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免疫联合治疗:高危患者3年75%不复发

免疫联合治疗:高危患者3年75%不复发

  绝大多数局部晚期、手术切干净以后的病人,内心是忐忑的——因为,有很大的比例会复发。复发转移以后,病情很可能会加重,变得非常棘手。 比如,高危的III期恶性黑色素瘤患者,即使手术非常成功,切得干干净净,5年后依然有超过70%的患者会出现疾病复发或远处转移;更不用说,那些勉强把手术做下来的IV期患者了。 因此,一直以来,医学界都在寻找合适的术后巩固治疗,期望降低复发的概率,延长生存期。 术后化疗、术后放疗是最常用的巩固治疗手段,但对于恶性黑色素瘤患者而言,似乎都不怎么有效——最近五六年来,术后的免疫治疗,逐渐成为主流手段,而且捷报频传。 ‍ 高危的III期恶性黑色瘤患者,术后接受CTLA-4抗体(伊匹木单抗)辅助治疗,可以将5年的复发率从70%降低到60%;同时将5年的生存率从54%提高到65%——十个百分点左右的提升,意义重大!因此,2015年10月,美国FDA批准将CTLA-4抗体用于局部晚期、高危的恶性黑色素瘤患者的术后辅助治疗。 今年9月,大型三期临床试验数据揭晓。术后高危的恶性黑色瘤患者(III期和IV期都有),使用PD-1抗体对比CTLA-4抗体,1年的复发率可以从40%降低到30%,1年半的复发率从47%降低到34%——PD-1抗体相比于CTLA-4抗体,对于预防复发又至少有十个百分点的优势。随着继续随访,我们估计这种优势还会逐步扩大。因此,今年10月,美国FDA已经给予术后运用PD-1抗体进行防复发、防转移的巩固治疗,以快速通道审批权。业内普遍预计,会在近期正式获批。 上周,世界黑色素瘤大会上。美国莫菲特医学中心的Zeynep Eroglu教授宣布了对于高危患者,直接用PD-1抗体联合CTLA-4抗体,双免疫单抗联合治疗,作为巩固治疗的初步数据。一共入组了40位IIIC或者IV期手术切除干净的局部晚期、高危的恶性黑色素瘤患者,分成两组: A组:接受PD-1抗体 O药 1mg/kg+ CTLA-4抗体 伊匹木单抗 3mg/kg,3周1次,用4次,然后换成O药 3mg/kg,2周1次维持治疗,用满2年。 B组:接受PD-1抗体 O药 3mg/kg+ CTLA-4抗体 伊匹木单抗 1mg/kg,3周1次,用4次,然后换成O药 3mg/kg,2周1次维持治疗,用满2年。 A组中,50%的患者顺利完成了诱导阶段的治疗,30%的患者顺利完成了全部治疗计划;B组中,65%的患者顺利完成了诱导阶段的治疗,30%患者顺利完成了全部治疗——完成率其实是偏低的,意味着这个方案毒副作用和经济压力,实在有些大。其中,A组的副作用明显比B组重。 A和B两组,3年的无疾病复发率分别为70%和75%——至少从数字上看,B组的疗效似乎好于A组。其中IV期的病人,2年的无疾病复发率是80%,3年的无疾病复发率是74%——B组的复发率低于A组,且副作用也比A组低,再一次证实了这个推测,PD-1抗体和CTLA-4抗体联合的时候,PD-1抗体剂量略多一些,CTLA-4抗体剂量略少一些,这样搭配似乎更好:O药3mg/kg+伊匹木1mg/kg,很可能优于O药1mg/kg+伊匹木3mg/kg。 ‍ 当然,厂商觉得上述两个方案,剂量都有点略大了。因此,正在招募的三期临床试验(PD-1抗体+CTLA-4抗体,直接PK,PD-1抗体单独用),采用的剂量安排是这样的:CTLA-4抗体是1mg/kg,6周用1次;PD-1抗体是O药固定剂量240mg,2周1次。 或许中国人可以考虑如下的方案:CTLA-4抗体是1mg/kg,6周用1次;PD-1抗体是O药 3mg/kg,2周1次——毕竟中国人普遍体重低于80kg(当然,也有一部分先月半起来的人,您重,您多吃药)。   参考文献: [1]Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2016 November 10; 375(19): 1845–1855 [2]Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab […]

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BRAF靶向药达拉非尼,联合曲美替尼疗效好

BRAF靶向药达拉非尼,联合曲美替尼疗效好

名称:Tafinlar=dabrafenib=达拉非尼 厂商:葛兰素史克(GSK) 机理:BRAF V600E突变 BRAF是人类最重要的原癌基因之一,BRAF绝大部分发生V600E突变,从而导致了下游MEK-ERK信号通路的持续激活。V600E发生突变对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。达拉非尼能够选择性地抑制BRAF V600E激酶,进而阻断了肿瘤细胞的下游通路。 用法:口服,150mg,2次/天 适应症: 1.不可切除或已经转移的BRAF V600E基因突变型黑色素瘤(不适用于BRAF野生型黑色素瘤)。 2.与曲美替尼联用适用于有BRAF V600E或V600K突变的,不可切除的或转移性黑色素瘤患者的治疗。 临床:BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者接受达拉菲尼治疗,客观有效率 (ORR)33%,中位无进展生存期(PFS) 5.5月。 免责声明:所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息,未经本平台核实。受众若要了解确切情况,请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

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双免疫联合生存期倍增,剂量优化受瞩目

双免疫联合生存期倍增,剂量优化受瞩目

  日前,《JCO》杂志发布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗晚期恶性黑色素瘤,最长时间随访结果,看点十足。 一项被称为CA209-004的一期‍临床试验是2009年12月正式启动,开始招募晚期恶性黑色素瘤患者的。当时,PD-1抗体还没有上市,甚至连CTLA-4抗体都没有上市。 从2009年12月到2013年2月,一共招募了94名患者。入组时间最早的患者,至今已经随‍访超过6年;入组时间最晚的患者,至今也已经随访超过了3年。 当初试验设计的时候,一开始招募了53个病人,分成四组。 ‍四组只是给药剂量不同: 第一组(14人):PD-1抗体 0.3mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg 第二组(17人):PD-1抗体 1mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg 第三组(16人):PD-1抗体 3mg/kg + CTLA-4抗体 1mg/kg 第四组(6人):PD-1抗体 3mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg 给药计划全部一样: PD-1抗体+CTLA-4抗体,3周1次,联用4次→单用PD-1抗体,3周1次,用4次→PD-1抗体+CTLA-4抗体,每12周1次,联用8次。 这四组病人分别接受治疗后,第四组,也就是剂量最大的一组,招募了6个病人,3个病人出现了3-4级严重的不良反应(无症状的脂肪酶升高,持续时间超过3周),因此最后这一组就被判定为剂量过大,副作用风险太高,没有继续招募病人。因此,这一组一共只入组了6个病人。前面3组,安全性都是不错的。 而有效率的数据,其实2013年的时候就已经在NEJM杂志上公布过: 第一组,有效率21%; 第二组,有效率53%; 第三组,当时已经完成评估的病人里,有效率是40%,但是有2个病人初步判断是有效的,只是结果在2013年发表论文的时候尚未核实,如果把这两个人也算上,有效率也是53%; 第四组,有效率为40%。 总结一下,第四组,副作用太大,已经被抛弃;第二和第三组,疗效基本相当,小规模数据都提示有效率为50%左右;而第一组,剂量稍显不足,有效率只有21%。 因此,药厂当时就做了决定,挑选第二组的剂量安排作为原型,并微调了一下,作为后续扩大规模的试验方案(PD-1抗体1/kg+CTLA-4抗体3mg/kg,3周1次,联用4次;然后单用PD-1抗体3mg/kg,2周1次,用满2年)。后来大家都知道,这个微调以后的方案,过五关斩六将,在二期和三期临床试验中,获得成功,目前已经被批准成为FDA认证和指南收入的正式方案。 不过,这次JCO也展示了这个正式的方案,最初入组的41名患者,随访长达3年多的数据。我们把这41人,称为第五组。 看结果:如果把前面四组全部53个病人捆在一起计算,和第五组的41个病人做一下比较。1年生存率,85% 对75%;2年生存率,79%对63%;3年生存率,69%对尚未统计出来——前四组的病人,其实一大半其实都是第二和第三组,还塞了一个明显有效率偏低的第一组;但是感觉前四组的生存期,比第五组稍微高一点。 因此,不少科学家在怀疑,是不是原来的第二组或者第三组,在尚未微调以前,是最靠谱的方案。当然,这还有待以后进一步研究和优化。 不过,如果把五组全部94个病人捆在一起计算,1年、2年、3年生存率分别是81%、72%和63%,而且生存曲线在3-4年之后出现了稳定的平台期——从下图可以估算,大约有超过一半的病人,长期生存。 在免疫治疗没有出现之前,化疗、靶向治疗,将晚期恶性黑色素瘤的5年生存率稳定在了15%左右。 ‍ 当CTLA-4抗体、PD-1抗体陆续出现,并开始单独使用的时候,晚期恶性黑色素瘤的5年生存率翻了一倍,大约达到了35%左右。 现在PD-1抗体和CTLA-4抗体联合治疗,看来有望将5年生存率一举提高到50%的水平,相比于原来的数字,是提高了3倍! 期待双药联合方案,进一步优化,提高有效率、减低副作用、延长生存期! 参考文献: [1]Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al: […]

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恶黑BRAF V600E靶向药维莫非尼,已在国内上市!

恶黑BRAF V600E靶向药维莫非尼,已在国内上市!

名称:Zelboraf=佐博伏=vemurafenib=维莫非尼 厂商:罗氏(Roche) 机理:BRAF V600E突变 BRAF是人类最重要的原癌基因之一,BRAF绝大部分发生BRAF V600E突变,从而导致了下游MEK-ERK信号通路的持续激活。V600E发生突变对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。威罗菲尼能够选择性地抑制BRAF V600E激酶,进而阻断了肿瘤细胞的下游通路。 用法:口服,960mg,2次/天 适应症:美国FDA批准其适用于表达BRAFV600E基因突变的转移性或者不能手术切除的黑色素瘤,不适用于BRAF野生型黑色素瘤。 临床:BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌患者接受维莫非尼治疗,客观有效率(ORR)42% ,中位无进展生存期(PFS)7.3月。 免责声明:所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息,未经本平台核实。受众若要了解确切情况,请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

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13%临床治愈:靶向药也可疗效超级持久

13%临床治愈:靶向药也可疗效超级持久

  科学地评价一个抗癌药是否牛逼,主要是三个指标。   1:有效率 一个抗癌药,自然是有效率越高越好。 可以说,针对特定分子靶点设计的靶向药,尤其是酪氨酸激酶抑制剂,是有史以来有效率最高的一类抗癌药。比如,靶向EGFR突变的第三代抑制剂,AZD9291治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌,有效率突破80%,控制率接近100%;堪称逆天的成绩。 在靶向药出现之前,各种化疗药排列组合,一般有效率也只能勉强达到30%-40%。能有某个化疗药物的组合,有效率能突破50%,就已经谢天谢地了。   2:副作用 是药三分毒,某种抗癌药非常有效,但是副作用极大,也是不行的。癌细胞没有杀死,病人先挂了,得不偿失。 目前看来,绝大多数靶向药和免疫治疗药物的副作用,相对更小。比如,在一项对比O药和多西他赛治疗晚期肺癌的临床试验中,O药发生3-4级副作用的概率大约是10%,而化疗药多西他赛发生3-4级副作用的概率大约是50%,相差5倍。   3:持久性 有效率很高,但是几个月就耐药,几个月就失效。这样的药物,也难言成功。 比如,小细胞肺癌,对化疗非常敏感,有效率直逼70%以上。但是,晚期小细胞肺癌依然生存期极短,因为癌细胞几个月后就会再度卷土重来,而且越来越猛烈。 当前水平的化疗和绝大多数的靶向药,都难以持久。靶向药中有一个奇葩,就是格列卫——绝大多数对格列卫有效的CML患者疗效可以一直维持,甚至超过五年、十年(一线接受格列卫治疗的CML患者,10年生存率都达到了80%)。 对于绝大多数实体瘤而言,目前唯一的希望是免疫治疗。PD-1抗体可以让10%-15%的晚期恶性黑色素瘤、晚期肺癌和晚期肾癌患者,疗效一直维持,超过5年、甚至10年。   持久性这个指标的讨论度一直很高,是不是真的只有免疫治疗才有机会让晚期癌症患者实现长期生存、临床治愈? 近期,JCO杂志发布一项双靶向联合使用治疗晚期恶性黑色素瘤的5年随访结果,给我们带来了另外的希望。 这是一项入组了162名BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤的随机对照试验,分成3组: D组:仅接受达拉菲尼150mg 每天2次; D+T 150/1组:接受达拉菲尼150mg 每天2次+曲美替尼1mg 每天1次; D+T 150/2组:接受达拉非尼150mg 每天2次+曲美替尼 2mg 每天1次; D组如果耐药后,允许交叉到D+T组,随访5年。 这项研究的有效率和副作用的数据,基本和先前报道过的没啥差别。关键的关键,是这次更新的数据,有两条曲线特别牛逼: 接受双靶向药治疗的病人,在4年和5年的时候,均有9%(D+T150/1组)或13%(D+T150/2组)的病友无疾病复发、进展。曲线表现为一条拖尾的长长的水平线(图中已经红线标出)。 总生存曲线也是类似,4年和5年的时候,均有33%的病人还活着——言外之意,有一小部分病友疗效保持了4年的,后续就不再掉队了,到第五年的时候,全员到齐。 达拉菲尼+曲美替尼治疗,让10%左右的病人,疗效保持了5年一直没有复发和进展,让生存曲线出现了长长的平台期,这是非常令人振奋的消息。 ‍如果继续随访下去,到10年的时候,依然有10%左右的病友“与癌共舞”,那基本可以宣布该方案让这一小部分幸运儿实现了“临床治愈”。   参考文献: [1]Long-Term Outcomes in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Who Received Dabrafenib Combined With Trametinib. […]

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PD-L1动态检测,才能更好地预测PD-1疗效!

PD-L1动态检测,才能更好地预测PD-1疗效!

  咚咚肿瘤科已经介绍了不少预测PD-1抗体疗效的指标:拿组织切片做免疫组化看PD-L1表达、看是不是dMMR;拿组织切片做基因检测看是不是MSI-H、看肿瘤突变负荷(TMB)是不是高;那组织切片看肿瘤组织中是否有足够的免疫细胞浸润,以区分是冷肿瘤还是热肿瘤…… 方法已经够多了,但是没有一个完美的。PD-L1阳性、MSI-H、TMB高、热肿瘤也不能确保100%有效,只是有效率高一些罢了;反过来,PD-L1阴性、MSS、TMB低、冷肿瘤也不是绝对无效,只是有效率低一些罢了,联合其他疗法有效率也不低。 而且,存在一些奇葩的肿瘤,比如肺鳞癌、肾癌等,似乎有效率与PD-L1表达关系不大。 为什么会如此复杂? 那是因为免疫治疗是一个动态变化的过程,是发动人体自身的免疫细胞去攻击癌细胞,与人体免疫系统与肿瘤的一次殊死搏斗。战场上的形势,在大局未定前,是瞬息万变的,是需要密切观察、随时总结的。 因此,或许真正最靠谱的预测PD-1抗体是否起效的办法,还是通过用药前后多次的穿刺活检取得肿瘤组织,进行详细的免疫分析,然后才能判断这场战争是胜利在望、持续焦灼还是无力回天。 澳大利亚悉尼大学的Richard A. Scolyer教授和Georgina V. Long教授合作,研究了23例接受PD-1抗体治疗的晚期恶性黑色素患者,在治疗前、治疗后2周左右以及疾病进展后的穿刺活检标本。 23例患者接受PD-1抗体治疗,有2例患者最终完全缓解、5例部分缓解、6例长期稳定,这13例病人被定义为治疗有效的病人;另外10例病人是治疗无效的病人。 治疗无效的病人中位无疾病进展生存时间为2.7个月,而治疗有效的病人中位无疾病进展生存时间为29.5个月。 治疗有效的13个人中,有9个人疗效一直维持,因此无法计算中位总生存时间。 将治疗有效组和治疗无效组,不同时间点(治疗前、治疗开始2周后)的病理切片进行详细的免疫分析。治疗前,两组肿瘤组织以及肿瘤浸润免疫细胞上PD-L1表达率,没有统计学差异;相反的,他们发现,治疗前肿瘤组织中PD-1阳性的淋巴细胞的数量,有明显的差异。 如果计数每个单位面积里PD-1阳性的淋巴细胞的数量,治疗有效组平均是256个,而治疗无效组是40个,差6倍——目前已经有越‍来越多的证据提示,PD-1阳性的淋巴细胞富集了真正能抗癌的免疫斗士。因此,治疗前,肿瘤组织中浸润的PD-1阳性淋巴细胞越多,自然有效率更高,生存期更长。 其次,研究者还发现了一个更为重要的区别。治疗开始2周左右取样的病理组织和治疗前的病理组在进行对比,可以提供更多更有意义的信息。治疗有效的病人,绝大多数,在治疗开始2周后,肿瘤组织的PD-L1表达增强、肿瘤组织中淋巴细胞和巨噬细胞浸润增多;我们仿佛可以脑补出一幅病人机体内免疫系统被激活,不断有抗癌的免疫细胞被动员和召集到肿瘤里面来,一派热火朝天、前仆后继、浴血奋战的场景。而治疗无效组,大部分病有没有看到类似的现象。 下图中,A和B分别是治疗有效和治疗无效的患者代表。分别染色了PD-L1、CD8(代表抗癌的细胞毒性T细胞)、CD68(代表巨噬细胞)、PD-1。 患者A,治疗2周后的片子里,这4个抗体的染色都比治疗前明显增强了,颜色更浓了;而患者B, 治疗2周后的片子,和治疗前相比,几乎没啥变化。 参考文献: [1]Dynamic changes in PD-L1 expression and immune infiltrates early during treatment predict response to PD-1 blockade in melanoma. Clin Cancer Res 2017, 10.1158/1078-0432.CCR-16-0698 [2]Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, Shintaku IP, Taylor EJ, […]

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PD-1新征程:预防复发,治愈肿瘤,曙光初现!

PD-1新征程:预防复发,治愈肿瘤,曙光初现!

  毫无疑问,对肿瘤治疗来说,越早发现越好。早期的肿瘤只有孤零零的病灶,直接手术切除,这是最简单粗暴也是最有效的治疗手段了,不少患者可以治愈! 不过,手术之后,大家会担心肿瘤复发。毕竟它曾经来过,谁知道有没有在什么犄角旮旯留下星星之火准备以后燎原! 所以,手术之后,医生会根据患者情况进行辅助治疗,防止复发,比如短期的全身化疗,为的就是彻底除掉隐患,赶尽杀绝。这种手术之后给予的治疗手段称之为辅助治疗。 除了化疗,大家还在摸索其它的防复发手段,最好是有效率高,副作用小的,毕竟化疗药的副作用很大。     最新一期的《新英格兰医学杂志》发表了两个关于肿瘤防复发的重磅研究成果: 恶黑患者,术后使用PD-1抗体Opdivo防复发,效果好,副作用小 BRAF突变的恶黑患者,术后使用D+T防复发, 3年生存率86%   PD-1 VS CTLA-4:效果好,副作用小 早在2015年,美国FDA批准了CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶黑患者手术之后的防复发治疗。这个临床试验就是来比对PD-1抗体是不是比CTLA-4抗体的效果更好。 临床设计:招募906位手术切除的3-4期的恶黑患者,随机分成两组进行防复发治疗:一组使用Opdivo,3mg/kg,2周一次;另外一组使用CTLA-4抗体Yervoy,10mg/kg,3周一次,使用四次之后12周使用一次。 临床数据:从有效率来看,使用PD-1抗体Opdivo治疗的患者,70.5%的患者在一年内没有复发;而使用Yervoy治疗的患者,只有60.8%的患者没有复发。所以,Opdivo防复发的效果更好。 不良反应:使用Opdivo治疗的患者发生3-4级严重副作用的比例只有14.4%,而使用Yervoy治疗的患者,45.9%的患者发生3-4级严重副作用。所以,Opdivo的副作用更小。 所以,Opdivo用来防复发,有效率高,副作用小。现在只有恶黑有临床数据,更期待PD-1抗体针对其它肿瘤的临床数据。   BRAF双靶向:三年生存率86% BRAF突变的恶黑和肺癌的患者,可以同时使用两种靶向药进行治疗:达拉非尼(D)+曲美替尼(T),有效率很高。可以看之前的文章:恶黑老药治肺癌,FDA都说行 今天这个临床试验探索D+T是不是可以防止肿瘤复发。 临床设计:招募870位手术切除的3期恶黑患者,都有BRAF V600E或者K突变,随机分成两组进行防复发治疗:一组接受D+T治疗,另外一组接受安慰剂治疗。 临床数据:经过2.8年随访,经过D+T治疗,58%的患者没有复发,三年生存率86%;而安慰剂组,只有39%的患者没有复发,三年生存率77%。所以,D+T可以明显降低复发概率,延长生存期。 不良反应:D+T联合用药常见的副作用包括发热、疲劳和恶心,发生严重副作用的比例35%。   近期ESMO文章: PD-1能否任性停药?权威临床给你答案:不能! 有效率80%,肺癌神药AZD9291强势冲击一线治疗! ESMO 2017丨PD-1联合化疗 VS 单独化疗,无进展生存期翻倍!   参考文献: [1] G.V. Long., et al., Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma N Engl JMed, […]

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PD-1单用无效?加点放疗!

PD-1单用无效?加点放疗!

  放疗是一种局部治疗,绝大多数时候只对射线照射的范围内肿瘤有效果,能让肿瘤缩小甚至完全消失。对射线没有照射到的其他部位的肿瘤,基本是无效的,肿瘤不会缩小;甚至在不少时候,如果没有同时配合化疗、靶向等全身治疗,其他部位的肿瘤在放疗期间甚至会增大和进展。 但是,凡事都有例外。很早很早以前,放疗学家就观察到了一些零星的反常的病例:病人做了骨转移的放疗,结果肝脏上的病灶也缩小了;病人做了脑部转移灶的放疗,结果复查的时候,发现肺上的病灶也缩小了——这种情况,就叫做放疗的远隔效应(Abscopal Effect)。 为什么会出现这么幸运的现象呢?因为放疗杀死了癌细胞,会释放一部分抗原,刺激身体的免疫系统,被激活的抗癌免疫反应会攻击全身各处的癌细胞;如果这种免疫反应比较强烈,就有可能同时让其他没有被照射过的肿瘤也消退。当然,日常工作中,大多数病友其实没有那么幸运;放疗的远隔效应在多数病友身上,无法体现出现,或者体现的不明显。 但是,现在我们有免疫治疗出现了呀。因此,放疗的远隔效应又被大家广泛地提及和重视起来了;这也正是PD-1抑制剂能和放疗发挥协同作用的,最根本的理论基础。   恶黑:PD-1无效后放疗可以完全缓解 前不久,就有科学家总结了一组16位病友的资料。这16名病友包括12名晚期恶性黑色素瘤患者,2名非小细胞肺癌患者,2名肾癌患者。这16名患者在平均接受了PD-1抗体治疗3个月后,被证实对PD-1抗体治疗无效,是原发耐药的患者。 然后,这16个人随后又接受了局部的放疗,包括肺部、淋巴结以及骨的放疗,平均剂量是24Gy。结果显示,有3名恶性黑色素瘤的患者出现了全身病灶的明显好转,也就是出现了放疗的远隔效应,其中1位病友甚至出现了全身病灶的完全缓解,疗效已经维持了半年。 这位病友从2015年2月开始接受PD-1抗体,O药,3mg/kg治疗,做了5个疗程,到2015年4月29号复查PET-CT的时候,全身多发的进展,同时伴有明显的腰痛——腹膜后出现了转移的淋巴结,压迫和牵拉导致的疼痛。于是,医生安排了腹膜后淋巴结的放疗。放疗全部结束1个月左右,2015年6月9号复查,病人全身病灶完全缓解。又过了近半年,2015年11月29号复查,未见任何复查的迹象。 12名对PD-1抗体治疗无效的晚期恶性黑色素瘤患者,接受局部放疗,3位出现了明显的远隔效应——发生率为25%,这是明显高过历史数据的。因此,学术界普遍认为,这是由于病人刚刚接受PD-1抗体等免疫治疗,机体免疫系统处于相对比较活跃的状态;这时候放疗加上去,会有不错的效果。   肺癌:PD-1无效后放疗接近完全缓解 无独有偶,上周日本滨松大学的Tetsuya Komatsu教授和Katsumasa Nakamura教授,又报道了一例类似的肺癌的成功案例。一个对PD-1抗体治疗无效,疾病进展出现肝转移的肺癌患者,在接受了肝转移部位的放疗后,肺部的原发灶也出现了明显的缩小,远隔效应明显。 接受PD-1治疗,治疗无效,肝转移和肺内原发灶均增大。于是放疗,肝转移灶放疗后,肝脏转移灶缩小,同时肺内的原发灶也明显缩小,甚至接近完全缓解。   参考文献: [1]Improved survival and complete response rates in patients with advanced melanoma treated with concurrent ipilimumab and radiotherapy versus ipilimumab alone. Cancer Biol Ther. 2017 Jan 2;18(1):36-42. [2]Abscopal Effect of Nivolumab in a Patient with Primary […]

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双靶向,连环杀:肿瘤消失3年

双靶向,连环杀:肿瘤消失3年

作者:菠菜 异病同治是一个很有意思的肿瘤治疗方法:同一种靶向药,可能对不同的肿瘤都有效。举个例子: BRAF是黑色素瘤中的常见基因突变,这些患者可以使用达拉非尼联合曲美替尼的联合治疗方案,有效率超过60% ,FDA已经批准上市。据统计,大约1%-2%的肺癌患者也有BRAF突变,那是否也可以使用这个联合方案呢?最新的临床数据表明:BRAF突变的肺癌患者也使用这两种药,疾病缓解率高达63%。 所以,我们可以用治疗黑色素瘤的药治疗肺癌,效果看起来还不错。 再举个例子: HER-2是乳腺癌的常见靶点,大约20%的乳腺癌患者有HER-2扩增,使用赫赛汀效果很好,FDA在20年前就批准上市了;同样,大约12%-20%的胃癌患者也有HER-2扩增,使用赫赛汀效果也不错,FDA也批准了。 所以,我们也可以用治疗乳腺癌的药治疗胃癌,效果看起来也不错。   异病同治看起来很有意思,肿瘤药物这么多,互相借鉴呗。不过,理想很丰满,真正到了实践中就没有这么简单。 跟恶黑一样,有些肠癌患者也有BRAF突变,不过使用BRAF抑制剂——威罗菲尼治疗,有效率很低,21位患者,只有1位有效,有效率不到5%。要知道,威罗菲尼对BRAF突变的恶黑患者的有效率高达60%,这下差了十几倍。不过,科学家和临床医生并没有放弃,终于,他们发现:对于BRAF突变的晚期肠癌患者,使用EGFR抗体爱必妥+化疗药伊立替康+BRAF抑制剂威罗菲尼,有效率可以达到16%,控制率高达67%,详情参考:老药“别”用治肠癌: 效果拔群! 跟乳腺癌一样,有些肠癌患者也有HER-2扩增,单独使用HER-2抗体赫赛汀效果也很差。同样,科学家和医生们也是在努力的探索,终于有了一个堪称重磅的大发现。 前段时间召开的AACR年会,公布了一项重磅研究成果:33位HER-2基因阳性的晚期肠癌患者,同时使用两个靶向药——HER-2抗体赫赛汀(HercePtin)和HER-2抑制剂拉帕替尼(Lapatinib)治疗,10位患者肿瘤明显缩小,有效率30%,包括2位患者肿瘤完全消失;13位患者的肿瘤稳定不长大。所以,33位患者中,23位患者的肿瘤得到了控制,疾病控制率高达70%。 注意:这些患者的RAS基因不突变,HER-2阳性的定义为免疫组化2+或者3+,同时FISH阳性,可不是基因检测的HER-2突变,突变和扩增不是一回事。  图片来自2016年《Lancet Oncol》 没错,这些患者是同时使用两个HER-2靶点的靶向药,双管齐下,效果很不错。可能有些患者有点懵,这些数据到底哪里好,居然称之为重磅研究成果? 事实是这样的: 1:疗效确实惊人。这33位患者都是重度治疗的患者,平均接受过5种药物治疗,最后肿瘤都进展了,可以认为是一些无药可用的患者,如果不参加这个临床试验,他们大概率只能回家等着了。更重要的是:有两位患者的肿瘤完全消失。对于这些多线治疗失败的晚期肠癌患者,能让肿瘤完全消失,非常不容易;更可贵的是,其中一位患者已经活过了3年,依然没有任何耐药的迹象,只能用奇迹来形容。 2:HER-2可能是肠癌的一个新靶点。有些肠癌患者会羡慕肺癌的患者:花几百块做个基因检测,有了EGFR突变,吃吃易瑞沙或者特罗凯,耐药之后还有9291等抗癌神药,即使晚期,患者也可以轻轻松松快快乐乐的活过几年。肠癌却几乎没有太好的靶点:部分患者会有EGFR的高表达,同时KRAS不突变,可以考虑使用EGFR抗体爱必妥联合化疗,效果还凑合。如果今天这个研究成果如果可以在大规模的临床试验中得到证实,HER-2有望成为一个非常不错的靶点。3:副作用不大。33位患者中,大部分患者都只是轻微的腹泻、疲劳和皮肤反应,只有一位出现了严重的腹泻,4位患者有严重的疲劳,1位患者有严重的皮肤反应。耐受性很好。 最后,说点题外话,给大家讲讲这项临床研究背后的故事,向伟大的科学家和临床医生们致敬: 一批有理想有抱负的意大利科学家,深感于目前肠癌治疗的困境:有些KRAS不突变的肠癌患者对EGFR抗体治疗很敏感,效果很好,有些患者根本没有效果,他们想知道为啥这些患者就是无效? 于是这帮人就进行了一些有趣的研究工作:他们从肠癌患者身上取下肿瘤组织,进行各种基因检测,包括EGFR、KRAS、BRAF和HER-2等,然后经过各种复杂的处理把这些肿瘤“嫁接”到老鼠身上,对,就是把人的肿瘤放到老鼠身上。接下来,他们在老鼠身上进行各种药物的试验,化疗、靶向、放疗、化疗+靶向等等。 经过一段时间的研究,他们有一个发现:KRAS不突变但HER-2扩增的患者对EGFR抗体治疗无效。那么,既然靶向EGFR杀不死肿瘤细胞,那靶向HER-2是不是可以呢?毕竟,HER-2已经有不少靶向药了,包括赫赛汀和lapatinib。所以,他们接下来就在老鼠身上进行了一些研究,给老鼠打各种不同的HER-2靶向药。最后发现:只有同时使用赫赛汀和lapatinib才能控制肿瘤生长,单用任何一个药物都不行,具体的数据如下图: 红线是联合组,可以看到肿瘤一直没有变大 基础研究有了,他们接下来就开始招募患者进行临床试验,也就有了今天这个研究成果,从2011年在老鼠身上发现这个现象,到2017年公布33位患者的临床数据,这一路不容易,点赞点赞。 参考文献:[1]Planchard D, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):984-93.[2]Kopetz […]

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很多临床试验都只有很少人参加,数据仅供参考,不要用于指导任何临床;很多人问我们PD-L1抗体是不是比PD-1抗体效果更好,这个得等临床数据才知道,现在就告诉你哪个更好的肯定是大忽悠。

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神药PD-1抗体已经被批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤,针对头颈癌的数据也不错,获批也是在路上。不过,这些适应症大都不是一线治疗(恶黑除外),作为跨时代的神药,PD-1抗体离一线治疗还有多远?

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