PD-1/PD-L1病例

PD-1抗体”任性“停药,疗效竟能长久维持?

LensNews

菠菜君按:

2周前,菠菜在公众号里发布了一则激动人心的消息:美国前总统卡特使用PD-1抗体战胜了已经脑转移的恶性黑色素瘤,经医生们仔细检查和集体商议后,决定停止使用PD-1抗体。这篇短文吸引了数千位咚友的点击以及众多自媒体的转载,菠菜为卡特总统高兴之余,自己却遇到了一个大难题——不断有咚友通过各种方式,请(拷)教(问)菠菜:“用PD-1抗体,如果疗效不错,到底能不能停药?何时停药?停了会不会复发?不停会不会耐药……”,这汹涌而来的问题,快把菠菜压迫成榨菜甚至腌菜。

无奈之下,菠菜只能去搬救兵。今天为大家隆重请出一位毕业于国内顶尖医学学府、曾游学于美国最好的癌症中心、曾当面就这些问题拷(请)问(教)过欧美权威肿瘤学家的“非著名咚友”——萝卜博士。以后,他会经常为大家解答肿瘤免疫治疗及靶向治疗相关的各种问题,今天先谈谈“PD-1抗体到底能不能停”。

肿瘤免疫治疗是近十年来肿瘤学界最大的突破,没有之一。其伟大之处,在于这是人类第一次成功地调动自身的力量来对抗肿瘤:在健康人体内,免疫系统时刻巡逻和缉拿癌细胞,在他们成气候之前,就把它们消灭于萌芽状态;在肿瘤病人体内,癌细胞已经“魔高一尺”,它们纠结在一起,使用各种各样的诡计,成功地抵御了免疫系统的攻击,“占山为王”、“胡作非为”。PD-1单抗等免疫治疗,就好像是为免疫系统特别研发的新型武器(飞机、大炮之类的),有了它们,敌我力量逆转,免疫系统开始狠揍癌细胞;眼看肿瘤已经节节败退,此时到底是应该“宜将剩勇追穷寇”,坚持使用PD-1单抗到最后的胜利呢?还是为了避免癌细胞“狗急跳墙”(长时间的药物压力和人工选择下,肿瘤可能会发生耐药,这很好理解,把金三胖逼急了,他都会不惜饿殍遍地,也要开发出原子弹,号称要把美日韩从地球上抹去),在恰当的时候“适可而止”呢?毕竟,当免疫系统已经被重新武装且打了几次胜仗以后,它们会越战越勇,最终控制甚至完全消灭肿瘤。免疫治疗优于其他治疗的关键,就在于机体自身的免疫系统可以与时俱进、因地制宜地调整战略战术,有很好的机动性和适应能力;一旦在外力的帮助下,扭转战局,它们可以依靠自己的力量,与癌症斗智斗勇。

那么,PD-1单抗有疗效的患者,药到底能不能停。这个问题菠菜说了不算,萝卜说了也不算,事实上也没有公认的答案;全世界都在等五年前甚至十年前,第一批吃螃蟹的患者给大家积累的经验、教训和大数据。这不,肿瘤学界顶尖杂志之一,美国肿瘤学会官方杂志,JCO最近一年多来,总结了三大最早使用PD-1单抗的肿瘤患者的生存数据,供大家参考。

一、恶性黑色素瘤

Suzanne L. Topalian(请各位咚友向这位伟大的阿姨致敬,约翰霍普金斯总医院的Topalian教授是最早一批力排众议,大胆地给无药可治的、濒临绝望的患者使用PD-1/PD-L1抗体,并积极推动肿瘤免疫治疗走上历史舞台的医生;她们一开始遭受的白眼和质疑,实在是“一把辛酸泪”)在JCO上总结了2008年11月-2012年1月,使用PD-1抗体的107位晚期恶性黑色素瘤病人的资料:33位患者有明显的疗效(肿瘤至少缩小30%以上),另外还有7位患者疾病稳定超过了6个月(这两者加起来,大约占到40%)。33位肿瘤显著缩小的病人,PD-1抗体的疗效平均保持了2年(在肿瘤免疫治疗没有出现之前,晚期恶性黑色素瘤的总生存期不足1年),也就是说有50%的患者,在2年时间里肿瘤一直在缩小(直至消失)或者至少没有反弹;随着继续观察和随访,我们期待也相信,其中一定比例的“幸运儿”甚至可以永远这么保持下去,相信自己、相信医学、相信人间的真爱与美好,每一位不轻言放弃的肿瘤患者,都是了不起的英雄!高潮来了:以上33位患者中,有17人因为其他原因提前停药(比如副作用太大停药,比如临床试验结束了药厂不再免费提供药物,比如任性不想吃了停药……总而言之,这17位患者在停药的时候,疾病并没有复发或进展,我们权且统称他们为“任性的患者”)。17位患者的随访发现:其中12位患者停药以后,PD-1抗体的疗效继续保持了至少4个月,最长的已经超过了1年。给大家举一个栗子:
这是一位59岁的阿姨,晚期恶性黑色素瘤转移到了肾脏和肠道,其他治疗无效后开始打PD-1抗体。2个月就开始起效,然后又接着打了半年,阿姨觉得差不多了就自行停药;停药9个月后复查,肿瘤没有进展。

二、肺癌

与上述的故事,极其相似。Scott N. Gettinger教授总结了2008年11月-2012年1月入组的129位晚期肺癌病人。22位患者有明显疗效,其他6位患者虽然经传统标准为评判对PD-1抗体似乎无效,但经全新修订的免疫专用评价标准评判对PD-1抗体也有效,而且生存期的确也不短(这两者加起来大约占1/4)。22位肿瘤显著缩小的患者,PD-1抗体的疗效平均持续了17个月其中有18位患者“任性”地提前停药(重复一遍,这18个人停药的时候,疾病并没有进展或复发,是由于其他原因提前停药的)。这18位“任性的患者”,有9位停药后PD-1抗体的疗效持续时间超过了9个月继续举个栗子:
这是一位57岁的晚期肺鳞癌患者,纵膈、肝脏、肠腔多发转移,化疗无效后使用PD-1抗体。4个月后开始起效,接着一直打,打满了2年,药厂不再免费供药,大叔选择停药。停药2年后复查,大叔的疾病和2年前,几乎一模一样,除了极少数很可能已经是坏死组织的“病灶”,全身无一处复发。这位大叔已经健康地活了4年多了,祝福他。

三、肾癌

重要的事情,说三遍;但是,故事和栗子,几乎雷同,萝卜也累了,就简单抛出数字:David F. McDermott教授总结了34个病人,10个明显有效,另外9个病人疾病稳定超过6个月(两者相加占56%)。10位PD-1抗体显著有效的病人,PD-1抗体的疗效平均持续了12.9个月;其中有5位“任性的患者”,5个人中有3个人停药后,PD-1抗体的疗效继续保持了至少11.3个月栗子如下:
48岁的患者,低分化肾癌,肺部转移,肺做过手术,吃过多种“XX替尼”(很贵的靶向药),疾病还是进展了;然后打PD-1抗体,打了半年就“任性”地停药了,停药后3年,病灶依然保持稳定。

四、萝卜小结

今天给大家分享了3篇文章,全面小结了PD-1抗体的有效率、有效患者疗效平均持续时间、部分“任性的患者”提前停药后疗效维持的情况。说了这么多,萝卜想强调3点:

1、PD-1抗体提前停药或许是可行的,但目前没有定论。这三篇文章里报道的,就有40位“任性的患者”,其中超过半数的人,PD-1抗体的疗效在停药后还保持了很久。但并不是所有“任性的患者”都如此走运,有一小部分人,停药后不久,就进展或复发了;但是也不好说,他们当初如果没有停药,会不会到了相似的时间,疾病也会进展。目前还不存在可以动态监测和科学预测的方法,所以多和主管医生讨论,三思而后行。

2、PD-1抗体存在耐药现象,详情请听下回分解。按照以上三篇文章,曾经一度有效的患者,平均在2年左右,病情会再次进展或复发,不同的肿瘤持续时间不一样,具体到每个患者更是千差万别。但有一点值得高兴的,接受免疫治疗的患者,有效的病人中总是存在一小部分,尽管比例不高(5%-20%不等),但它们好像被“治愈”了(长达5年不进展或者复发),祝愿所有的咚友都成为幸运儿;保持一份乐观的心态、积极参加随访,非常重要。

3、这三篇文章,样本量都不大,结论仅供参考;更有说服力的大数据,还需要更长时间的积累。萝卜鼓励每一位勇敢而坚强的咚友,和我们一起且行且珍惜,一起等待医学更大的新突破。

参考文献:

1. Suzanne L. Topalian, Mario Sznol, David F. McDermott, et al. Survival, Durable Tumor Remission, and Long-Term Safety in Patients With Advanced Melanoma Receiving Nivolumab. J Clin Oncol 32:1020-1030.
2. Scott N. Gettinger, Leora Horn, Leena Gandhi, et al. Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab (Anti–Programmed Death 1 Antibody, BMS-936558, ONO-4538) in Patients With Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 33:2004-2012
3. David F. McDermott, Charles G. Drake, Mario Sznol, et al. Survival, Durable Response, and Long-Term Safety in Patients With Previously Treated Advanced Renal Cell Carcinoma Receiving Nivolumab. J Clin Oncol 33:2013-2020

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