史上最全OPDIVO详解（二）

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5 警语及注意事项

 

5.1 合并感染 B 型或 C 型肝炎患者 

 

本药品黑色素瘤与鳞状非小细胞肺癌的临床试验皆排除 B 型或 C 型肝炎患者(包括无症状带原 者)，本药品对于该族群的安全性仍未知，因此目前尚无足够资料用以建议本药品使用于合并 感染 B 型或 C 型肝炎患者。

 

5.2 免疫媒介性肺炎(Immue-Mediated Pneumonitis)

 

使用 OPDIVO 治疗曾发生定义为需要以皮质类固醇治疗且无明显其他病因的免疫媒介性肺炎 或间质性肺病，包括死亡病例。综合临床试验的经验，实体肿瘤患者接受 OPDIVO 单一药物 治疗后，出现致死性免疫媒介性肺炎的发生率为 0.4% (5/1184 人)。这 5 名死亡病例出现于一 项 OPDIVO 剂量探索试验，所接受的剂量分别为 1 mg/kg (2 名患者)、3 mg/kg (2 名患者)及 10 mg/kg (1 名患者)。

 

患者应以放射线影像监测肺炎征兆并观察肺炎症状。中度(第 2 级)或更高等级肺炎应给予 1-2 mg/kg/day prednisone 或等效剂量的皮质类固醇治疗，之后再逐渐降低剂量。重度(第 3 级)或危 及生命(第 4 级)的肺炎应永久停用 OPDIVO，中度(第 2 级)肺炎应暂时停用 OPDIVO 直到症状 缓解为止 [ 请参阅用法用量 ( 第 2.3 节 )]。

 

黑色素瘤

 

在试验 1 中，接受 OPDIVO 治疗者的肺炎(包括间质性肺病)发生率为 3.4% (9/268)，而在接受 化疗的102名患者中并无发生。接受OPDIVO治疗者的免疫媒介性肺炎发生率为2.2% (6/268)： 1 名为第 3 级肺炎以及 5 名为第 2 级肺炎。此 6 名病例的发病时间中位数为 2.2 个月(范围：25 天至 3.5 个月)。2 名患者基于其他原因停用 OPDIVO 后诊断出肺炎，其余 4 名患者则因第 2 级 肺炎导致中断或永久停用 OPDIVO。所有 6 名患者均接受高剂量皮质类固醇(每天至少 40 mg prednisone 或等效剂量的药物)；所有 6 名患者在使用皮质类固醇后，其免疫媒介性肺炎均改善 至第 0 或第 1 级。2 名第 2 级肺炎患者获得完全缓解(定义为在完成皮质类固醇治疗后症状完 全得到缓解)，且在重新开始使用 OPDIVO 后其肺炎并无复发。

 

在试验 3 中，接受 OPDIVO 治疗者的肺炎发生率为 1.4% (3/206)，而在接受 dacarbazine 的 205 名患者中并无发生。所有个案皆为免疫媒介性肺炎，严重程度分级为第 2 级。发病时间中位数 为 2.8 个月(范围：2 至 5.1 个月)。这 3 名患者因肺炎导致中断 OPDIVO 后，都接受高剂量皮 质类固醇治疗，最后肺炎获得完全缓解。其中 2 名患者重新开始使用 OPDIVO，其肺炎并无复发。

 

鳞状非小细胞肺癌

 

鳞状非小细胞肺癌试验(试验 2 和 4)中，包括间质性肺病在内的肺炎发生率为 5.2% (13/248)。 分别有 2.8% (7/248)与 1.6% (4/248)的患者通报发生第 2 级与第 3 级病例。没有第 4 或第 5 级 病例通报。在第 1 期试验 MDX1106-03 中，有 3/37 (8.1%)接受 3mg/kg nivolumab 治疗的非小 细胞肺癌患者通报发生肺炎，包括一例第 4 级肺炎患者。

 

发病时间中位数为 11.6 周(范围：2.6-85.1 周)。有 11 名患者以初始剂量中位数 1.1mg/kg (范围： 0.5-4.0 mg/kg)接受高剂量皮质类固醇(至少 40mg prednisone 或等效剂量药物)，总治疗时间中位数为 4.3 周(范围：0.6-13.1 周)。共 8 名患者因肺炎而需要永久停用 nivolumab，包括 4 名第 3 级肺炎病患。13 名患者全部获得缓解，缓解时间中位数为 3.9 周(范围：0.6-13.4 周)。

 

5.3 免疫媒介性结肠炎(Immune-Mediated Colitis)

 

使用 OPDIVO 治疗有可能发生定义为需要以皮质类固醇治疗且无明显其他病因的免疫媒介性 结肠炎。应监测患者结肠炎的征兆及症状。重度(第 3 级)或危及生命(第 4 级)的结肠炎应给予 1-2 mg/kg/day prednisone 或等效剂量的皮质类固醇治疗，之后再逐渐降低皮质类固醇剂量。时 间超过 5 天的中度(第 2 级)结肠炎应给予 0.5-1 mg/kg/day prednisone 或等效剂量的皮质类固醇 治疗，之后再逐渐降低皮质类固醇剂量；开始给予皮质类固醇治疗后，若症状恶化或无改善， 则皮质类固醇的剂量可增加至 1-2 mg/kg/day prednisone 或等效剂量药物。

 

发生中度或重度(第 2 或第 3 级)结肠炎应暂时停用 OPDIVO。发生危及生命(第 4 级)结肠炎或 OPDIVO 重新给药后结肠炎复发者，应永久停用 OPDIVO [ 请参阅用法用量 ( 第 2.3 节 )]。

 

黑色素瘤

 

在试验 1 中，接受 OPDIVO 治疗者的腹泻或结肠炎发生率为 21% (57/268)，而接受化疗者的发 生率为 18% (18/102)。接受 OPDIVO 治疗者的免疫媒介性结肠炎发生率为 2.2% (6/268)：5 名 患者为第 3 级和 1 名患者为第 2 级结肠炎。从开始接受 OPDIVO 治疗算起，免疫媒介性结肠 炎的发病时间中位数为 2.5 个月(范围：1 至 6 个月)。3 名患者基于其他原因停用 OPDIVO 后 被诊断出结肠炎，其余 3 名患者因第 2 或第 3 级结肠炎导致中断或永久停用 OPDIVO。6 名患 者中有 5 名在逐渐减少皮质类固醇剂量前，曾接受中位数时间为期 1.4 个月(范围：3 天至 2.4 个月)的高剂量皮质类固醇治疗(至少 40 mg 的 prednisone 或等效剂量的药物)。第 6 名患者因出 现另一项免疫媒介性不良反应，而继续使用低剂量皮质类固醇。5 名患者使用皮质类固醇后， 免疫媒介性结肠炎改善至第 0 级，其中包括 1 名第 3 级结肠炎患者在完全缓解后(定义在完成 皮质类固醇治疗后改善至第 0 级)重新接受治疗，且未出现其他结肠炎事件。一名患者持续有 第 2 级结肠炎。

 

在试验 3 中，接受 OPDIVO 治疗者的腹泻或结肠炎发生率为 28% (58/206)，而接受 dacarbazine 者的发生率为25% (52/205)。接受 OPDIVO治疗者的免疫媒介性结肠炎发生率为4.9% (10/206)： 5 名患者为第 3 级和 5 名患者为第 2 级结肠炎。发病时间的中位数为 5.1 个月(范围：3 天至 12.5 个月)。10 名患者中有 6 名基于其他原因停用 OPDIVO 后被诊断出结肠炎，其余 4 名患者 因第 2 或第 3 级结肠炎导致中断或永久停用 OPDIVO。10 名患者中有 9 名在逐渐减少皮质类 固醇剂量前，曾接受中位数时间为期 1 个月(范围：3 天至 7.4 个月)的高剂量皮质类固醇治疗。 9 名患者使用皮质类固醇后，结肠炎改善至第 0 级，其中 6 名患者的结肠炎完全缓解。2 名结 肠炎患者在完全缓解后重新接受 OPDIVO 治疗，又复发结肠炎，在使用额外皮质类固醇治疗 后再次完全缓解。1 名患者在皮质类固醇治疗下持续有第 3 级结肠炎。

 

鳞状非小细胞肺癌

 

在鳞状非小细胞肺癌试验(试验 2 和 4)中，腹泻或结肠炎的发生率为 9.3% (23/248)。分别有 2%(5/248)与 1.6% (4/248)的患者通报发生第 2 级与第 3 级病例。没有第 4 或第 5 级病例通报。

 

发病时间中位数为 5.6 周(范围：0.1-91.0 周)。有 3 名患者(包括 2 名发生第 3 级病例患者)以初 始剂量中位数 0.6mg/kg (范围：0.4-1.3 mg/kg)接受高剂量皮质类固醇(至少 40mg prednisone 或 等效剂量)，治疗时间中位数为 2.0 周(范围:1.4-14.1 周)。有 1 名患者因第 3 级腹泻而需要永久 停用 nivolumab。19 名(83%)患者获得缓解，缓解时间中位数为 2.0 周(范围：0.1-31.0 周)。

 

5.4 免疫媒介性肝炎(Immune-Mediated Hepatitis)

 

使用 OPDIVO 治疗有可能发生定义为需要以皮质类固醇治疗且无明显其他病因的免疫媒介性 肝炎。治疗前及治疗期间应定期监测患者是否有肝功能检测异常。中度(第 2 级)或更高等级的 转胺酶浓度上升，不论是否伴随总胆红素值上升，应给予 1-2 mg/kg/day prednisone 或等效剂量 的皮质类固醇治疗。中度(第 2 级)免疫媒介性肝炎应暂时停用 OPDIVO，重度(第 3 级)或危及 生命(第 4 级)的免疫媒介性肝炎应永久停用 OPDIVO [ 请参阅用法用量 ( 第 2.3 节 ) 及不良反应 ( 第 6.1 节 )]。

 

黑色素瘤

 

在试验 1 中，OPDIVO 治疗组相较于化学治疗组在肝功能检测异常的发生率增加，其中天门冬 胺酸转胺酶(AST) (28%相较于 12%)、硷性磷酸酶(22%相较于 13%)、丙胺酸转胺酶(ALT) (16% 相较于 5%)和总胆红素(9%相较于 0)均有增加。接受 OPDIVO 治疗者的免疫媒介性肝炎发生率 为 1.1% (3/268)：2 名患者为第 3 级肝炎和 1 名患者为第 2 级肝炎。发病时间从接受 OPDIVO 治疗开始算起分别为 97 天、113 天和 86 天。1 名患者基于其他原因停用 OPDIVO 后诊断出肝 炎。2 名患者暂时停用 OPDIVO。所有 3 名患者均接受高剂量皮质类固醇治疗 (至少 40 mg 的 prednisone 或等效剂量药物)。在开始使用皮质类固醇后 4 至 15 天内，肝功能检测改善至第 1 级。2 名患者的免疫媒介性肝炎获得缓解且在持续使用皮质类固醇下并未复发；第 3 名患者有 持续性肝炎，因黑色素瘤的恶化而死亡。2 名第 3 级肝炎患者在缓解后重新开始接受 OPDIVO 治疗，其中 1 名患者因复发第 3 级免疫媒介性肝炎导致永久停用 OPDIVO。

 

在试验 3 中，OPDIVO 治疗组相较于 dacarbazine 治疗组在肝功能检测异常的发生率增加，其 中丙胺酸转胺酶(ALT) (25%相较于 19%)、天门冬胺酸转胺酶(AST) (24%相较于 19%)、硷性磷 酸酶(21%相较于 14%)和总胆红素(13%相较于 6﹪)均有增加。接受 OPDIVO 治疗者的免疫媒 介性肝炎发生率为 0.9% (2/206)：1 名患者为第 2 级肝炎和 1 名患者为第 3 级肝炎。发病时间 从接受 OPDIVO 治疗开始算起分别为 4.1 个月和 4.4 个月。这 2 名患者均基于其他原因停用 OPDIVO 后诊断出肝炎。2 名患者均接受高剂量皮质类固醇治疗；1 名患者也接受麦考酚酸 (mycophenolic acid)治疗。2 名患者的肝炎皆获得缓解，其中 1 名患者持续使用皮质类固醇治疗。

 

鳞状非小细胞肺癌

 

在鳞状非小细胞肺癌试验(试验 2 和 4)中，肝功能检测异常的发生率为 1.2% (3/248)。有 0.4% (1/248)的患者通报发生第 2 级病例。没有第 3-5 级病例通报。

 

发病时间中位数为 25.1 周 (范围：4.1-31.1 周)。没有患者接受高剂量皮质类固醇治疗。1 名患 者因第 2 级转胺酶升高而需要永久停用 nivolumab。2 名(67%)患者获得缓解，缓解时间中位数 为 4.1 周(范围：2.9-22.3+周)；+表示设限观察值(censored observation)。

 

5.5  免疫媒介性内分泌病变(Immune-Mediated Endocrinopathies)脑下垂体炎(Hypophysitis)

 

使用 OPDIVO 治疗有可能发生脑下垂体炎。应监测患者脑下垂体炎的征兆及症状。中度(第 2 级)或更高等级的脑下垂体炎应给予 1 mg/kg/day prednisone 或等效剂量的皮质类固醇治疗。中 度(第 2 级)或重度(第 3 级)脑下垂体炎应暂时停用 OPDIVO，危及生命(第 4 级)的脑下垂体炎 应永久停用 OPDIVO [ 请参阅用法用量 ( 第 2.3 节 )]。

 

肾上腺功能不全(Adrenal Insufficiency)

 

使用 OPDIVO 治疗有可能发生肾上腺功能不全。治疗期间及治疗后应监测患者肾上腺功能不 全的征兆及症状。重度(第 3 级)或危及生命(第 4 级)的肾上腺功能不全应给予 1-2 mg/kg/day prednisone 或等效剂量的皮质类固醇治疗。中度(第 2 级)肾上腺功能不全应暂时停用 OPDIVO， 重度(第3级)或危及生命(第4级)的肾上腺功能不全应永久停用OPDIVO [ 请参阅用法用量 ( 第 2.3 节 )]。

 

甲状腺功能低下症(Hypothyroidism)及甲状腺功能亢进症(Hyperthyroidism)

 

使用 OPDIVO 治疗有可能造成甲状腺疾病。治疗前及治疗期间应定期监测患者的甲状腺功能。 甲状腺功能低下症可给予荷尔蒙替代治疗。甲状腺功能亢进症则使用药物控制。甲状腺功能低 下症或甲状腺功能亢进症皆无调整 OPDIVO 剂量的建议。

 

黑色素瘤

 

在试验 1 中，第 1 或第 2 级甲状腺功能低下症于 OPDIVO 治疗组的发生率为 8% (21/268)，化 学治疗组的 102 名患者则无人发生。发病时间中位数为 2.5 个月(范围：24 天至 11.7 个月)。21 名甲状腺功能低下症患者中有 17 名接受 levothyroxine 治疗。17 名患者中有 15 名接受后续的 OPDIVO 剂量且持续使用 levothyroxine 治疗。

 

在试验 1 中，第 1 或第 2 级甲状腺功能亢进症分别发生在 3.0% (8/268)接受 OPDIVO 治疗的患 者，以及 1.0% (1/102)接受化学治疗的患者。接受 OPDIVO 治疗者的发病时间中位数为 1.6 个 月(范围：0 至 3.3 个月)。5 名第 1 级甲状腺功能亢进症患者中有 4 名，以及 3 名第 2 级甲状腺 功能亢进症患者中有 2 名已证实其甲状腺功能亢进症获得缓解；第 2 级甲状腺功能亢进症的所 有 3 名患者均接受药物治疗。

 

在试验 3 中，甲状腺功能低下症于 OPDIVO 治疗组的发生率为 7% (14/206，1 名患者为第 3 级)，dacarbazine 治疗组的发生率为 0.9% (2/205)。OPDIVO 治疗组的发病时间中位数为 4.5 个 月(范围：1.4 至 13.8 个月)。14 名患者中有 12 名接受 levothyroxine 治疗。2 名患者于停止治疗 后诊断出甲状腺功能低下症；10 名患者接受后续的 OPDIVO 剂量且持续使用 levothyroxine 治疗。

 

在试验 3 中，甲状腺功能亢进症于 OPDIVO 治疗组的发生率为 4.4% (9/206，1 名患者为第 3 级)，dacarbazine 治疗组的发生率为 0.9% (2/205)。OPDIVO 治疗组的发病时间中位数为 1.9 个 月(范围：1.1 个月至 8.3 个月)。这 1 名有第 3 级甲状腺功能亢进症的患者接受高剂量皮质类固醇 (至少 40 mg prednisone 或等效剂量药物)及药物治疗，并获得完全缓解(定义为在完成皮质 类固醇及药物治疗后，改善至第 0 级)。8 名第 1 或第 2 级甲状腺功能亢进症患者中有 6 名已 证实其甲状腺功能亢进症获得缓解；这 8 名甲状腺功能亢进症患者中有 4 名接受药物治疗，2 名患者继的出现甲状腺功能低下症。

 

鳞状非小细胞肺癌

 

在鳞状非小细胞肺癌试验(试验 2 和 4)中，包括甲状腺功能低下症或甲状腺炎在内的甲状腺疾 病发生率为 4.4% (11/248)。有 3.6% (9/248)的患者通报发生第 2 级病例。没有第 3-5 级的甲状 腺疾病通报。肾上腺功能不全发生率为 0.4% (1/248；第 3 级病例)。这些试验未通报发生脑下 垂体炎、糖尿病或糖尿病酮酸中毒。

 

这些内分泌病变的发病时间中位数为 17.8 周 (范围：6.1-33.1 周)。有 3 名患者(包括 1 名发生 第 3 级肾上腺功能不全患者)以初始剂量中位数 1.1mg/kg (范围：0.5-1.3 mg/kg)接受高剂量皮质 类固醇(至少 40 mg prednisone 或等效药物)，治疗时间为 2.7 周(范围:0.6-4.6 周)。该第 3 级病 例患者需要永久停用 nivolumab。6 名(50%)患者获得缓解，缓解时间中位数为 20.6 周(范围： 0.4-47.6+周)；+表示设限观察值。

 

第 1 型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus)

 

使用 OPDIVO 治疗有可能发生第 1 型糖尿病。应监测高血糖。第 1 型糖尿病应使用胰岛素治 疗且重度(第 3 级)高血糖患者应暂时停用 OPDIVO 至代谢达到控制为止。危及生命(第 4 级)的 高血糖症应永久停用 OPDIVO。

 

在试验 3 中，接受 OPDIVO 治疗者的糖尿病或糖尿病酮酸中毒发生率为 1.0% (2/206) ,而 205 名接受 dacarbazine 治疗者没有发生。1 名患者发生第 3 级糖尿病酮酸中毒，1 名患者发生第 2 级糖尿病。患者的前都没有糖尿病史。发病时间分别为 2.1 个月和 2.8 个月。这 2 名患者皆暂时停止 OPDIVO 治疗，开始并持续接受胰岛素治疗。第 3 级糖尿病酮酸中毒患者获得缓解， 并重新开始 OPDIVO 治疗。第 2 级糖尿病(患者因其他不良反应而接受皮质类固醇治疗时发生) 在持续 OPDIVO 治疗时仍持续发生。

 

5.6 免疫媒介性肾炎和肾功能不全(Immune-Mediated Nephritis and Renal Dysfunction)

 

使用 OPDIVO 治疗有可能发生定义为需要以皮质类固醇治疗且无明显其他病因的肾功能不全 或肌酸酐≥第 2 级升高的免疫媒介性肾炎。治疗前及治疗期间应定期监测患者是否有血清肌酸 酐浓度上升。中度(第 2 级)或重度(第 3 级)血清肌酸酐增加应暂时停用 OPDIVO 且给予 0.5-1 mg/kg/day prednisone 或等效剂量的皮质类固醇治疗，之后再逐渐降低皮质类固醇剂量。若情况 恶化或无改善，皮质类固醇剂量可增加至 1-2 mg/kg/day prednisone 或等效剂量药物且永久停用 OPDIVO。危及生命(第 4 级)的血清肌酸酐增加应永久停用 OPDIVO 并给予 1-2 mg/kg/day prednisone 或等效剂量的皮质类固醇治疗，之后再逐渐降低剂量。[ 请参阅用法用量 ( 第 2.3 节 ) 及不良反应 ( 第 6.1 节 )]。

 

黑色素瘤

 

在试验 1 中，OPDIVO 治疗组相较于化学治疗组在肌酸酐升高的发生率增加 (13%相较于 9%)。第 2 或第 3 级免疫媒介性肾炎或肾功能不全的发生率为 0.7% (2/268)，分别发生在 OPDIVO 开 始治疗后 3.5 个月和 6 个月。两名患者均永久停用 OPDIVO；均接受高剂量皮质类固醇治疗(至 少 40 mg 的 prednisone 或等效剂量的药物)。1 名患者的免疫媒介性肾炎获得缓解且在持续使用 皮质类固醇下并无复发。1 名患者持续有肾功能不全。

 

在试验 3 中，OPDIVO 治疗组相较于 dacarbazine 治疗组在肌酸酐升高的发生率增加(11%相较 于 10%)。第 3 级免疫媒介性肾功能不全的发生率为 0.5% (1/206)，发生在 OPDIVO 开始治疗 后 5.5 个月。这名患者暂时停止使用 OPDIVO 并开始使用高剂量皮质类固醇治疗，最后获得完 全缓解(定义为在完成皮质类固醇治疗后改善至第 0 级)。OPDIVO 重新使用后又发生肾功能不 全，接受皮质类固醇后再次获得缓解。

 

鳞状非小细胞肺癌

 

在鳞状非小细胞肺癌试验(试验 2 和 4)中，肾炎或肾功能不全的发生率为 3.2% (8/248)。分别有 1.2% (3/248)与 0.4% (1/248)的患者通报发生第 2 级与第 3 级病例。没有第 4 或第 5 级病例通报。

发病时间中位数为 10.5 周 (范围：2.1-27.0 周)。2 名患者(包括 1 名发生第 3 级肾小管间质性 肾炎患者)以初始剂量中位数 0.8mg/kg (范围：0.5-1.2 mg/kg)接受高剂量皮质类固醇(至少 40mg prednisone 或等效药物)，治疗时间中位数为 5.3 周(范围:0.9-9.7 周)。5 名(71%)患者获得缓解， 含该第 3 级病例，缓解时间中位数为 5.9 周(范围：0.7-37.6+周)；+表示设限观察值。

 

未完待续…

 

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