榔就已经被世卫组织列入了一级致癌物。这可不像WiFi、红肉等2A、2B类”尚未确定是否会引发癌症”的物质，而是明确可能诱发癌症的一类致癌物。名单中，槟榔果、含烟草及不含烟草的槟榔嚼块都榜上有名。与其一同被列为一类致癌物的还有黄曲霉素、马兜铃酸、石棉等严重威胁人体健康的物质。 我们对黄曲霉素、石棉等强烈致癌物畏之如虎，但却对同是一类致癌物的槟榔、烟草、酒精（乙醛）视而不见，资本的力量让健康焦虑成为一个可笑的矛盾。 槟榔与口腔疾病，甚至是口腔癌有着密切的关系，这一点在医疗界已是公认的事实。 2 寄生于舌尖上的庞大产业链 《中国牙科研究杂志》报道：2016年以来，长沙市与槟榔相关的口腔癌病例累计有8222例，整个湖南省约2.5万例。 当年曾有纪实报告《槟榔王国里的“割脸人”》，掀起一股抵制槟榔的之风，可风过无痕，在疯狂的营销下，嚼食槟榔之风席卷重来。 槟榔生长于温暖湿润的南方，原产地马来西亚，而印度是全球最大的槟榔种植和消费国。 在印度、巴布亚新几内亚等国，咀嚼槟榔是一种传统习俗，在中国湖南、海南等地区，两个熟人见面，除了相互敬烟，还会从兜里掏出两颗槟榔，一边聊天，一边津津有味地咀嚼。 令口腔医学界更加忧虑的是，槟榔，这次已经润物细无声般地潜入全国各城市，遍地开花。从最开始的无脑硬广到后期绑上了枸杞、石斛等中药材大打养生擦边球，作为一种具有成瘾性的“软性毒品”，它的极速传播超乎想象。 3 槟榔，是提神醒脑续命还是害命 “工作熬夜来一颗，提神醒脑，比吸烟、喝咖啡更有效，冬天来一颗，汗流浃背，好过保暖内衣。” 这是槟榔最广人人知的一句广告词。对槟榔爱好者们来说，吃完槟榔身体发热、精神充沛是共同的认知。槟榔带来快感，让人产生依赖，越来越多的年轻人加入到了咀嚼槟榔的行列中来。 其实很多人第一次接触槟榔体验并不好，但是很多年轻人的好奇心，不服输以及从众的群集效应，让他们又开始第二次第三次，逐渐成瘾而沦为槟榔的忠实客，“软性毒品”就这样普及开来。而口腔癌，也就成为了槟榔流行地区的常客。 4 嚼槟榔真的那么可怕吗？ 打开中国人群口腔癌分布地图，我们会惊奇的发现口腔癌的发病人群密度与槟榔的流行程度高度一致，大多分布在我国中部、西南部地区，尤其以湖南、广西等地为主。 口腔黏膜下纤维化（OSF，以下简称），是嚼食槟榔的特异性疾病，几乎只有嚼食槟榔的人群会患上这种疾病。这个拗口的疾病听起来并没有什么危害，但它其实已经属于癌前病变的范畴。 OSF主要的病情表现是咀嚼疼痛、咀嚼无力，口腔脆弱易出血等症状，非常容易对生活造成影响。发展到后期，患者甚至会出现嘴巴为“樱桃小嘴”，难以咀嚼的情况。 与此同时，OSF更为严重的问题是它并没有治疗的特效药，患上这种疾病以后，只能通过身体缓慢恢复来减轻它的伤害。大部分OSF患者在患病之前，并没有认识到槟榔的危害，跟着身边的朋友不断尝试，几次后便上瘾了。 所幸，槟榔的成瘾性并不象毒品那么严重，想戒掉也不是特别困难。部分嚼食者在认清了槟榔的危害后可以彻底地戒掉并不再复食，虽然经过治疗后口腔粘膜病变恢复比较缓慢，但是毕竟避免了病情的发展与恶化，多半是会最终康复的。 然而，更为现实的情况是槟榔客完全抵制这种医学科普。如果OSF向口腔癌突变，预后将变得非常差，因此早期干预阻断病变发展显得极其重要。 科普的力量与国家行政手段的结合，相信我们一定能彻底扼杀这些害人的果子。 在这里，咚咚也想呼吁所有“槟榔客”们以及对槟榔抱有好奇的读者们：及时止步，即可拯救自己，拯救朋友。珍爱生命，远离槟榔。请以图为戒，告知身边亲友，早日戒嚼槟榔。  

说起肿瘤的治疗进展，前几年的关键词叫做“免疫治疗”，一个又一个PD-1抑制剂风起云涌。而近两年的关键词叫做“ADC”，DS-8201、戈沙妥珠单抗等“ADC神药”相继问世，隐隐要开启一个癌症治疗的“ADC时代”。 而今年的ESMO年会上，出现了一款集两家之长的药物——DS-7300。它作为一个ADC药物，靶向的靶点却是一个免疫信号分子——与PD-L1同族的B7-H3。 更关键的是，DS-7300的疗效十分出众，尤其是对于肺癌中最为棘手的小细胞肺癌，9位参与研究的患者有6人已被确认为部分缓解，还有一位部分缓解待确认，疾病控制率达到了77.8%[1]。 小细胞肺癌占全部肺癌10%~15%左右，恶性度高，进展迅速，而且治疗选择十分有限。自上世纪80年代末EP方案诞生以来，30多年没有新疗法问世。免疫治疗在小细胞肺癌中的表现也不算好，K药和O药的小细胞肺癌适应症在去年相继被FDA撤回，仅剩下度伐利尤单抗和T药维持颜面。 免疫治疗在小细胞肺癌中疗不佳，一个可能的原因是小细胞肺癌中PD-L1的表达率不高。研究显示，小细胞肺癌中只有7.3%的病例能检测到PD-L1蛋白，但有64.9%能检测到与PD-L1同族的B7-H3分子[2]。 与PD-L1类似，B7-H3也是一个免疫抑制分子，在包括小细胞肺癌在内的很多实体瘤中都有过表达，并与预后不良相关。B7-H3能否成为攻克小细胞肺癌的突破口呢？ 多种实体瘤中都存在B7-H3的过表达 DS-7300就是一个靶向B7-H3的ADC药物。本次ESMO年会上公布了DS-7300的一项多癌种研究的结果，其中也包括小细胞肺癌。 这一研究一共纳入了127位接受过多线治疗的晚期实体瘤患者，中位年龄67岁，男性占了110人。他们中位接受过5线先前治疗，算是十分难治的患者。到数据截止时，共有91位患者完成了疗效评估，30人缓解，缓解率33%。 最引人注意的就是研究中纳入的9位小细胞肺癌患者，有6人已被确认为部分缓解，还有1人部分缓解待确认，疾病控制率达到了77.8%。目前，已确认部分缓解的6位小细胞肺癌患者，中位缓解持续时间为4.4个月。 研究数据 此外，研究中的5位非小细胞肺癌患者有2人部分缓解，2人疾病稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为40%和80%；42位去势抵抗前列腺癌患者16人部分缓解，15人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为38%和73.8%。 安全性上，98%的患者都在治疗中出现了不良反应，最常见的不良反应包括恶心、输液相关反应和呕吐。 目前，DS-7300治疗小细胞肺癌更进一步的研究已经开始，期待这一药物能为小细胞肺癌患者带来更多选择。 参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/ds-7300-b7-h3-dxd-antibody-drug-conjugate-adc-shows-durable-antitumor-activity-in-advanced-solid-tumors-extended-follow-up-of-a-phase-i-ii-study [2]. Expression and clinical significance of PD-L1, B7-H3, B7-H4 and TILs in human small cell lung Cancer (SCLC)  

国家医保局自成立以来，已经开展了四次医保目录准入谈判，累计使250种药物通过谈判进入医保目录，平均降幅超50%，2021年累计为患者减负约1500亿元。医保目录在动态调整的基础上也正不断的进行尝试，今年又有一系列创新药、罕见病药进入医保目录初审名单。 今年医保目录初审名单中的药物，有些已经在医保名单中，有些第一次进入初审名单，有些甚至刚刚获批上市就开始探索医保之路。本文将从本次初审名单中选择部分重点药物，从他们既往销售数据中推测其未来发展趋势。 01 PD-1 先来看看万众瞩目的PD-1。恒瑞、信达、百济神州、君实的PD-1此前都已经进入医保目录，本次为增加新适应症再次参加谈判。从PDB药品综合数据库整体医药市场数据中可以看到，这几款药物自上市以来销售表现均可圈可点。 初审名单中部分PD-1整体医药市场销售金额（单位：百万元） 数据来源：中国医药工业信息中心PDB药品综合数据库 百济神州的替雷利珠单抗自2019年12月26日批准上市以来一直保持着稳定的上升趋势。8月30日百济神州公布的2022年度半年报中显示，2022年第二季度白泽安销售额较第一季度环比增长20%，H1中国市场销售额达12.51亿元，同比增长56.3%。 2018年12月17日，我国首个国产PD-1单抗，君实生物的特瑞普利单抗获批上市。但是从销售表现来看，特瑞普利单抗一直表现平平。8月30日君实生物发布的2022年半年报中显示，受疫情影响2022年H1特瑞普利单抗销售收入约2.98亿，正逐步进入正向循环。 信迪利单抗注射液于2018年12月24日批准上市。图中可以看出，信迪利单抗是这四款PD-1中销售趋势最理想的。根据8月26日信达生物发布的2022年中财报数据，达伯舒Q2在中国的收入为7360万美元，较2021年第二季度下降30%，环比Q1下降14%。 卡瑞丽珠单抗于2018年12月27日获批上市。通过数据可以发现，卡瑞丽珠单抗销售势头迅猛，远超另几款国产PD-1，但是2021年其销量略有下降。在2022年恒瑞半年报中并未披露卡瑞丽珠单抗销量。 本次替雷利珠单抗申请的医保支付范围新适应症为晚期肺癌二/三线、食管鳞癌二线、鼻咽癌一线以及 MSI-H/dMMR 实体瘤，此外还更改了一项目录内适应症的联合用药方案；特瑞普利单抗申请的新适应症为鼻咽癌一线和食管鳞癌一线；信迪利单抗申请的新适应症为食管鳞癌一线和胃及胃食管交界处腺癌一线；卡瑞利珠单抗申请的新适应症为鼻咽癌三线及以上、鼻咽癌一线、食管癌一线以及鳞状非小细胞肺癌一线。可以看出，申请新适应症十分集中，竞争激烈程度可想而知。 本次医保谈判入选的PD-1企业不止这四家。与去年目录相比，本次名单中新增复宏汉霖的斯鲁利单抗，康宁杰瑞/思路迪的恩沃利单抗与康方生物的 PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利单抗，而几款进口PD-1均未出现在初审名单。未来PD-1市场格局将变得越发扑朔迷离。   02 CAR-T & ADC 再来看看CAR-T与ADC药物。作为曾经的“天价药”，本次进入初审名单的CAR-T药明巨诺瑞基奥仑赛注射液于2021年9月在国内获批上市。据CPM新药研发数据库药品集采价格信息，2021年12月广东省瑞基奥仑赛注射液的挂网价格为1290000元/5ml。 PDB药品综合数据库整体市场数据显示，自获批以来，2021年瑞基奥仑赛注射液的销售金额为30797000元，约24支。据药明巨诺2022年上半年财报披露，今年上半年共开出77张瑞基奥仑赛注射液处方。 今年进入初审名单的ADC药物包括首次进入初审的罗氏恩美曲妥珠单抗、武田维布妥昔单抗和去年已经谈判成功的荣昌生物的维迪西妥单抗。从PDB药品综合数据库整体医药市场数据中可以看出，相较另外两款ADC，去年成功进入医保对维迪西妥单抗有着重要意义。 初审名单中ADC整体医药市场销售金额（单位：百万元） 数据来源：中国医药工业信息中心PDB药品综合数据库   03 罕见病药物 本次医保目录初审名单中的罕见病药物达19款。包括用于黏多糖贮积症的注射用拉罗尼酶和艾度硫酸酯酶ß注射液、用于戈谢病的注射用伊米苷酶、用于法布雷病的注射用阿加糖酶β与用于多发性硬化的奥法妥木单抗和富马酸二甲酯肠溶胶囊等等。 初审名单中部分罕见病药物整体医药市场销售金额（单位：百万元） 数据来源：中国医药工业信息中心PDB药品综合数据库 国家医保局启动今年价格谈判工作时曾明确表示向罕见病药物与儿童药适当倾斜。随着准入条件的放宽，罕见病药物进入医保的速度逐渐加快，企业参与谈判的积极性也愈发高涨。去年，谈判成功的7个罕见病药物平均降幅达65%，大大提升罕见病患者用药的可及性。 总结 从这些创新药、罕见病药物过去的销售数据中可以看出，还有较大市场空间有待挖掘，但内卷情况也十分明显。进入医保虽然会在一定程度降低药物的利润，但对于药企抢占市场先机尤其重要。最终哪些药物能成功进入今年的医保目录，我们将持续关注。

肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL），其实是一种并不算新鲜的技术。早在上个世纪80年代中后期，被誉为肿瘤免疫细胞治疗鼻祖之一的美国国家癌症中心的Steven Rosenberg教授就开始研发和使用TIL技术，治疗中晚期恶性黑色素瘤患者，并且让其中一小部分患者实现了临床治愈。   早在10年前，Rosenberg教授就将他所在的团队在过去一些年里断断续续治疗的近100例晚期恶性黑色素瘤患者的临床资料进行了汇总： 22%的患者肿瘤完全消失，而且疗效十分持久，这部分患者的3年生存率为100%，5年生存率为93%，几乎可以判定为临床治愈。 此后，Rosenberg教授团队以及学术界其他学者又对TIL技术进行了各种各样的优化和改良，进一步提高了疗效，同时简化了生产工艺、标准化了生产流程，从而让这一抗癌黑科技有了商业化和大规模推广的可能。 不过，要想让一款抗癌技术真正得到业内的广泛认可，那么最直接的手段就是开展一项3期多中心随机对照临床试验，并且获得阳性的结果，这样基本上绝大多数病友和医学家都会心悦诚服地接受新药、新技术。 千呼万唤，关于TIL技术的、成功的3期临床试验，终于在今年的欧洲临床肿瘤学会议上首次公布了数据。 这项由荷兰国家癌症中心的医学专家主持的多中心3期随机对照临床试验，入组的是标准治疗（86%的患者接受过PD-1抗体治疗）失败的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1随机分组，实验组接受的是TIL技术治疗，对照组接受的是CTLA-4抗体治疗。 实验组的患者入组后会挑选一个2-3cm的肿块进行手术切除，用以制备TIL细胞，然后先接受环磷酰胺+氟达拉滨清髓准备，等TIL细胞制备完成后，进行细胞回输同时加上大剂量白介素2扩增，每一位患者接受的TIL细胞数都在5*10^9以上。对照组接受的是标准剂量的伊匹木单抗治疗。 总计168名患者参加了随机分组，两组各有84名受试者，中位随访了33.0个月，结果显示：相比于CTLA-4抗体，TIL技术治疗组有效率翻倍（21%提高到了49%），完全缓解率翻倍（7%提高到20%），中位无疾病进展生存期也翻倍（3.1个月到7.2个月），中位总生存期也有所提高（18.9个月提高到了25.8个月，未达统计学阳性）。 这样一份阳性的数据，有望支撑TIL技术在不久的将来正式上市，造福更多的病友。 另一方面，国内的学者在TIL技术领域也有自己的尝试。不久前，中山大学附属肿瘤防治中心就公布了一项I期临床试验的数据： 27名接受了同步放化疗的局部晚期宫颈癌患者入组，并通过微创手术取得了肿瘤组织，其中的20位患者可以获得足够多的TIL细胞，成功率是74.1%。此后，其中的12位患者顺利地接受了TIL细胞的回输，9名患者在同步放化疗及TIL细胞回输后实现了肿瘤完全缓解，疗效维持时间最长的已经超过2年。 这虽然只是一个规模很小的I期临床试验，但是已经可以看到不俗的疗效，同时更重要的是安全性不俗，显示出国内的学者也已经初步掌握了这项抗癌黑科技，未来有望进一步改良和优化后逐步走向大规模推广。下图是这项临床试验中2位肿瘤完全缓解患者的成功案例： 参考文献： [1]. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2011 Jul 1;17(13):4550-7. [2]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/treatment-with-tumor-infiltrating-lymphocytes-til-versus-ipilimumab-for-advanced-melanoma-results-from-a-multicenter-randomized-phase-iii-trial [3]. Phase I study of adjuvant immunotherapy with autologous tumor-infiltrating lymphocytes in locally advanced […]

能口服不注射，能肌注不静脉。热门药物口服剂型一直是药物研发的重点方向，抗肿瘤药物也不例外。9月14日，CDE官网显示，海和药物和大化制药合作开发的紫杉醇口服液的上市申请已获受理，适应症为二线治疗晚期胃癌。   Liporaxel是由DAEHWA Pharmaceuticals韩国大化公司与韩国科学技术研究所（KIST）共同开发的一种紫杉醇口服制剂，其中紫杉醇溶解于”DH-LASED”（DaeHwa–基于脂质的自乳化药物递送技术，是DAEHWAPharmaceutical Co.的一项专利技术）。 利用该技术，通过脂类递送活性成分紫杉醇，解决了造成紫杉醇口服生物利用度低的主要难点。DHP107已于2016年9月9日成功获得韩国食品与药品监督局（MFDS）的上市批准，适应症为晚期和转移性或局部复发性胃癌，是全球第一个开发成功并获批上市的口服紫杉醇产品。 海和生物于2017年9月获得该产品的中国大陆、台湾、香港及泰国权益，于2018年3月和7月先后递交胃癌注册临床试验申请和乳腺癌国际多中心III期临床试验申请，分别于7月和10月获得相关批件。 不止口服化疗药 还有口服SERD Elacestrant（艾拉司群）是Radius公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），曾在2018年获得了FDA授予的快速通道资格。2021年10月20日，Menarini /Radius Health宣布口服雌激素受体降解剂elacestrant针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究获得了积极阳性结果！ Elacestrant是首个可以口服的SERD药物，是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 Elacestrant目前正在评估其作为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者每日一次口服治疗的潜在临床应用价值。基于之前EMERALD已完成的研究数据表明，Elacestrant以单药或与其他疗法联合使用在乳腺癌治疗领域存在较大发展潜力。 双抗也能皮下注射 靠谱么？ amivantamab是FDA批准的首个EGFR/c-Met双抗药物，2020年7月，强生/杨森已经向CDE申请amivantamab静脉注射剂型，并在同年9月获得CDE授予的突破性疗法资格。这款EGFR/c-Met双抗药物，不但能治疗治疗EGFR难治突变20ins，在奥希替尼耐药后产生MET突变的患者中产生很好的疗效。6月21日，CDE官网显示，amivantamab皮下注射剂型在中国申报临床试验。相较于静脉注射，皮下注射给药更方便，能提高患者的依从性。 于2020年10月披露了一项amivantamab皮下注射剂型治疗晚期实体恶性肿瘤的I期临床研究（NCT04606381，PALOMA研究）。今年AACR大会上公布的I期的PALOMA研究结果显示，amivantamab皮下注射剂型的使用，具有很好的疗效和安全性。 皮下注射的PDL1 梦想照进现实 2021年11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了皮下注射PD-L1抗体恩沃利单抗（KN035）用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其它实体瘤。目前，在中国获批上市的PD1/L1已经高达10余款，而恩沃利单抗是我国乃至世界首个可皮下注射的PD-L1。 恩沃利单抗是全球首个用于肿瘤免疫治疗的单域抗体，是全球第一款皮下注射PD-L1抑制剂。可在30秒内完成给药，能大幅节约了医患时间与医疗资源，提高患者依从性。与目前已经上市和在研的PD-(L)1抗体相比，它具有明显的差异化优势：安全性良好、可皮下注射、常温下稳定，可轻松完成给药过程，大大缩短给药时间，更好地改善患者生活品质，为实现将肿瘤作为慢性病长期管理的目标迈出了关键的一步。 皮下注射赫赛汀 给药仅需5分钟 2020年6月29日，FDA批准皮下注射剂Phesgo®上市。 Phesgo®是罗氏开发的一种皮下注射剂，将帕妥珠单抗（Pertuzumab）、曲妥珠单抗（Trastuzumab）和透明质酸酶（Hyaluronidase）以固定剂量组合的方式联合起来，在几分钟之内就能完成给药，大大缩短了患者接受治疗的时间，与标准的静脉输注帕妥珠+曲妥珠+化疗方案相比，不仅从5小时缩短成5分钟，而且操作简单，疫情期间患者不用去医院，由专业人士在家或治疗中心就能完成，可谓是肿瘤医学界的一项重大创新！ 在 3 期随机 FeDeriCa 试验 (NCT03493854) 中，入组的500例患者均为局部晚期或炎性II-IIIC期的HER2阳性可手术的乳腺癌患者，将这些患者按1：1进行随机分组，给予静脉输注帕妥珠单抗（840mg负荷剂量，420mg维持剂量）+曲妥珠单抗（8 mg/kg负荷剂量，6 mg/kg维持剂量）或皮下注射剂Phesgo（1200 mg帕妥珠单抗加600 mg曲妥珠单抗负荷剂量15 mL，然后给予600 mg帕妥珠单抗加600 mg曲妥珠单抗维持剂量10 mL），均每3周给药一次与新辅助化疗一起使用。 结果显示：皮下注射治疗组患者和静脉输注治疗组患者的病理学完全缓解率几乎相同，分别为59.7%和59.5%。GMR的90%CI下限为1.14，大于预先规定的非劣效性界限，即血液中药物浓度相当，同时表现出类似的有效性。此外，Phesgo联合化疗与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗和化疗的安全性相当，未发现新的安全信号，心脏毒性无显著差异。 总而言之，Phesgo与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗疗效相当，安全性相似。但是与静脉输注帕妥珠+曲妥珠单抗相比，单次皮下注射Phesgo的给药速度要快90%以上，大大缩短了给药时间。 总之，肿瘤治疗中，提高药物疗效的同时，提高患者依从性、用药的便捷性与安全性也是重要的一环，给药方式的变革也会造福更多肿瘤患者。

这两天国谈医保初审的名单出来了，让人看的眼花缭乱，总共加一起344个品种，但进口PD-X一个也没有。 K药：我不装了，摊牌了，不陪你们完了 这究竟是树的不挽留，还是风的追求？Joe哥猜大概是因为进了还赚个球……   01 进医保是个经济账 不是所有产品进医保都能赚钱的，当然有很多产品进了医保后，销量直接起飞。 但这并不代表所有的产品进医保后，都是能赚钱的。 这主要取决于价格和销量之间的平衡，说是技术都是往小的说了，说是艺术也不过分。 要算出进医保后大概的销量，然后还要算出这部分销量是否能弥补降价以后的利润的减少。 不仅是自己的情况，也要计算竞品进医保对自己产品带来的影响。 其实这个还是挺难算的，所以才说这个医保谈判是艺术….. 不同的市场地位决定了不同的他们策略，还是以PD-1为例，后上市的，肯定拼了命的想进医保，这几乎是唯一出路。 自己进入市场时，市场格局已经基本形成，想要打破这个格局，一定要借住外力，医保当然是最好的外力。 但可怕的就是，医保不带你玩儿。国产PD-1当中，后上市的誉衡、基石、康方的PD-1都没进入初审目录。 Joe哥个人认为这是国家释放的信号，告诉剩下的人，没上市的差不多就撤吧，上来也给你进不了医保，白玩儿。 不过确实也是，已经有这么多，国产PD-1进入医保了，你要不是有一个非常突出的疗效，真的没必要再进来了。 所以这次没进入初审的国产PD-1，明年可能真的很难了，除了价格这个决定因素外，患者的感受也非常重要。 你有在医保的PD-1不给我用，非给我用不在医保的，患者一旦抓着这点不放，客户是很难解释的。 02 外企不陪跑了 往年进口PD-1还象征性的谈判一下，陪陪跑。今年直接不装了，摊牌了…… Joe哥觉得外企摊牌主要以下几点原因： 首先，基本格局已经形成。各自群体的患者画像已经基本清晰明了，各回各家，各找各妈。 你国产的大部分患者可能是使使劲儿用进口的产品，比如k药。但k药的患者可能很少会用国产产品。 在各行各业都是这样，高价值产品有向下兼容的能力，但低价值产品并没有向上兼容的能力。 所以大家进水不犯河水，各干各的。医保那是国产竞品之间的卷，对于现有市场格局可能影响真的不大。 外企衡量一下降价和未来的销量，可能不进医保才是更好的选择，搭配赠药更灵活。 现在PD-1的格局，基本没有什么大的方法能搅动了，进医保只是国产PD-1的内卷，外企根本不参与。 下一个能改变市场格局的唯一因素就是进口PD-1进医保，但这个可能要等到很久以后了。 所以明年PD-1市场格局可能跟今年变化不大，甚至那些没进医保的可能有的扛不住要退出。 PD-1真就是一个剩者为王的市场！

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于9月9日~13日在法国巴黎以线上线下结合形式召开。会上，即将公布众多肺癌治疗新进展。本文就HER2过表达或突变或扩增、ROS1重排、EGFR ex20ins突变肺癌治疗相关的研究进行整理，以飨读者。   一、HER2 接受过多种方案治疗的HER2过表达NSCLC患者，T-DXd 6.4-mg/kg和5.4 mg/kg均具抗肿瘤活性，而5.4 mg/kg的安全性或更好 摘要号：975P 标题：DESTINY-Lung01试验关于Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）治疗HER2过表达转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的结果 DESTINY-Lung01是一项多中心、Ⅱ期研究，旨在评估靶向HER2的抗体偶联药物T-DXd治疗HER2过表达或HER2突变的不可切除和/或转移性NSCLC患者的安全性和有效性。 本次会议将报告T-DXd治疗HER2过表达NSCLC患者的结果。研究中，HER2免疫组化（IHC）3+或2+（没有已知HER2突变）的经治转移性NSCLC患者每3周接受T-DXd 6.4 mg/kg（队列1）或5.4 mg/kg（队列1a）。主要终点是由独立中心评审委员会（ICR）评估的确认客观缓解率（ORR）。其他终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和安全性评估。 结果显示，截至2021年12月3日，队列1和1a分别纳入49例和41例患者；中位既往治疗方案数为 3（队列1：1~8；队列1a：1~5）。 在队列1和1a，ICR评估的ORR分别为26.5%和34.1%（表1），中位PFS分别为5.7个月和6.7个月，中位 OS分别为12.4个月和11.2个月。 所有患者均发生过至少1次治疗中出现的不良事件（TEAE），最常见的是恶心（59.2% 和 73.2%）、食欲下降（44.9.% 和 46.3%）和疲乏（32.7% 和 51.2%）。在队列1和1a 中，≥3级TEAE发生率分别为81.6%和51.2%（药物相关，53.1%和22.0%）；任何级别的药物相关间质性肺病（ILD）发生率分别为20.4%（2例1级、5例2级、3例5级）和4.9%（1例1级、1例5级）。 可见，在接受过多种方案治疗的HER2过表达NSCLC患者中，两种剂量的T-DXd具有令人鼓舞、一致的抗肿瘤活性。不过，与T-DXd 6.4-mg/kg 剂量相比，5.4 mg/kg或具有更好安全性。 表1 T-DXd治疗HER2过表达NSCLC患者的疗效及安全性 对于经治HER2突变NSCLC患者，包括接受过>2种既往治疗患者和CNS转移患者，T-DXd有持久的抗癌活性 摘要号：976P 标题：关于T-DXd治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期试验DESTINY-Lung01的注册数据 DESTINY-Lung01试验的初步分析已显示，在经治HER2突变NSCLC患者中，T-DXd治疗的确认ORR为55%，安全性特征大体与之前报道的一致。 本次更新提供了额外亚组分析和更长随访的结果。研究中，对标准治疗无效的HER2突变NSCLC患者接受了T-DXd 6.4 mg/kg IV Q3W。主要终点是ICR依据 RECIST v1.1评估的 ORR。次要终点包括DOR、PFS、DCR、OS和安全性。 结果显示，在数据截止时（2021年12月3日），91例HER2突变NSCLC患者可被评估。基线时，36.3%患者有无症状性中枢神经系统转移（CNS met）；33.0%患接受过>2种既往治疗；94.5%患者既往接受过基于铂类化疗（CT）。中位随访和治疗持续时间分别为16.7个月和6.9个月。 表2显示了总体和亚组人群（包括CNS转移患者）的主要终点数据：ORR在总体人群为54.9%，在接受过>2种既往治疗的患者亚组为53.3%，在CNS转移患者亚组为54.5%。在总体人群中，中位PFS为8.2个月，中位OS为18.6个月，中位 DOR为10.6个月，DCR为92.3%。这显示了T-DXd治疗的持久抗癌活性，且在各亚组中是一致的。 88例（96.7%）患者发生了与药物相关的TEAE。最常见的TEAE为恶心（76.9%）、呕吐（47.3%）和脱发（46.2%）。25例（27.5%）患者发生了判定与药物相关的ILD。未见新的安全性信号。 可见，更新结果为“T-DXd作为经治HER2突变NSCLC患者的新治疗标准”提供了进一步的证据支持。 表2  T-DXd治疗HER2突变NSCLC患者的疗效 接受过多种方案治疗的HER2突变或扩增肺癌患者，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗具有抗肿瘤活性 […]

最近几年，有一类抗癌药风头正劲，甚至有取代PD-1免疫治疗，成为下一代抗癌明星的架势；这类抗癌药，就是抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）。 这类一头是能精准靶向癌细胞的单抗、一头是火力生猛的剧毒化疗药物的“抗癌魔弹”，咚咚过往做过多次科普和报道，欢迎复习： ○ 新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药,正在突破众多癌症“禁区”！ ○  2020 WCLC: 全新疗法大放异彩, 高效低毒的抗体偶联药物成肺癌患者新选择   简单盘点最近几年最好的ADC类药物： 横扫千军的DS-8201：不管HER2是高表达还是低表达，不管HER2是扩增还是突变，不管是乳腺癌还是其他癌种，只要这个肿瘤和HER2信号通路异常活化沾边，那么DS-8201这个药物就有不俗的疗效； 尿路上皮癌中异军突起的Enfortumab Vedotin：在化疗不耐受、PD-1不敏感的难治性病人中依然可以取得高达52%的肿瘤明显退缩率； 稳扎稳打的IMMU-132：这个已经进入临床试验多年，在各大癌种里都有初步不俗数据的ADC老将，终于在过去的一两年来逐步取得了国际多中心3期临床试验的阳性数据，并且正式获得了可以延长三阴性乳腺癌患者总生存期的可喜结果，顺利上市…… PD-1免疫治疗红火了十来年，几乎绝大多数癌种里所向披靡、节节胜利，而ADC对于绝大多数病友而言还属于新生事物，那么是否可以将这两者强强联合，取得更好的疗效呢？ 有这种想法是很自然的事，科学家们也早就在四五年前启动了临床试验，近期纷纷汇报结果。比如，近日JCO杂志就公布了Enfortumab Vedotin联合PD-1抗体K药治疗铂类化疗不耐受的晚期尿路上皮癌的2期临床试验数据。 这项多中心2期临床试验，入组的是那些由于肾功能不全等原因无法耐受铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，接受的是PD-1抗体K药200mg，3周一次联合Enfortumab Vedotin 1.25mg/kg一次（每个疗程打2次，第一天和第八天打，3周为1个疗程）治疗。 45名患者入组接受治疗，最常见的3-4级不良反应是脂肪酶升高、皮疹和乏力，其中1人（2.2%）由于治疗的副作用没有及时控制而去世，总体而言不良反应还在可控的范围内。   治疗的疗效方面：   几乎所有的病人都出现了不同程度的肿瘤退缩，肿瘤明显退缩的概率（客观有效率）为72.3%，其中15.6%的患者全身肿瘤完全消失。起效的病人，疗效维持的中位时间达到了25.6个月，超过了2年。这是一项鼓舞人心的临床试验，疗效数据远超历史对照。   无独有偶，早在3年前，在原发纵膈弥漫大B细胞淋巴瘤这种难治性淋巴瘤患者中，就已经报道过ADC药物联合PD-1抗体的数据。不过，那时候用的是O药，ADC药物选择是淋巴瘤患者中有效的Brentuximab Vedotin。 30名难治性晚期纵膈原发弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受了O药联合Brentuximab Vedotin治疗，客观有效率高达73%，其中37%的患者癌细胞完全消失——其中11人后续接受了干细胞移植治疗，有望获得长期生存、临床治愈。 ADC药物相当于靶向药联合了局部释放的化疗，PD-1抗体是免疫治疗，ADC联合PD-1，本质上就是靶向+免疫+局部释放的化疗，三者有机整合，强强联合，看好这样的抗癌新思路。 参考文献： [1]. Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab in Previously Untreated Advanced Urothelial Cancer. J Clin Oncol. 2022 Aug 30;101200JCO2201643. [2]. Nivolumab Combined […]

随着靶向药、PD-1、免疫细胞治疗等新型抗癌药物的不断上市，同时联合越来越精准和高效的局部治疗（微创手术、立体定向放疗等），晚期实体瘤患者的生存期越来越长，甚至让一小部分原本认为没有治愈可能性的病友获得了远超历史记录的长期生存和临床治愈。 不过这部分幸运儿的比例还是偏低的，绝大多数晚期癌症病友依然面临治疗有效率偏低、药物耐药以及生存期偏短的困境。 为了进一步提高治疗的有效率、延长患者生存期，除了不断研发新药、新技术，还有一个古老的思路就是在患者副作用能耐受的前提下，尝试多药联合治疗——“双拳难敌四手，乱拳打死老师傅”。 双药联合，三药联合，四药联合，甚至近期开始出现令人恐怖的5药联合方案。 近日，《柳叶刀.肿瘤学》公布了一项前瞻性多中心2期临床试验的结果，探索在体力体能评分尚可的初治的晚期肠癌患者中，对比4药联合方案（贝伐+奥沙利铂+5-Fu+伊立替康）和5药联合方案（PD-L1抗体T药+贝伐+奥沙利铂+5-Fu+伊立替康）的疗效。这个临床试验的结果一经公布，就在学术界激起了广泛的讨论。 首先，大家纷纷感叹这个5药联合方案“过于凶残”：晚期肠癌一线治疗常用的3种化疗药全上（一般是5-Fu+奥沙利铂或者伊立替康二选一），靶向药选了贝伐，免疫治疗用了PD-L1抗体，也就是说把目前最常用的三大类抗癌治疗（免疫治疗、靶向治疗、化疗）都涵盖了，且化疗把肠癌最常用的3个药一起都用了，的确是堪称王炸、狂轰滥炸组合。那么，这么一个5药联合方案，疗效如何？ 从2018年11月30日到2020年2月26日，意大利的22家癌症中心一共入组了218名晚期肠癌患者，2:1随机分组，145人接受了“五药联合方案”，73人接受了“四药联合方案”，中位随访19.9个月，两组的中位无疾病进展生成时间为13.1个月和11.5个月，疾病进展风险下降了31%。 无疾病进展生存时间中位延长1.6个月，疾病进展风险下降31%，代价自然是副作用的增加。中性粒细胞减少发生率从36%提高到42%，腹泻发生率从13%提高到15%，“五药联合组”有2人（1%）死于不良反应（1个是心梗，1个是肺出血），对照组未出现副作用导致的患者死亡。 总体而言，PD-L1抗体加入以后，“五药联合方案”副作用轻微增加，尚属于可控范围。至于是否愿意冒险尝试这样一个全新的“狠毒”方案，病友心中自有一杆秤。 无独有偶，晚期肾癌里，目前公认的一线治疗，主要是两大流派：双免疫治疗（PD-1抗体+CTLA-4抗体）和免疫靶向治疗（PD-1抗体+抗血管生成为主的TKI药物），这两种治疗相比于传统的TKI药物单药或者PD-1抗体单药，都可以改善疗效，而且初步数据显示两大思路的中位无疾病进展生存期和总生存期相当。 正在学术界为到底是免疫联合免疫更好，还是免疫联合靶向更好，争论不休的时候，一个情理之中、意料之外的王炸方案出现了，“免疫+免疫+靶向药”，目前已有的药物都组合在一起（干嘛要比来比去谁更好，直接都要了），PD-1抗体O药+CTLA-4抗体Y药+抗血管生成TKI类药物卡博替尼（也就是业内大名鼎鼎的XL184），三药联合。 用这样一个“三药联合方案”对比既往的双免疫治疗，3期随机对照临床试验，中期分析的结果显示：可以显著延长患者的中位无疾病进展生成期，使得疾病进展或者死亡的风险再下降27%。 当然，并不是所有的简单把现有药物相加在一起组成狂轰滥炸方案的临床试验都获得了成功。应该说成功是少数，失败是更多数。 比如局部晚期头颈部鳞癌里，相比于传统的同步放化疗，加上PD-L1抗体avelumab并未改善疗效；比如局限期小细胞肺癌里，相比于传统的同步放化疗，加上PD-1抗体O药，甚至是加上PD-1抗体O药再加上CTLA-4抗体Y药，均未能改善疗效……这样的案例，数不胜数。 因此，不要简单地认为把目前已有的各种药物或者治疗方案一股脑全部联合在一起，就一定可以获得更好的疗效，还是要一事一议，具体情况具体分析，谨遵医嘱为宜。 参考文献： [1]. Antoniotti C, Rossini D, Pietrantonio F, et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (AtezoTRIBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):876-887 […]

美国疾病控制和预防中心8月31日发布的最新报告显示，2021年美国人均预期寿命较前一年缩短近1岁。这是该项数据连续第二年下降，报告分析称新冠疫情是首要原因。 美联社在报道中称，在新冠疫情肆虐的2020年和2021年，美国人均预期寿命两年降了2.7岁，上一次出现如此降幅还是在第二次世界大战期间。 这份由美疾控中心下属全国健康状况统计中心发布的报告显示，2021年美国人均预期寿命为76.1岁，较2020年缩短0.9岁；2020年的人均预期寿命为77.0岁，较2019缩短1.8岁。2019年至2021年，美国总体人均预期寿命下降了2.7岁。其中，男性人均预期寿命缩短了3.1岁，降至73.2岁；女性人均预期寿命缩短了2.3岁，降至79.1岁。 人均预期寿命指当年新出生的婴儿，结合当年死亡率，预期可生存的平均年数，是衡量居民健康水平的重要指标之一。 报告分析认为，新冠疫情是导致美国2021年人均预期寿命缩短的首要原因，其他主要原因还包括意外伤害、心脏病、慢性肝病和肝硬化、自杀等。 在构成美国预期寿命下滑的因素中，新冠疫情贡献的比重占到50%。其次则是意外伤害（15.9%）、心脏疾病（4.1%）、慢性肝病（3.0%）和自杀（2.1%）。 同时，美疾控中心给出了按照人种来分类分析的预期寿命结果。 过去两年，美国非洲裔、拉丁裔和原住民的预期寿命均出现了大幅下降。 其中，原住民的人均预期寿命从2019年的71.8岁下降到2021年的65.2岁，减少6.6岁； 非洲裔的人均预期寿命从74.8岁下降到70.8岁，减少4岁； 拉丁裔的预期寿命从81.9岁降至77.7岁，减少4.2岁。 与之相对的，则是美国白人预期寿命从2019年的78.8岁降至76.4岁，减少2.4岁。 美国医疗费用已经连续多年居于全球榜首。美国联邦医疗保险和联邦医疗补助服务中心的最新数据显示，2020年美国医疗保健方面总支出比2019年增长了9.7%，达到4.1万亿美元，人均医疗保健支出12530美元，占全国GDP的19.7%。 虽然美国医疗保健花销远高于其他发达国家，但是其人均寿命（ life expectancy）却并没有相应的提高。2021年，美国人均预期寿命76.6岁，而其他发达国家大多都在80.7至83.9岁之间。

林子大了，什么鸟都有；癌症亚型多了，总有几个是难治的；哪怕是预后极好的甲状腺癌，也有极少数不幸的病友是未分化癌，中位总生存期1年左右。 这类总体疗效不错，但某个亚型极端难治的例子里，常见的还有肺癌里的小细胞肺癌以及乳腺癌里的三阴性乳腺癌。 小细胞肺癌是单纯由于显微镜下看癌细胞个子矮，就被放在一起统称为小细胞肺癌，但是“矮个子的多了去了”，有的是短小精干、生命力顽强，有的是破罐子破摔、半死不活，有的则是坑蒙拐骗、游手好闲。也就是说虽然都是“小细胞肺癌”，本质上恶性程度、对药物的敏感性以及患者的生存期，差异巨大。 同理，三阴性乳腺癌是由于雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、HER2扩增也阴性，对传统的内分泌治疗和抗HER2靶向治疗都不敏感，因此被“剩了下来”，这里面同样包含各种各样不同成分和类型的癌症，理应做更进一步、精细的区分，从而找到更加个性化的、高效低毒的治疗方案。 这样的理念，正是最近几年学术界努力的方向。 比如三阴性乳腺癌可以进一步分为如下几类： ○ 第一类，雄激素受体阳性，可以尝试借用前列腺癌中的抗雄药物，比如恩杂鲁胺，进行治疗； ○ 第二类，DNA错配修复缺陷型，这类患者往往携带有BRCA突变或者HRD阳性，可以尝试PARP抑制剂（奥拉帕利等）治疗，同时对铂类化疗也更敏感； ○ 第三类，细胞周期调控紊乱，可以尝试接受CDK4/6或者CDK1/2抑制剂治疗； ○ 第四类，免疫调节型，这类病人肿瘤组织中有淋巴细胞浸润，对免疫治疗单药或者联合治疗，会有不俗的疗效； ○ 第五类，TROP2表达阳性，这类患者可以考虑接受IMMU-132等新型抗体偶联药物治疗； …… 基于这样的细致分型和对应的个性化治疗，国内外开展了多个前瞻性临床试验，其中复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授团队开展的系列研究，很有代表性。 他们首先针对所有的晚期标准治疗失败的难治性三阴性乳腺癌患者，进行精细化分型，同时按照不同的分型，给予类似于上文提及的个性化治疗，结果显示： 69名患者入组，接受了精准分型后的个性化治疗，20人肿瘤明显缩小；其中免疫调节型患者，接受免疫治疗综合治疗后疗效最好，客观缓解率高达52.6%。 在这项研究发表之后，邵教授团队乘胜追击，在免疫调节型三阴性乳腺癌中进一步开展深入研究。既然PD-1抗体联合单药化疗，就可以产生接近60%的有效率，那么再加上一个抗血管生成为主的多靶点抑制剂，或许可以进一步提高疗效。 因此，该团队又专门在这类免疫调节型（要求患者肿瘤组织的间质内至少包含10%以上的CD8阳性淋巴细胞，也就是拥有一定比例的淋巴细胞浸润）三阴性乳腺癌中，设计了一个全新的临床试验，入组的患者接受的是PD-1抗体+法米替尼+化疗这样一个组合拳治疗，结果显示： 48名患者入组，有效率高达81.3%，中位无疾病进展生存期长达13.6个月，不管是有效率还是无疾病进展生存期数据都是历史数据的数倍。     此外，还可以看到CD8阳性的比例越高，有效率越高（CD8阳性率大于20%的患者，有效率为100%；而CD8阳性率在10%-20%之间的患者，有效率为74.3%）。更进一步提示，这类免疫调节型三阴性乳腺癌是一种经典意义上对免疫治疗敏感的病人。   无独有偶，近期的研究也已经把小细胞肺癌再细分成了4大类型：第一类高表达转录因子ASCL1（A型），第二类高表达转录因子NEUROD1（N型）, 第三类高表达转录因子POU2F3（P型），以及上述三个转录因子都低表达的L型。   进一步研究发现：I型对免疫治疗最敏感，P型对铂类化疗及PARP抑制剂较为敏感，N型对一种正在研发中的AURK抑制剂敏感，A型对诱导癌细胞凋亡的药物BCL-2抑制剂敏感。     未来基于这样更加细致的精准分型开展的个性化临床试验，将检验这样的分型及其个性化治疗的疗效，让我们拭目以待。     参考文献： [1]. Combined angiogenesis and PD-1 inhibition for immunomodulatory TNBC: concept exploration and biomarker analysis in the FUTURE-C-Plus trial. Mol […]

前不久，湘雅二院副主任医师刘翔峰在社交媒体中被曝光的累累恶行，刷新了我们对于“恶魔”二字的认知，也引起了所有人的愤怒。   在咚咚癌友圈微信公众号中，读者们对「恶魔医生」刘翔峰的愤慨，也直跃纸上： 好在，正义可能会迟到，但绝不会缺席！   “三湘风纪”微信公众号8月25日消息，湖南省创伤急救医学中心原副主任、中南大学湘雅二医院副主任医师刘翔峰涉嫌严重违法，目前正接受长沙市监察委员会监察调查。     8月25日下午，湘雅二院也同步召开了“改进医疗作风•规范医疗行为”专项行动启动会，明确实行医德医风问题“一票否决”制。   尽管如此，但刘翔峰这位丧心病狂的「恶魔医生」，还是让这块璀璨的“湘雅”牌匾蒙尘了。刘翔峰的恶魔行径，可谓是以一种最令人震惊、愤怒，刷新了认知与三观的方式，把所有罪恶都赤裸裸展示在了我们面前。   从今年8月开始，刘翔峰人神公愤的行为开始发酵，已有800余位用户在该问题下留言，揭露刘翔峰的医疗恶行，全网超过2亿用户围观了刘翔峰事件的进程发展。   “如何看待湘雅二医院急诊外科/普外科刘翔峰教授? 如题，骚操作太多已经不想说了”   大部分控诉均来自湘雅二院的医生/学生，称刘翔峰在医院内部的恶劣行径早已是“人神共愤”，经过多次举报依然逍遥法外。也有不少患者站出来揭露在其治疗下遭受“谋财”甚至“害命”的经历。有答主提到：这个人的事迹就算是外省的校友和医疗同道都是如雷贯耳般的存在。   到底是些什么样的行径，能被我们冠以“恶魔”的称呼？下面的这些行为，最为阴暗的小说都未必能写得出来：   【用机器人做不完全性肠梗阻手术，找不到梗阻段，切掉正常肠管】     【做病理化验看是不是有癌细胞，把患者的胰腺和脾脏都切除，化验结果没有癌细胞】     【病理没有报异形，直接和病人家属说是肿瘤】     【兜里揣着几颗结石，把患者健康胆囊切下来后里面塞两块结石拿给家属看】   【声称患者得了消化道恶性肿瘤，做完手术后把化疗泵直接旷置在皮下，内管不接血管】   【欺骗患者切除胆囊，患者复查时发现胆囊还在】     【偷妇科患者的恶性肿瘤，谎称是另一位患者的胆管癌】     【成本不超过50块钱的“植物浓缩乳清蛋白粉固体饮料”，转手卖给病人500】     除此以外，答案中曝光罪恶行径还包括欺压克扣实习、规培学生，构陷同行；频繁对已无手术指证的病人施以数十万的高额治疗；给这些病人用巨量的高额化疗药，把打开的药物随意丢弃；私自在急诊室设立病房等种种行为。     桩桩件件，触目惊心。   人类之所以为人，最重要的就是有着“同理心”。当你在手术时把同胞的正常肠管切除，当做自己手术的成果，还笑称“只能怪小姑娘运气不好”的时候，就已经丧失了作为一个人最基本的良知和底线，只配得上野兽这样的称呼。   地狱空荡荡，恶魔在人间！   人民的愤怒排山倒海，仅仅在事件发酵几天以后，刘翔峰就以“涉嫌严重违法”接受长沙市监察委调查。“涉嫌严重违法”属于监察委对外公布的描述中是程度非常严重的程度，相信刘翔峰的犯罪事实一定令人触目惊心，必将受到应有的处罚。   “医害”比“医闹”更恶劣，害群之马必将受到正义与人心的审判！ […]

时光匆匆荏苒，曾经一场轰动全国的医疗争议事件，现在落得一地鸡毛。   不知大家是否还记得一年前震动整个医疗行业的肿瘤「黑医门」事件？这场延续了大半年的医疗争议，将关于癌症规范医疗的讨论顶上了风口浪尖，也让我们牢牢记住了事件的两位主角：曾经的北医三院主治医生张煜，以及曾经的上海新华医院普外科副主任医生陆巍。   我们先来回顾一下这场肿瘤「黑医门」事件的始末：   2021年4月，张煜医生对上海新华医院的陆巍医生进行实名控诉，质疑其在一位胃癌肝转移的患者就诊过程中，“诱骗肿瘤患者及家属选择花费高额且无效的治疗方案，治疗费用上涨10倍且采用了无效、昂贵、不合法的NKT治疗，最后患者家属人财两空。   该质疑文章一经发表，便激起了千层浪，引发了社会的广泛关注。几乎所有主流媒体都对该事件进行了报道，堪称整个医疗行业内的一场地震。   此后，国家卫健委高度重视，国家癌症中心组织国内相关领域的权威专家对于病例治疗过程进行评议。经过专家和同行的评议，认为治疗原则基本符合规范。上海市卫健委监督所对陆巍做出处罚结果：警告，罚款人民币叁万元整，暂停执业6个月。 处罚结果公布后，张煜医生对此并不认可，发文质疑调查结果：请求和专家团进行辩论，赌上行医资格无怨无悔。   对于张煜的言论专家组没再接这个茬，事件就此告一段落，但网上的争论还在继续，张煜也因此成为了不少人心中的“揭黑英雄”。2022年3月，张煜医生似乎是尝到了“揭黑”的甜头，再次掀起了一场关于四年前“聊城假药案”的治疗争议，并将烧伤超人阿宝等大V牵扯进入其中。   这一次，这位张煜医生的迷惑行为为他带来了灾祸：一番争议后，张煜接到了北医三院的开除通知书。   如今，近一年时间过去了，两位事件的主人公分别是什么状态呢？   1 陆巍医生新上岗：从上海到东北 争议事件带来的伤害不可磨灭   就在近期，一篇来自沈阳市第五人民医院官方微信公众号的文章告知了我们陆巍医生的新去向：   8月5日，该公众号发布了一篇文章：《筑巢引凤海纳百川——沈阳市五院全力打造高水平人才高地》。文中介绍，沈阳市五院作为市级肿瘤防治中心，在高层次人才引进方面取得了突破性进展，上海知名胃肠肿瘤专家陆巍教授成为沈阳市第五人民医院胃肠肿瘤外二科主任。   陆巍教授   如果不是这场争议带来的风波，有着上海知名三甲医院背景的外科医生陆巍，或许不会与沈阳第五人民医院产生关联。   据了解，这场肿瘤「黑医门」事件发生后，陆巍医生承受了巨大的压力，经历了被舆论围剿的至暗时刻后，陆巍医生选择宁可从上海新华医院辞职，也要“一条道走到黑”，起诉张煜医生诽谤和名誉侵权，试图让大家看到另一个视角之下的“肿瘤揭黑”事件。   这场艰难的起诉来的旷日持久，因北上进京搜集证据反映情况，陆巍医生在上海突发疫情之时并未被隔离，反而被孤悬在了上海之外。唯一值得宽慰的是，历尽艰辛曲折后，他起诉张煜诽谤和名誉侵权终于得到了法院受理，目前正在等待进一步的开庭。   对于这场深远影响了他人生的争议，陆巍说：“事情发生了，就不可能当作没有发生，已经对我造成了极大影响，我的人生轨迹也因此改变了。”   至于来到沈阳第五人民医院，则纯粹是一场巧合。陆巍医生在忙碌之余，应朋友之邀赴沈阳会诊，在特殊的契机之下，方才获得这份一份新工作——沈阳市某三甲医院胃肠肿瘤外二科主任。   在沈阳五院的公众号推送中，我们看到陆巍医生在沈阳市第五人民医院正式开展工作，也还不到一个月。短短20天时间里，其科室团队已经完成6例高难度复杂的胃肠肿瘤手术，使肿瘤患者重获新生。 图源：沈阳市第五人民医院公众号   对于这个全新的开始，陆巍说，“我希望能够在这里带出一个成熟的团队，把我掌握的技术、理念教给大家，把科室做大做强，在沈阳能进入到第一梯队，那时候我才算完成了我的任务。”   2 迷失的“揭黑”医生张煜 近况似乎过得并不如意   虽然离开了熟悉的住所，但陆巍医生毕竟有了新的开始，重新回到了手术台。相比之下，张煜医生似乎显得更加不如意。   如果张煜医生的所言所行停留在2021年6月，那么他的形象可能至今仍然还是那个所谓的“揭黑医生”。但或许是巨大的流量红利冲昏了这位“网红医生”的头脑，2022年3月，张煜医生主动发难，又一次引发了一场全民参与的“舆论大战”：   这一次，他锁定了四年前发生的“聊城假药案”。事情的前因后果咚咚曾做过详细的报道，各位读者可以在此回顾：突发! 「网红癌医」张煜医生被医院开除, 这位「揭黑英雄」到底怎么了？ […]

一年一度的世界肺癌大会于2022年8月6日正式开幕，众多新药新方案里有一个小分子靶向药特别亮眼，那就是SHP2抑制剂（RMC-4630），虽然这一次它主要是作为一个配角出现，用于增加KRAS抑制剂的疗效。 KRAS是业内公认的最难对付的致癌基因，在过去的两三年里，KRAS G12C点突变的抑制剂千呼万唤始出来，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，具有显著的疗效。 不过，这类KRAS G12C的抑制剂单药使用的有效率徘徊在50%上下，同时对KRAS G12C突变的肠癌等难治性肿瘤，依然没有太大的起色。 这时候，就有人提出联合使用KRAS抑制剂和业内已经研发很久的“多能增敏剂”SHP2抑制剂。 数据显示： 21名晚期难治性KRAS突变的实体瘤患者入组（11例肺癌，6例肠癌、4例其他癌症），其中有10人已经接受过单药的KRAS抑制剂（索托拉西布或者阿达格拉西布）、治疗无效后才入组。   11例肺癌接受KRAS抑制剂联合SHP2抑制剂治疗后，3人肿瘤明显缩小，7人肿瘤保持稳定，仅1名患者疾病无法控制，这其中包括7名已经接受过KRAS抑制剂单药治疗失败的病人。   能取得这样的疗效，应该说非常不错——4名入组前未接受过KRAS抑制剂单药治疗的病人，入组接受联合治疗后，3人肿瘤明显缩小，1人肿瘤保持稳定，疾病控制率为100%。除了肺癌，还有1名KRAS突变的卵巢癌患者，接受联合治疗后，肿瘤缩小了81%。6名难治性肠癌患者，接受联合治疗后5人疾病保持稳定或者略有缩小，疗效最好的1人，肿瘤缩小了26%。   总体而言，SHP2抑制剂虽然是以配角、搭档的角色亮相，但是疗效和副作用的前景令人瞩目。 此前多项研究显示：SHP2抑制剂可以增加KRAS突变、ALK突变、EGFR突变等多种驱动突变阳性的肿瘤患者，接受相应靶向药治疗的敏感性。   例如，2018年的一项研究就显示，第二代ALK靶向药塞瑞替尼联合SHP2抑制剂大约可以挽救50%左右的靶向药耐药患者，让这些病人重新恢复疗效，从而获得大幅度的生存期延长。下图就显示，在多种ALK靶向药耐药的鼠瘤模型中，塞瑞替尼联合SHP2抑制剂可以显著延长病鼠的生存期，显著抑制肿瘤的生长。   此外，越来越多的研究证实SHP2抑制剂可以增加PD-1抗体的敏感性，这方面的研究早在2016年就公开发表在最顶尖的《Nature》杂志上。 此后又有研究显示局部放疗联合PD-1抗体+SHP2抑制剂，可以发挥最大的疗效。下图就显示，相比于单独放疗或者单纯的PD-1抗体，单纯的SHP2抑制剂，或者PD-1抗体联合SHP2抑制剂，三联疗法（放疗+PD-1抗体+SHP2抑制剂）可以显著减少肺转移的发生，并且明显延长生存期。 截至目前，据不完全统计，国内外已经有六七个SHP2抑制剂进入临床试验，开始摸索最佳的组合疗法和最恰当的药物剂量，感兴趣的病友可以关注各大医院的官方网站。 参考文献： [1]. 2022WCLC abstract OA03.03: Sotorasib in Combination with RMC-4630, a SHP2 Inhibitor, in KRAS p.G12C-Mutated NSCLC and Other Solid Tumors [2]. Leila Dardaei , Hui Qin Wang , Manrose Singh , […]

在问政湖南上，针对湘雅系医院的投诉，仅今年以来逾20起，大部分还打着灰色的“未办理”徽章。 心脏手术后离奇死亡、不当手术致人瘫痪……无人回应，即使远在2011年的一个呼吁：湘雅医院那么多的医疗事故，是不是该管管？ 也是未办理。 北协和，南湘雅，东齐鲁，西华西，被称为医学界四大天王。所以，患者会叹息：“和你们（长沙市政府）平起平坐的湘雅就不敢管了吗？”长沙官方偶尔回复：湘雅二医院不属市级管辖，建议您向其主管单位反映您的诉求。 在湖南百姓呼声上，投诉更是多如牛毛，7月以来涉及湘雅医院、湘雅二院共计14条，全部未办理。 碰巧，湘雅二院医生刘翔峰被同事多次举报，却一路升迁。 患者家属感谢刘翔峰 中南大学湘雅二医院成立调查组，对刘翔峰有关问题线索展开进一步调查，将根据调查结果做出相应处理，并及时向社会公布。 这是对刘翔峰的保护吗？ 涉嫌故意伤害、玩忽职守，应该由司法介入，至少那个神秘的主管单位应该现身。 湘雅二医院的处理决定，获得同行点赞，一位医疗行业资深人士表示：“湘雅二医院在第一时间对相关医生进行停职处理，说明医院把患者的生命健康放在首位，这种做法与国际的通用惯例接轨，体现了医院管理体系正在逐步规范。” 湘雅二医院有没有勇气逐一澄清网络举报的恶劣情节？ 可能很难。如果某一情节属实，相当于自承医疗事故。 根据国家卫生健康委三级医院评审标准： 将未通过技术评估与伦理审查的医疗新技术、禁止类医疗技术应用于临床，造成严重后果； 医务人员发生3起以上违反《医疗卫生行风建设“九不准”》的群体性事件（≥3 人/起），造成重大社会影响； 发生瞒报、漏报重大医疗过失事件的行为； 篡改、伪造、隐匿、毁灭病历资料，造成严重后果； 发生定性为完全责任的一级医疗事故或直接被卫生健康行政部门判定的重大医疗事故。 三级医院在评审周期内发生一项及以上情形的，将面临降级的处理。这个责任，谁都担不起，可能决定着调查结果。 网络举报的刘翔峰部分恶劣情节，被一些同行认为不合常理，并且一个医生肯定不可能做到，手术都是由一个团队完成的，有医生、护士、麻醉师，可能存在同谋者。 现将不合常理或容易查证的情节整理如下，请湘雅二医院不要回避公众关切。 1、机器人做不完全性肠梗阻，开进去找不到梗阻段，把正常肠管切下给家属看。 如果使用达芬奇机器人，那么每一次手术过程有录像记录备案，手术中哪里有问题，通过调用录像就可以作为证据。医生为何不怕录像？不会碰巧录像坏了吧？ 2、甲状腺乳头状癌手术记录，在右侧甲状腺里埋21颗放疗粒子。 甲状腺单侧长约5cm，宽约2.4cm。碘125粒子，以北京原子高科的为例，长4.5mm，直径0.8mm。知乎认证为甲状腺乳腺外科医生的@Dr.木小土：想象一下把21个长粒香大米，塞进一个鸡蛋。正常不应该塞的，如果非要塞，塞一两个，是可以忍受的。塞四五个，是丧心病狂的。塞21个，可能不光想烧死这个鸡蛋，还想连母鸡屁股一起烧掉。我都无法想象病人术后的颈部的切口怎么愈合，从表皮到甲状腺都没有2厘米，感觉粒子都容易把颈前肌肉和皮肤烧穿。 3、只是检查是不是有癌细胞，就被切除了胰腺和脾脏，检查了也没有癌细胞，没了这两个器官生了好多病。 对胰腺癌进行病理组织学检查，十二指肠镜下可直接观察肿瘤在壶腹部有无浸润，通过活检取得病理组织，通过细胞刷得到脱落细胞。腹腔镜直视下可进行活检并收集脱落细胞，CT、EUS定位和引导下行细针穿刺可得到胰腺组织。任何情况下，都不需要仅仅为了检查，而切除整个胰腺。胰腺完全切除后，会严重影响内分泌和消化功能，直接影响寿命。即使胰腺肿瘤或者严重的胰腺结石，需要做胰头或者胰体尾的切除，绝大多数情况下还保留有部分胰腺。知乎简介为律师的@Freeman：如此重大手术，切除之前难道不要CT之类的其他科室事前配合诊断？贪财的刘翔峰如果是谋利，利益机制在哪里？ 4、术前和家属谈止血药被拒绝，开进去之后跑产科拿剖宫产的血袋子擦身上，然后出去告诉家属大出血要用止血药？ 这应该有目击者，不会现场都是临时工吧？刘医生把血擦自己身上，不怕感染吗？止血针数百元，用得着这么卖命演吗？ 5、各个手术室瞎转悠，四处要结石揣在兜里，然后把患者的健康胆囊切下来以后里面塞两块结石拿给家属看。 这也很戏剧化，如果属实，应该目击者众多。 以上举报是外行对手术室纯粹且天真的臆想，还是真相有过之而无不及？可能热度消退后，不会有多人继续追索答案。 所以，业内人士对《第一财经》说：一定要防止医疗行业的管理层与执行者形成利益集团。 巴菲特说过“厨房里的蟑螂绝对不止一只“，湘雅医学院连续两次落选双一流学科，被视为已衰落。 网络所言刘翔峰不合理的行为“超出一个正常医生的认知”，达到勿以利小而不为的程度，这不仅是超越医生的底线，而且超越坏医生的底线。 大部分医生是有道德良知的，是有底线的，刘翔峰事件不应使医务工作者污名化，同时，人性不能只以道德来约束，需要程序正义、制度建设，需要超脱利益羁绊的监管。

中国医师协会血液科医师分会、中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会共同制定的2020年版《中国多发性骨髓瘤诊疗指南》中数据显示，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）已经发展成为血液系统的第二大常见恶性肿瘤，大约每10个血液系统恶性肿瘤患者中有1位是多发性骨髓瘤患者。   近年来，中国多发性骨髓瘤发病率逐年上升，同时也和其他癌症一样有着这一个特点，发病年龄呈现年轻化趋势。 对于早期的多发性骨髓瘤患者来说，接受治疗往往可以获得比较好的治疗效果。但是随着疾病进展，很多患者在接受治疗后不得不面对癌症复发的情况：患者接受治疗后缓解，复发后再接受其他治疗后又复发，这类患者被称为复发难治多发性骨髓瘤患者。   可以预见，这类患者最终往往会面临无药可医的情况。 不过，随着新的药物临床试验的开展，复发难治的多发性骨髓瘤患者迎来了新的治疗机会。   近日，国际顶级期刊《NEJM》上就刊登了双特异性抗体药物Teclistamab治疗复发难治多发性骨髓瘤患者的临床试验结果，接受治疗的患者总体缓解率可以达到63%，显示出了良好的治疗潜力。 图片来源：《NEJM》杂志官网 Teclistamab是一种T细胞重定向的双特异性抗体药物，它像是一个精准的绳子，一头可以和T细胞上的CD3靶点结合，另一头则可以和多发性骨髓瘤细胞上表达的成熟的B细胞抗原结合，这样就可以把T细胞拉过来杀死多发性骨髓瘤细胞。双特异性抗体被认为是一种具有非常大治疗潜力的癌症治疗方式。   在本次I、II期临床实验项目中，研究人员一共招募了165名至少接受过3种治疗后复发的难治性多发性骨髓患者，这些患者接受了包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂以及CD38抗体治疗等疗法。在接受0.06mg/kg~0.3mg/kg的剂量爬坡实验后，这些患者每周接受1次剂量为1.5mg/kg的Teclistamab皮下注射治疗。 本次研究的中位随访时间为14.1个月，数据显示：经治疗后，患者的总体缓解率达到了63%！   治疗后总体反应情况   在治疗中，有65名患者（39.4%）达到了完全缓解或更好的治疗结局；44名患者未发现微小残留病灶（MRD）；   接受治疗的患者的中位无进展生存期为11.3个月，中位缓解持续时间为18.3个月。   中位总生存期 接受治疗的患者最常见的不良反应包括：感染（76.4%）、细胞因子释放综合征（72.1%）、中性粒细胞减少症（70.9%）、贫血（52.1%）以及血小板减少症（40%）；   除此之外，本次治疗中有24名患者出现神经毒性反应，包括5名患者（副作用等级均为1级或2级）出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征。   不良反应发生率 研究人员表示，对于接受3种及以上治疗方式后仍旧复发的难治性多发性骨髓瘤患者，Teclistamab可以发挥良好的治疗效果并可以产生持久的治疗反应，同时和T细胞重定向一致的副作用多为1级~2级。这一疗法有望为复发难治多发性骨髓瘤患者带来新的治疗机会。 除了双特异性抗体疗法之外，近年来CAR-T细胞疗法也在复发难治多发性骨髓瘤治疗领域发挥出了良好的治疗效果，相信随着越来越多新治疗技术的出现，癌症患者将有更多的治疗药物可以选择，同时也将获得更长久的生存期。 参考资料： Philippe Moreau, Alfred L. Garfall, Niels W.C.J. van de Donk,et al.Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2022; 387:495-505.DOI: 10.1056/NEJMoa2203478

继FDA提前4个月加速批准DS-8201用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者，这款明星药物近日又再获治疗HER2突变NSCLC新适应症，DS-8201在2022年H1的销售额突飞猛进，预计下半年又将借助新适应症实现大幅增长。 目前全球已有14款ADC获得批准，100多款产品处于临床阶段。ADC药物已是创新药领域的热门赛道，也被业界称之为有望成为下一个“PD-1”。而国内第一梯队成形，争相出海，竞争愈演愈烈…… DS-8201再获重磅肺癌适应症 上半年营收翻倍 近日，美国FDA宣布，加速批准阿斯利康和第一三共联合开发的抗体偶联药物（ADC）Enhertu（DS-8201）扩展适应症，用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这也是FDA批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物。 据了解，此次加速批准是基于多中心、随机、双盲、剂量优化DESTINY-Lung02研究的积极结果。在包含52名患者的主要疗效分析队列中，Enhertu达到58%的确认客观缓解率（ORR，95%CI：43，71），中位缓解持续时间为8.7个月（DOR，95%CI:7.1，不可评估）。 而就在几天前（8月5日），FDA提前4个月加速批准DS-8201用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者，成为该类适应症的首款HER2靶向疗法。 DS-8201是由第一三共研发的HER2 ADC药物。资料显示，T-DXd（DS-8201）是新一代靶向HER2的抗体偶联药物，由人源化抗HER2抗体trastuzumab通过一种四肽（GGFG）linker偶联拓扑异构酶－I抑制剂喜树碱衍生物（DXd）构成。T-DXd在乳腺癌、肺癌、胃癌等多种实体瘤的临床研究中疗效卓越，有望颠覆HER2阳性实体瘤诊疗指南。 2019年3月，阿斯利康与第一三共签订全球合作开发和商业化协议，以首付款13.5亿美元+潜在里程碑55.5亿美元的金额大手笔获得Enhertu，交易总额高达69亿美元。 DS-8201此前已获批用于三线治疗HER2阳性乳腺癌，2019年12月，FDA批准了DS-8201上市，商品名为Enhertu，用于治疗接受过2种或以上抗HER2疗法的治疗的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者；2022年5月5日，FDA批准Enhertu扩展适应症，用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，这些患者曾经接受过一种抗HER2靶向疗法的治疗；7月，欧盟也批准了enhertu用于Her2阳性乳腺癌二线治疗…… 而且，DS-8201二线治疗HER2阳性乳腺癌显著优于T-DM1。对比HER2抑制剂乳腺癌疗效，DS-8201也碾压其他疗法。DS-8201一直备受业界关注，在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，该药更是凭借在针对“HER2低表达”乳腺癌的3期临床研究的结果惊艳四座。 阿斯利康最新财报显示，2022年上半年DS-8201销售额达到2.05亿美元，相较于2021年同期增长了超过2倍，仍处于高速增长阶段。毫无疑问，随着治疗HER2低表达乳腺癌、HER2突变NSCLC等新适应症的获批，DS-8201将进一步拓宽其应用范围，扩大市场规模。 据统计，Enhertu在日本以外的全球区域2022H1销售额达到3.97亿美元。2021年，Enhertu全年销售额为4.26亿美元，同比增长123%，是目前销量第三的ADC药物。前两名是罗氏的Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）、Seagen的Adcetris（维布妥昔单抗），销售额分别为21.78亿美元、13.06亿美元。 此外，目前Enhertu已经在中国申报上市，预计有望在年末至明年初获得批准，可能会同时获批HER2阳性和HER2低表达两个适应证。 HER2靶点最热 ADC药物迎来爆发期 ADC药物是创新药领域的热门赛道，目前在全球和中国都有大量ADC药物在研。 据国金证券统计，从全球来看，已有14款ADC药物获批上市，II期至Ⅲ期产品梯队分布，还有大量处于I期阶段的ADC候选药物；从国内的研发进展来看，已有5款ADC药物获批上市，处于Ⅲ期阶段的ADC候选药物多大13种，预计国内在2-3年内即将迎来ADC药物的爆发期。 图片来源：国金证券研究所研究报告 从靶点来看，HER2是最为热门的靶点，目前在全球和中国都有大量的HER2 ADC候选药物处于临床研发中。 在国内，荣昌生物自主研发的HER2 ADC维迪西妥单抗是首个获批上市的国产ADC药物，在适应症上采用了差异化策略，目前已有胃癌、胃食管交界处癌、尿路上皮癌三项适应症获批上市，HER2阳性乳腺癌目前处于II/Ⅲ期临床中；恒瑞医药目前进展最快的候选药物HER2 ADC 产品SHR-A1811已经进入Ⅲ期临床；科伦药业的HER2 ADC A166也处于关键临床阶段…… 此外，EGFR、TROP2、CLDN18.2、c-Met也是国内外研发项目较多的靶点。 从研发进展来看，从2020年1月批准第一款ADC产品恩美曲妥珠单抗以来，中国在两年多的时间内已经批准了5款ADC产品的11项适应症，还有2款ADC处于NDA阶段。目前处于Ⅲ期阶段的还有13个的ADC候选药物，整体管线丰富。 图片来源：国金证券研究所研究报告 从重点关注企业来看，荣昌生物、云顶新耀已有ADC产品获批上市；恒瑞医药、东耀药业、科伦药业、信达生物、华东医药的ADC产品的多项适应症已经处于临床Ⅲ期阶段。 值得关注的是，当前多款国产ADC药物已实现“出海”，包含有荣昌生物的维迪西妥单抗、石药巨石生物的抗Claudin18.2抗体药物偶联物SYSA180、科伦药业的两款ADC药物、礼新医药的ADC药物LM-302等。另一边，华东医药近期透露，计划在三年内立项开发不少于10款ADC创新产品并积极推动临床注册研究。 数据显示，全球ADC药物的整体市场规模在2021年超过50亿美元，虽然目前还不如一个超级重磅炸弹产品的年销售额，但随着越来越多的创新性ADC药物获批，该市场潜力无限。 ADC药物也被业界称为将是下一个“PD-1”，不少药企入局其中，相关交易也如火如荼。据启德医药统计，2017年到2021年4年里，ADC药物交易首付款翻了2.5倍，交易总金额更是翻了3.84倍。 全球已有14款ADC获得批准，100多款产品处于临床阶段。据预测，ADC药物的市场规模到2026年预计将超过164亿美元，尽管ADC药物市场潜力巨大，但同时赛道竞争也相当激烈。

说起最近的天气，就一个字——热。不少人纷纷调侃“自己的命都是空调给的”。而对于癌症患者来说，空调不只是高温天的一个“救命神器”，还有可能成为一个新的“抗癌利器”。   近日，瑞典卡罗林斯卡学院的华人科学家曹义海等就发现，通过低温激活棕色脂肪，可以让棕色脂肪去跟癌细胞抢糖，达到抑制肿瘤的效果。相比于30度的环境，结直肠癌小鼠在4度环境中的生存期几乎翻倍。 对一位18岁的霍奇金淋巴瘤患者的初步研究也显示，仅穿着轻薄衣物在22度的环境下生活7天，也可以激活棕色脂肪，显著降低肿瘤的葡萄糖摄取。   棕色脂肪是人体内一类特殊的脂肪，它并不是用来储存能量的，而是用来产热的。在寒冷的环境中，棕色脂肪可以快速燃烧脂肪和葡萄糖，产生热量，帮助维持体温。一般来说，婴幼儿体内的棕色脂肪含量较高，成年后就很少了，但成年人体内的白色脂肪也具有转变成棕色脂肪的潜力。 为了产热，棕色脂肪是一个“吃糖大户”，会从血液中大量摄取葡萄糖。而癌细胞同样是一个“吃糖大户”，哪怕在氧气充足的条件下，也倾向于通过低效的葡萄糖无氧酵解来获取能量，这被称为Warburg效应。 Warburg效应对癌细胞十分重要，它不但促进肿瘤的生长，还能帮助肿瘤抵抗化疗药物的毒杀。那“吃糖大户”棕色脂肪能不能把癌细胞的糖抢光，破坏癌细胞的Warburg效应，来治疗癌症呢？ 棕色脂肪中脂肪滴更小，线粒体更多，可以快速燃烧脂肪和葡萄糖产热   研究人员首先在小鼠中进行了试验。他们把肿瘤植入小鼠体内，然后分别在30度的温暖环境和4度的寒冷环境中饲养小鼠。试验结果显示，低温显著抑制了小鼠的肿瘤生长，20天后肿瘤体积只有温暖环境下的24%。这也使得4度环境下小鼠的生存期达到了30度下的两倍。 进一步分析显示，低温改善了肿瘤中的缺氧微环境，减少了肿瘤微血管密度，降低了癌细胞的增殖率。使用纤维肉瘤、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌等其它肿瘤进行试验也得到了几乎相同的结果。 4度下小鼠肿瘤生长的更慢，小鼠生存期更长   但如果在低温环境下给小鼠吃高糖饮食，让癌细胞在棕色脂肪的竞争下也能获得充足的糖，或者手术切除小鼠的棕色脂肪，低温的这些抑癌作用就都消失了。 当然，光有小鼠的研究是不够的。研究人员还在一位18岁的霍奇金淋巴瘤患者上进行了试验。这位患者仅穿着轻薄的衣物，在22度轻微寒冷的环境中生活了7天。 对比冷暴露前后的PET-CT图像显示，冷暴露充分激活了患者锁骨上、颈部和胸骨旁的棕色脂肪，这些棕色脂肪大量摄取葡萄糖。而患者体内肿瘤的葡萄糖摄取大幅降低。对另外6位健康志愿者的研究也显示，连续14天每天暴露在16度的微冷环境中2~6小时，也能激活人体内的棕色脂肪。 冷暴露让患者肿瘤摄取葡萄糖大幅减弱   研究人员表示，低温治疗是一种十分简单易行并且廉价的治疗方法，而且很可能对所有癌症都有效。而且研究中所用的16度或者22度环境，大部分人也都能耐受。不过目前，还需要更进一步的研究证明低温对癌症患者治疗的影响。 参考文献： [1]. Seki T, Yang Y, Sun X, et al. Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism[J]. Nature, 2022: 1-8. [2]. Koppenol W H, Bounds P L, Dang C V. Otto Warburg’s contributions to current […]

近日，“小敏来了”事件让甲状腺癌再度霸占公众视线。一方面，由于大部分甲状腺癌恶性程度较低，加上早期筛查率提高，患者预后一般较好，大众甚至称之为“喜癌”；另一方面，面对甲状腺癌发病率与死亡率的“背离”，甲状腺癌的“过度诊疗”问题也常处于学术界的“风暴中心”。 7月14日，一项发表在JAMA Otolaryngology-Head&Neck Surgery的研究结果指出，现时多达40%的甲状腺结节手术来源于无症状结节，而这些结节通常是影像学检查过程中偶然发现的。在这些病例中，只有46%的人发现了癌症[1]。 研究首页截图 过半数甲状腺手术都是“切了个寂寞”？虽然本研究中癌症检出率高于既往报道，但研究人员却表示这是个“有利转变”？这都是怎么回事呢？ 46%手术患者为甲状腺癌， 各国MOD存在差异 该研究旨在探索手术切除的甲状腺病变的检出模式（MOD），以及是否存在地理差异；还描述了在无甲状腺相关症状的人群中发现的癌症的比例，以及有无症状的癌症在大小上是否存在差异。 研究人员评估了来自4个国家的16个中心的1328名患者（平均年龄52±15岁；其中993例、即75%为女性）的数据，其中，34%（448例）出现甲状腺相关症状，还有40.8%（542例）并未发现甲状腺相关症状（无症状），而是在诊断级联（6%，77例）、放射科偶尔发现（20%，270例）、患者要求筛查（1%，18例）或临床医师筛检（13%，177例）后接受了手术。 甲状腺结节MOD分布 在这类手术患者中，放射科检查偶然发现的占比最高，其中胸部计算机断层扫描（CT）偶然发现的甲状腺结节数量最多，占31%（82例），其次为正电子发射断层扫描，占18%（48例）；其后为颈部CT，（16%，43例）以及颈部磁共振成像（16%，42例）。 手术切除的甲状腺结节病理分析显示，46%（613/1328）为甲状腺癌，其中仅183例（30%）通过症状发现而确诊。相比之下，在无症状患者中发现的癌症有310例（51%）。 按触发事件划分的甲状腺癌诊断分布 无症状患者中的大多数肿瘤小于有症状组（平均2.1cm vs 3.2cm）。且无症状组中大于4cm的肿瘤比例（9%）明显低于有症状组（29%）；在无症状患者中，60%的肿瘤小于2cm，而39%大于2cm。 无症状组与有症状组甲状腺癌的大小 地域分析显示，在南非和丹麦的有症状患者中发现结节的比例最高，分别为79%和54%。相比之下，在美国和加拿大，甲状腺手术更常用于无症状结节。美国和加拿大的症状性检出率相似，为30%，显著低于南非和丹麦。丹麦严格的甲状腺切除术适应症和南非有限的医疗资源可能解释了这些国家对无症状小结节手术率较低的原因。 各国甲状腺MOD分布 总的来说，这项回顾性分析发现大多数甲状腺癌是在无症状患者中发现的。虽然无症状的癌症平均比有症状的小，但也检测到无症状的大肿瘤，这与历史数据一致。不同国家之间在MOD的实践上存在很大差异。 作者直言，无症状患者中发现甲状腺结节仍是导致大量甲状腺手术的原因，而并非由于甲状腺癌的真实发病率上升。同期评论指出，由于这些无症状的结节通常代表着小的癌症，积极监测可能是比手术更好的处理。因此研究结果强调了提高认识的必要性，以防止对这些病例的过度治疗。 过度诊疗的锅扣实了？怎么“甩”？ 近年来，成年人甲状腺癌的发病率不断上升，年龄标准化后的统计数据显示，全球2006-2016年成年人的甲状腺癌发病率增长了50%，在所有的癌症中涨幅最大[2]。 根据神刊CA的最新统计[3]，目前美国有近110万人甲状腺癌幸存者，2022年还将有4.38万人被诊断为甲状腺癌。甲状腺癌已取代结直肠癌成为美国女性第三大癌。 赫捷院士团队在近日发表的《2016年中国癌症数据》[4]显示，从2000年到2016年，中国的甲状腺癌发病率在16年中增长了20倍，2016年新发病例数为20.2万例。甲状腺癌也已悄然成为我国女性第四常见的恶性肿瘤。 2016年中国发病率及死亡率最高的癌症排名 甲状腺癌发病率高企，死亡率却并未应声上涨，矛头直指“过度诊断”和“过度治疗”——在2020年6月The Lancet Diabetes&Endocrinology发表的一项研究对四大洲26个国家/地区1998-2012年期间15-84岁人群报告的所有甲状腺癌病例进行了分析，发现有超过83万女性甲状腺癌属于过度诊断，其中中国约87%的女性甲状腺癌病例与过度诊断相关，也就是约39万女性[5]。 但在这项研究中，我们也看到了这种“怪象”的好转：首先，本研究中甲状腺手术标本的癌症检出率为46%，高于既往研究报告的34%，反映出过去十年中，分子检测起作用了——选择出更可能是恶性的结节，再进行手术。 再次，该研究中结节的平均大小并不像通常报道的无症状结节那样小，或表明接受手术治疗的小结节越来越少。 而为了进一步减少不必要的手术，研究人员呼吁开展更多研究和科普，评估对低风险甲状腺结节患者监测方法的安全性和有效性，以减少过度治疗的风险并同时识别出将受益于早期干预的结节患者。 对于无症状，仅仅是偶然发现的甲状腺结节，医生可以怎么做呢？我们可以看看神刊CA给出的建议： 1.首先，应该对偶然发现甲状腺结节患者进行初步评估，包括完整的病史、体格检查、甲状腺功能检查、甲状腺超声，并对可疑的病灶行细针穿刺抽吸活组织检查（fine needle aspiration biopsy，FNAB）； 2.对于明确的良性结节主要进行复查随访，而明确的恶性结节应手术切除； 3.在细胞病理学诊断不确定的情况下，重复FNAB、持续性观察随访、必要时的分子检测都有可能指导临床；对于持续不确定其性质的结节，手术切除仍然是诊断最终的标准； 4.偶然发现的微小的、甲状腺癌可以进行监测，其可行性和安全性仍需要进一步研究。 而对于一般人而言，虽没必要过度、常规进行甲状腺癌筛查，以下几类高危人群仍需提高警惕： 1.童年期有头颈部放射线照射史或放射性接触史； 2.颈部有无痛性肿块并进行性变大，甚至伴声音嘶哑或呼吸不畅； 3.有以下疾病的既往史或家族史：分化型甲状腺癌、甲状腺髓样癌或多发性内分泌腺瘤病2型、家族性多发性息肉病、某些甲状腺癌综合征等。

这段时间，网络上一直在讨论公立医院负债、发不起工资的新闻。 7月6日，辽宁葫芦岛市卫健委官网发布，在答复政协委员提案时提及，2020年以来公立医院债务有不断攀升的趋势，受疫情影响，防护物资费用大幅增加、医疗收入减少，公立医院债务水平急剧上升。 7月19日，辽宁丹东振安区医院部分职工反映，已经连续5个月没有发工资。振安区卫健局相关负责人回应称，受疫情影响，医院效益不好。 随后，又有多名医生爆料，他们医院也存在工资拖欠、社保公积金断缴、奖金不发等各种情况，这些医院涉及到辽宁、黑龙江、山西、江西、甘肃、内蒙古、广西、贵州等多个省份。 “发不起工资”似乎全国遍地开花，并非个例，形势极其严峻，让笔者大为吃惊！ 根据“国考”成绩显示，所有公立二三级医院中，全国有20个省份的医院医疗盈余均为负，占比为62.5%，较2019年增加56.25个百分点。 其中，参评的2508家三级公立医院中，43.5%的医疗盈余为负；3472家二级公立医院中，约40%的医院出现亏损情况。 而在2019年，亏损的三级公立医院尚不足20%。 另外，根据最新的《2021中国卫生统计年鉴》显示，2020年我国政府办公立医院共负债17.64千亿元左右，资产负债率达45.75%左右，距离50%的预警线已然不远了。 我们总免不了会产生疑惑，这到底怎么了？跟我们想象的不同，医院不是最会挣钱的机构吗？而且还有政府财政支持兜底，怎么会落到这步田地？疫情的影响真的是主要原因吗？ 科室不赚钱，还要往里贴钱， 仅发热门诊一年便亏损300多万 兰州是近期受到疫情冲击较为严重的地方，据当地某医院医务科负责人透露，疫情期间，组建发热门诊是每个医院都要做的，他们医院不同，组建发热门诊要求每个能够创收的科室都要掏钱，并且维持其24小时的正常运营。 到如今，疫情持续了三年，发热门诊一直存在，每次出现疫情，各科室都要支援大量人力物力去解决核酸检测、发热筛查等问题，然而，核酸免费、留观几近免费，其它再无缴费项目，这些都需要医院倒贴，全院医生都在共同承担。 该负责人坦言，由于该拨付的款项没有到位，仅一个发热门诊在一年时间内就让医院亏损了300多万元。 甘肃财政紧张，尚且需要中央转移支付，指望政府全额补贴，那几乎是不可能的。 另外，受疫情影响，到院就诊人次减少，业务量和业务收入大大降低，即使像骨科、神经外科这些创收大户，业务收入也大大缩水；此外，由于防疫等工作量增加，医院要负责购买防护设备、耗材等，这些都增加了支出。 防疫成本太高、创收渠道被阻断， 导致亏损加剧 疫情期间，医院的人力成本陡增，这成为大部分医院的重头额外支出，也是对医院现金流最大的压力。 试想想看，这三年来，为了防疫，哪个医院没有大量的保安、门卫、核酸采集录入人员，这些都是人力资源，费用都需要医院自己承担。 再想想看，那些需要外出执行核酸采集的医护人员，他们的补贴费用谁来支付？还是医院。 除了医护的基本工资照发外，他们到阳性病人特殊区域执行任务，按规定，还得给他们每天300元左右的补助，政府不可能完全补贴，顶多三分之一，剩下的部分还得由医院自己补贴，医院要是没钱，这补贴也就没戏了。 而且，医护全都去采集核酸了，科室没人照看，创收又会进一步下滑。 据报道，黑龙江省牡丹江市一家三级专科医院在2022年4月份当地疫情严重的时候，封控区所有的医院都处于停滞状态，人员开支（包括工资）、药品和耗材采购，全靠贷款。 而一降再降的核酸检测价格，使得医疗机构无论是收费的核酸检测业务，还是承担的政府免费项目，都是亏本的买卖，这更加剧了医院的亏损。 这些只是防疫成本的提高导致的不堪重负，倘若能增加创收渠道，倒也能渡过难关，可是，由于DRG的实行，“以药养医”不复存在。 随着医改进⼊深⽔期，2019-2020年DRG、DIP相继进⼊试点，2022年DRG/DIP三年⾏动计划开启，医院医保收⼊进⼀步吃紧，⼤开处⽅、⼤开检查创收⾏不通了。 以往治疗一种疾病，收费可以从5000到5万不等，但是如今，DRG施行后，患者治疗费用达到一定限度之后，超出越多，医院亏损越多。 其次，药品零加成政策，以及国家对药品、耗材的集采，使得价格中的水分不断被挤出，公立医院已经很难从中获取利润了。以支架为例，从上万元降到几百元，降幅95%，企业的利润空间大大被压缩了，医院也得不到多少收入。 ⾄此，药品、耗材、检查这三项医院传统的补偿机制失灵，再加上新冠疫情的影响，医院只会越来越穷，发不出工资就十分合情合理了（苦笑）。 医院补偿机制的失灵，最终将导致医院发展受阻以及⼈员积极性的丧失。提⾼医疗服务价格就显得尤为重要，通过提⾼医疗服务价格在整体费⽤中的占⽐，医疗服务价值得到兑现，真正实现“腾笼换鸟”。                             来源：健康界 可惜的是，“药占比”是换下去了，但医疗服务性收入并没有提高多少，在物价翻倍的今天，手术费、护理费、床位费等依旧少的可怜，并没有按物价比例相应提升。 因此，医院亏损加剧就是注定的事实了。 4000万病人因疫情不能按时入院治疗， 这是医院业务量降低的一个原因 根据我国卫生健康事业发展统计公报显示，2020年，全国医疗卫生机构入院人数比2019年减少了3583万人，下降了13.5%。 这不但反映了疫情以来，医疗机构的业务量普遍下降、业务收入受到影响外，还反映了一个严重的事实：和2019年相比，2020年有近4000万病人原本应该住院治疗，可由于疫情等各种因素，推迟或取消了入院。 这很容易理解，一旦某地发生了疫情，当地医院就会关门大吉，只开通急诊等特殊通道，给病人就诊带来了很大不便，也为医院业务创收带来了消极影响。 家住北京的金奶奶告诉记者，她患有糖尿病、高脂血症等多种疾病，每年至少要住院5-6次，但是因为疫情，2022年开春至今她没有住过一次院。 金奶奶如此说到：“现在住个院太麻烦，不但要查你北京健康宝，还要查你核酸，还要流调，还要行程码，想进医院堪比登天，我也不住那个院了，没气力，干脆直接让我闺女从网上给我比着药盒子买点药，也能对付对付的。” […]

KRAS是肿瘤的常见驱动基因，出现在近90%的胰腺癌，30-40%的结肠癌，和超过30%的肺腺癌中。然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上，AMG510成功破冰，I期研究结果惊艳全场，为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻！ 即将于8月6日至9日在奥地利首都维也纳展览会议中心盛大举行的2022年世界肺癌大会（WCLC）。作为肺癌领域的“年度盛典”，WCLC寄托着全球肿瘤学者的希望！针对KRAS更是进展许多，聚焦摘要、解读研究，快来一睹为快吧~   # Sotorasib与KRAS G12C抑制剂 联合使用疗效显著 一项动物研究证实Sotorasib与SHP2抑制剂(SHP2i)联合使用能够阻断RTK对RAS的信号传导，从而增强了抗肿瘤疗效。那么在临床实验中sotorasib与小分子SHP2抑制剂RMC-4630的联合使用效果和副作用又如何？ 方法：一项临床实验中，给与NSCLC、CRC、其他实体肿瘤患者Sotorasib（960mg，QD）+RMC-4630治疗，在第1天、第2天按照100mg、140mg逐步增加剂量/或在在第1天、第4天按照100mg、200mg逐步增加剂量。 主要指标为安全性与耐受性；次要指标为每RECIST1.1的客观反应率与药代动力学。 21例患者既往接受了2项治疗，其中包括11例NSCLC患者、6例CRC患者、4例其他实体肿瘤患者。10例患者既往接受过KRASG12C抑制剂治疗，其中包括8例sotorasib治疗、2例adagrasib治疗。 结果：在完成剂量增加后，没有任何患者出现≥4级治疗相关不良事件(TRAEs)。71%的患者出现任何级别的TRAEs；最常见的是外周水肿和局部水肿（33%）、腹泻（29%）和疲劳（14%）。3级TRAEs患者有6例（29%）（腹泻2例；腹水、AST升高、结肠炎、呼吸困难、高血压、胸腔积液各1例）。2例患者出现TRAEs导致RMC-4630停用（腹泻1例、腹水1例），1例患者出现TRAE导致RMC-4630和sotorasib停用（AST增加）。 在入选的11例非小细胞肺癌患者中，3例（27%）有确诊的部分缓解（PR），其中2例在数据截止时仍有缓解，7例（64%）有疾病控制。在接受两种最高剂量RMC-4630联合索托拉西布治疗的4名KRASG12Cinhibitor-naïve非小细胞肺癌患者中，3名（75%）患者的PR得到确认，4名（100%）患者的疾病得到控制。1例患者在既往索托拉西后NSCLC进展，24周达到未确认PR，在30周时病情进展；1例卵巢癌患者的PR得到证实，肿瘤负荷减少81%；5/6的CRC患者实现了疾病控制，包括1例患者实现了26%的肿瘤负荷减少。药代动力学分析表明sotorasib和RMC-4630的平均暴露量与单药治疗研究中观察到的分布一致，没有发现有临床意义的药物-药物相互作用。 结论：sotorasib联合RMC-4630治疗KRASpg12c突变实体肿瘤患者是安全且可耐受的。在KRASp.G12C突变的NSCLC患者中，最显著的是那些KRASG12Cinhibitor-naïve患者。 为了进一步验证对KRASG12Cinhibitor-naïve型和KRASG12Cinhibitor-exposed型NSCLC患者治疗的有效性和安全性，剂量增强实验正在进行中。 # 新药GDC-6036初露锋芒 另一款代号GDC-6036的KRASG12C抑制剂也将在WCLC大会披露最新实验进展。GDC-6036早在多场临床前模型实验中展现出了强大的肿瘤生长抑制作用，目前一项I期临床剂量升级/扩展研究正在将GDC-6036作为单一治疗药物并与其他抗癌疗法联合使用，用于治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性实体肿瘤患者。 方法：Sacher的研究评估了GDC-6036的安全性（NCI-CTCAEv5）、药代动力学（PK）和初步抗肿瘤活性（RECISTv1.1），每天口服50、100、200和400mg，分21天周期服用，直至出现不可耐受的毒性或疾病发生进展。在接受≥1条既往治疗线后进展的NSCLC患者，纳入剂量递增组和400mg剂量扩大组。KRASG12C突变状态通过局部检测或下一代测序确定。在troughexposure的第1天，通过肿瘤活检的靶向2D-LC-MS/MS评估评估靶标接合。 结果：37名非小细胞肺癌患者被纳入研究，其中有27例患者接受剂量递增治疗——6名患者接受50mg剂量，5名患者接受100mg剂量，10名患者接受200mg剂量，6名患者接受400mg剂量，另外10名患者进行400mg剂量递增治疗。 剂量递增组中所有实体瘤患者均为未报告剂量限制性毒性。在非小细胞肺癌患者中，研究治疗的中位时间为3.5个月（范围：0-9.7个月），中位累积剂量强度为99%。17名患者（46%）停止了研究治疗，其中12名患者出现疾病进展、3名患者因医生决定、1名患者因撤销协议，1名因腹泻不良事件。 报告中≥20%的患者出现恶心、呕吐、腹泻和疲劳。GDC-6036相关的3级不良事件≥2例（5%），包括ALT/AST升高、腹泻；未出现GDC-6036相关的4-5级不良事件。 不良事件通过辅助措施得以控制。对于GDC-6036相关AE，13（35%）名患者需要进行剂量调整。在所有实体瘤患者中，50-400mg剂量的GDC-6036的平均半衰期为13-17小时。非小细胞肺癌患者的未确认总有效率（ORR）为43%（15/37），而各剂量水平已确认的ORR为37%（13/37）。在多剂量水平下，非小细胞肺癌患者的靶点参与率约超过90%。 结论：本次研究表明，在具有KRASG12C突变的NSCLC中，GDC-6036表现出可观的临床活性和高靶点参与水平。该研究还证实了50-400mg剂量的GDC-6036具有广泛治疗范围与可接受的安全性，具有可管理和可逆的不良反应，来自剂量扩大组的数据将在会议上公布。 # D-1553的I期临床：未来可期 D-1553是口服KRASG12C的生物可利用抑制剂，可选择性地和不可逆地结合KRASG12C突变蛋白在非活性GDP结合中状态。 方法：进行1期、开放标签、多中心研究(NCT05383898)以评估安全性、药代动力学(PK)D-1553对携带KRASG12C突变的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和疗效接受标准治疗。每日口服(QD)剂量600、800和1200毫克，以及每日两次(BID)剂量400和600毫克在3+3设计的剂量递增队列中进行评估；在剂量扩展队列中评估了600mgBID。 实验目标包括安全性、PK参数、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和根据RECIST1.1评估的反应持续时间(DoR)。 结果：截至2022年5月9日，共有79名NSCLC患者（70[88.6%]男性，中位年龄65[范围：30-86]）入组。患者接受过中位数为2（范围：1-7）的系统性抗癌治疗，其中42名患者（53.2%）接受了≥2前线。在2022年5月9日数据截止时，中位随访时间为21.7周（范围：3-47）。在所有79名患者中，53患者（67.1%）仍在接受治疗，没有报告DLT未达到MTD。68pts(86.1%)有治疗相关不良事件(TRAE)，其中大部分为1-2级。最常见（≥20%）的TRAE是AST升高、ALT升高、γ-谷氨酰转移酶升高，结合胆红素升高和贫血。未报告5级TRAE。之中所有剂量水平的73名患者可评估肿瘤反应，29名患者有部分反应(PR)，38名患者病情稳定（标清）；ORR和DCR分别为39.7%(29/73)和91.8%(67/73)。在3名可测量的CNS转移患者中在基线时，脑损伤获得了1个PR和2个SD。未达到中位DoR，但在29名响应者中有25名(86.2%)患者仍在进行中，其中14名患者的DOR≥12周。对于PFS，57(78.1%)名受试者尚未达到事件。DoR和PFS的更多细节将在会议上报告。 结论：D-1553耐受性良好，在经过大量预处理的KRASG12C突变型NSCLC中具有良好的抗肿瘤活性患者。该研究正在进行中，更多结果将在会议上公布。 # CodeBreaK100/101: 期待靶免联合下NSCLC的第一份报告 Sotorasib联合Pembrolizumab或Atezolizumab治疗晚期KRASp.G12C非小细胞肺癌的安全性/有效性的第一份报告

国家医保局、财政部7月26日发布《关于进一步做好基本医疗保险跨省异地就医直接结算工作的通知》，统一规范参保人外地就医备案、基金支付、协同业务等细则，将对每一名有外出就医需求的参保人产生重要影响。 如何办理？ 简单来说，就是先备案、选定点、持码卡就医。 异地就医前，参保人员可通过国家医保服务平台App、国家异地就医备案小程序、国务院客户端小程序或参保地经办机构窗口等线上线下途径办理异地就医备案手续；开通备案后，参保人在备案地开通的所有跨省联网定点医疗机构均可享受住院费用跨省直接结算服务；就医时需出示医保电子凭证或社会保障卡等有效凭证。 怎么备案？ 除了异地急诊抢救人员视同已备案，无需提交材料外，其他人员均需提供医保电子凭证、有效身份证件或社会保障卡以及备案表。 另外，异地安置退休人员需提供“户口簿首页”和本人“常住人口登记卡”或个人承诺书；异地长期居住人员需提供居住证明或个人承诺书；常驻异地工作人员需提供参保地工作单位派出证明、异地工作单位证明、工作合同任选其一或个人承诺书；异地转诊人员需提供参保地规定的定点医疗机构开具的转诊转院证明材料。 目前，所有统筹地区开通了在国家医保服务平台App、国家异地就医备案小程序、国务院客户端小程序等线上办理异地就医备案服务，参保地经办机构应在两个工作日内办结。 怎么结算？ 国家医保局相关负责人说，目前，全国200多个统筹地区实现了高血压、糖尿病、恶性肿瘤放化疗、尿毒症透析、器官移植术后抗排异治疗等5种门诊慢特病相关治疗费用跨省直接结算。 据介绍，具备门诊慢特病资格的参保人员需要完成5个步骤，即可享受跨省直接结算服务，包括：第一步，了解个人享受门诊慢特病待遇的资格；第二步，主动了解参保地门诊慢特病跨省直接结算相关政策；第三步，选择并开通相关门诊慢特病跨省联网定点医疗机构；第四步，主动告知联网定点医疗机构自己具备门诊慢特病资格；第五步，持医保电子凭证或社会保障卡按要求进行结算。 据了解，相关政策将于2023年1月1日起正式实施。      

提要： 1.J Clin Oncol：频繁使用阿司匹林与较低的卵巢癌风险有关 2.J Clin Oncol：仑伐替尼联合帕博利珠单抗可作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗后证实疾病进展的晚期黑色素瘤患者的潜在治疗方案 1 J Clin Oncol：频繁使用阿司匹林与较低的卵巢癌风险有关 ▎临床问题： 频繁使用阿司匹林与降低的卵巢癌发生风险有关，但没有研究全面评估其的效果改变。 来自J Clin Oncol杂志的一项研究利用了来自17项研究的个体水平数据，在总体上及具有其他卵巢癌风险因素的女性亚组中评估频繁使用阿司匹林与卵巢癌风险之间的关联，结果表明：频繁使用阿司匹林与较低的卵巢癌风险有关。 ▎研究方案： 研究纳入卵巢癌队列联盟的9项队列研究（n=2600例）和卵巢癌协会联盟的8项病例对照研究（n=5726例），使用Cox回归和逻辑回归来分析频繁使用阿司匹林（≥6天/周）与卵巢癌风险之间的研究特异性关联，并使用随机效应meta分析结合研究特异性评估。研究对个体卵巢癌风险因素（子宫内膜异位症，肥胖，乳腺癌/卵巢癌家族史，未产妇，口服避孕药和输卵管结扎）和风险因素数量（0，1和≥2）定义的亚组进行分析。   ▎主要发现： 1）频繁使用阿司匹林与卵巢癌风险降低13%（95%CI，6%-20%）有关，在研究设计（P=0.48）或组织类型（P=0.60）上没有显着的异质性。 2）虽然在子宫内膜异位症妇女中没有观察到关联，但在卵巢癌风险因素定义的所有其他亚组中观察到一致的风险降低（相对风险范围为0.79-0.93，所有P异质性＞0.05），包括具有≥2个风险因素的妇女（相对风险，0.81；95%CI，0.73-0.90）。   ▎展望： 这项研究是迄今为止关于阿司匹林使用和卵巢癌的最大规模的研究，它提供的证据表明，无论是否存在大多数其他卵巢癌的风险因素，频繁使用阿司匹林都与较低的卵巢癌风险有关。在具有多种风险因素的妇女中也观察到风险降低，这为频繁使用阿司匹林的化学预防计划可以针对高风险亚群提供了原则性证明。 参考文献： [1]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.01900 2 J Clin Oncol：仑伐替尼联合帕博利珠单抗可作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗后证实疾病进展的晚期黑色素瘤患者的潜在治疗方案   ▎临床问题： 仑伐替尼和PD-1抑制剂帕博利珠单抗对经PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合用药治疗后证实疾病进展的黑色素瘤患者的疗效和安全性如何？ 程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）或其配体（PD-L1）抑制剂治疗后疾病进展的黑色素瘤患者需要有效的治疗。然而，目前尚不清楚仑伐替尼和PD-1抑制剂帕博利珠单抗在该人群中联合效果。 一项来自J Clin Oncol的研究表明仑伐替尼和帕博利珠单抗可作为该人群的潜在治疗方案。   ▎研究方案： 共有103名患者被纳入并接受治疗。研究随访的中位数为15.3个月。纳入条件为：在最后一剂PD-1/L1抑制剂单独使用或与其他疗法[包括细胞毒性T细胞淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂]一起使用后12周内确诊为进展性疾病（PD）的不可切除的III-IV期黑色素瘤患者。患者接受仑伐替尼20mg口服，每日一次；外加≤35剂的帕博利珠单抗200mg静脉注射，每3周一次，直到PD或出现不可接受的毒性，分析由独立的中心根据RECIST 1.1版审查得到的客观缓解率（ORR）。   ▎主要发现： （1）总人群的ORR为21.4%（95%CI，13.9%-30.5%），其中3例（2.9%）完全反应，19例（18.4%）部分反应。中位反应时间为8.3个月（范围为3.2-15.9+个月）。在之前接受抗PD-1加抗CTLA-4治疗的30名PD患者中，ORR为33.3%。 （2）总人群的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4.2（95%CI，3.8-7.1）个月和14.0（95%CI，10.8-未达到）个月。 （3）47名（45.6%）患者发生了3-5级治疗相关的不良事件，最常见的是高血压（21.4%）；一名患者死于治疗相关事件（血小板计数减少）。   ▎展望： 仑伐替尼联合帕博利珠单抗对先前PD-1/L1抑制剂治疗中证实PD的晚期黑色素瘤患者，包括抗PD-1加抗CTLA-4治疗的PD患者，提供了具有临床意义的持久反应。安全状况与预期一致。这些数据支持仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为这一高度未满足需求人群的潜在治疗方案。 参考文献： [1]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00221

生命的繁衍与创造，本是掌握在上帝手中的权柄。   我们身体的每一个信息都写入在体内的基因中，这些遗传物质忠实的记录着生命的基本构造和性能，决定了我们的高矮胖瘦、皮肤黑白、性格外貌，决定了我们的一切。   可是，当有一天，人类偶然间拾到了上帝遗落人间的剪刀，愕然的发现这把叫做“CRISPR”的剪刀可以用来修改我们的基因——这到底是打开了潘多拉的魔盒，还是找到了通向新纪元的钥匙？   这一切，都要看执着这把“剪刀”的手，是否有着一颗赤诚的初心了。   2012年6月28日，我们迎来了一个崭新的医学世界。这一天，顶尖学术期刊《科学》杂志刊载了一篇的历史性的论文，介绍了被称为“CRISPR”的全新基因组编辑工具。     在接下来的十年里，CRISPR颠覆了整个生物医疗技术领域，不仅大大加速了基础科学的研发进程，也带来了许多有望从根本上治愈疾病的创新疗法。   2015年《科学》杂志将CRISPR评为年度科学突破；2020年，带来这一技术的两名科学家也斩获了诺贝尔化学奖的殊荣（值得一提的是，华人科学家张锋教授也在CRISPR技术的运用中起到了关键性的作用）。     CRISPR技术的诞生，充满着偶然的色彩：CRISPR技术最初其实是来源于原核生物的一种“免疫系统”，用于防御致命病毒的。而最初发现这个现象的，是一个正在攻读博士学位的学生，他将这种现象称为（Clustered Regularly Inter-Spaced Palindromic Repeats），CRISPR的命名就这样诞生了。     掌握了这个堪称“神迹”的工具后，有人用它作恶，有人用它为癌症带来全新的治疗方式。   2017年3月至2018年11月，中国学者贺建奎通过伪造伦理审查书，招募了8对感染艾滋病的夫妇志愿者参与其“基因编辑婴儿胚胎”的试验，最终有2名志愿者怀孕，其中一名生下了震惊世界的双胞胎基因编辑女婴露露和娜娜，这种完全不顾伦理和婴儿健康的鲁莽行为让疯狂的学者付出了代价：被判处三年有期徒刑，被《自然》杂志评选为2018年十大人物，被称为“CRISPR流氓”。     而另一方面，也有赤诚的科学家们希望通过CRISPR的跨时代技术，为癌症治疗带来全新的希望。   2016年10月，中国四川的华西医院正式启动一项利用基因编辑技术（CRISPR-Cas9）改造T细胞进而用来抗癌的临床试验，当年的10月28日，第一位肺癌志愿者接受了基因编辑改造后的T细胞回输治疗（与贺建奎最本质的区别是，这个临床试验只改变了免疫细胞的基因情况，而贺建奎是直接对人体胚胎进行基因编辑）。   这是全球范围内CRISPR-Cas9基因编辑技术第一次用于人体试验。这则消息引起了国内外专业媒体的高度关注，甚至连顶尖的学术杂志《自然》都为此发了新闻稿。在华西医院启动第一项用于癌症患者的临床试验以后，世界各国陆陆续续都启动了类似的临床试验。   2020年4月27日，卢铀教授主持的全球首个基因编辑技术改造T细胞治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床试验结果，正式发表在了《自然.医学》杂志上。   这个临床试验入组的都是其他多种标准治疗失败的晚期、难治性非小细胞肺癌患者，坦率地讲这些病友如果不参加这个临床试验，事实上也已经不存在公认有效的其他治疗方案，因此让这样一批极端难治的晚期肺癌患者来参加这个充满风险和未知的临床试验，是符合伦理要求的。   卢铀教授的团队所采用的治疗方案，是先从患者外周血中把单个核细胞分离出来，然后利用基因编辑技术把这群细胞中的PD-1基因敲除，然后利用专门的培养基、细胞因子和刺激因子把其中的T细胞扩增和活化出来，回输给患者。下图是临床试验大致的流程图：     共有17名晚期难治的非小细胞肺癌患者入组。   试验过程中需要研究者们为患者抽血，送至实验室进行改造，最后将改造完成的免疫细胞回输给患者，这个过程平均需要25天。最终12名患者接受了基因编辑改造的T细胞回输治疗，平均每个人回输的细胞总数是1.33*109，治疗结果如下：   安全性值得肯定   12位患者中没有3级以及3级以上较为严重的不良反应，发生的都是1-2级常见的输液反应、骨髓抑制等。其中1名患者出现了1级的心律失常，考虑和回输的细胞中少量T细胞可能攻击了心脏细胞有关，不过该患者经过积极治疗，副作用缓解，后续还接受了第2、第3次细胞回输，并未出现严重的不良反应。   免疫疗效值得肯定   主要表现在基因编辑改造以后的T细胞可以长期在患者的外周血以及肿瘤组织中找到，持续的时间甚至超过1年以上。而患者在接受基因编辑改造的T细胞回输以后，外周血以及肿瘤组织中T细胞的类别、多样性都发生了改变，甚至出现了一部分高度怀疑是特异性针对癌细胞的抗癌的T细胞，这类细胞的比例有所提高。此外，基因编辑的T细胞回输以后，抗癌的细胞因子分泌增加了。种种迹象表明，基因编辑改造的T细胞有一定的作用。   从临床疗效上来说，具备一定的抗癌实际疗效，但仍有改进空间   12位晚期难治性的非小细胞肺癌患者接受治疗，2名患者疾病稳定，中位总生存期为42.6周。其中1名疗效维持时间最久的患者疗效维持时间76周，这位患者治疗后1年，复查PET-CT发现全身的病灶只剩下1处残留代谢活性。     一个晚期复发难治的非小细胞肺癌，基因编辑改造后的T细胞回输让这位患者疗效维持了76周，实属不易，也让研发这项技术的科学团队看到了一线希望。不过，12个志愿者里只有1个这样不错的案例，总体而言疗效还是有待提升。 […]

P53是人类癌症中突变最频繁的一个基因，大约一半的癌症都有P53的突变[1]。但这样一个在癌症中高频突变的基因，长期以来却一直缺乏有效的靶向方法，近几年才有了些突破（参考：ASCO速递｜皇冠上的明珠, 癌症治疗大突破: P53靶向治疗取得重大进展, 或为近半癌症患者带来抗癌良药！）。 近日，又有一种P53靶向疗法出炉。美国国家癌症研究所的Steven A. Rosenberg等人使用靶向突变型P53的TCR-T治疗了1位晚期乳腺癌瘤患者，获得了部分缓解，肿瘤缩小了55%，缓解持续了6个月[2]。 患者乳房上的肿瘤在治疗后消失 P53和KRAS可以说是癌症中最难靶向的两个基因了，但它们难以靶向的原因还有不同。KRAS是因为KRAS蛋白的结构接近一个球形，缺乏药物结合位点。而P53难以靶向，则是因为它是一个抑癌基因。 对于一个在癌症中过度激活的癌基因，我们开发一个药物去抑制它的活性相对容易，但对于一个在癌症中失活的抑癌基因，想恢复它的活性可就难如登天了。但如果只是把突变的P53作为识别癌细胞的标志，用另外的手段来杀死癌细胞，那不就能绕过恢复P53功能这一难点了吗？ 先前已经有一些研究发现，一部分的P53突变体，如R175H、Y220C和R248W是具有免疫原性的，可以被T细胞和抗体识别[3]。是否能利用这些P53突变体的免疫原性，使用免疫细胞来杀死癌细胞？ 研究人员一共招募了163名难治性晚期实体瘤患者，对他们的肿瘤样本进行分析鉴定，其中97人具有P53基因的非同义突变。在这些非同义突变中，研究人员找出了21个不同的P53突变体抗原肽，并在肿瘤相关淋巴细胞（TIL）中发现了39种针对这些抗原肽的TCR。 分析筛选过程   经过筛选，最终有12人接受了包含靶向P53突变体的TIL细胞治疗，2人部分缓解，分别持续了4个月和6个月。 对这些患者输注TIL后的外周血淋巴细胞的分析显示，输入他们体内的TIL细胞PD-1表达很快升高，并呈现衰竭表型，功能受到了抑制。而且，哪怕是那两位部分缓解的患者，他们体内的TIL细胞中，靶向P53的比例很低，很难说是这些P53靶向的T细胞还是其它T细胞起了治疗作用。 其中一位部分缓解的患者   考虑到肿瘤中的TIL细胞很可能已经被肿瘤中的免疫抑制微环境影响，活性难以保证，研究人员又选取了一位48岁的晚期乳腺癌患者，使用她的外周血淋巴细胞制备靶向P53突变体的TCR-T细胞。 在接受治疗前，这位患者的病情十分危重，双侧乳房都被真菌样肿物侵蚀，还有左侧胸腔积液和心包填塞。治疗前的测序结果显示，她的肿瘤携带了P53R175H突变，但并不存在相应的反应性T细胞。 由于严重的心肺疾病，这位患者在输注TCR-T细胞后甚至没有接受常规的IL-2治疗，还出现了3级的急性细胞因子释放综合征，一度病危。 但即使这样，TCR-T的疗效依然出众。治疗后6周和14周时，靶病灶的肿瘤体积分别减少了37%和55%，心包、胸壁和皮下的肿瘤转移明显减少，所有可见的皮肤病变都在治疗后60天完全消失。但在持续缓解6个月后，她的肿瘤又因为HLA分子丢失而耐药复发。 患者的肿瘤缩小 不过研究人员也强调，目前的一个案例还不足以得出确切的结论，但已经展现出了TCR-T疗法在靶向P53突变上的潜力。希望能在将来进行更大规模的研究 参考文献： [1]. Zhu G, Pan C, Bei J X, et al. Mutant p53 in cancer progression and targeted therapies[J]. Frontiers in oncology, 2020, 10: 595187. [2]. Kim S P, Vale N […]