在今年的ASCO年会上，有一个万众瞩目的明星抗癌药，代号NKTR-214。大家都期待它能带来惊喜，大幅度提高PD-1抑制剂的有效率，给无数癌症患者带来希望。 不料，它却带来了不少惊吓。 说起NKTR-214，还得先说PD-1。 毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗最大的突破，已经被美国FDA批准用于十几种癌症的治疗，包括非小细胞肺癌、肝癌和胃癌等。但是，针对大部分实体肿瘤，PD-1抗体也有一个明显的缺陷： 有效率偏低：PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效！ 因此，全世界的科学家和临床医生都在寻找能和PD-1抗体搭配，大幅度提高PD-1疗效，同时副作用可控的“黄金搭档”。 NKTR-214就是这么一个“潜力股”。 NKTR-214：源于20多年前的古老抗癌药 其实，NKTR-214并不神秘，它源于一个20多年前就被使用的抗癌药——白细胞介素2（简称IL-2）。 IL-2是最早的免疫治疗药物。早在1992和1998年，美国FDA就批准了IL-2药物（Aldesleukin）用于晚期肾癌和恶性黑色素瘤，有效率在15%-20%，能使近10%-15%的患者活过5年，这个疗效真的很不错了。不过，由于临床使用的剂量很高，IL-2的副作用很大，比如严重的低血压和血管渗漏综合征。在当时，使用IL-2治疗的患者必须住院，24小时密切观察，稍有不慎就有生命危险。 所以，巨大的副作用限制了IL-2的使用，多数临床医生并不敢轻易碰它。 最近几年，科学家们发现：在正常的IL-2分子上面添加化学修饰，可以维持IL-2的效果，同时降低使用浓度，也降低副作用。 于是，NKTR-214就诞生了：在IL-2分子上添加6个聚乙二醇（简称PEG）修饰，形成了无活性的药物（下图左侧紫色）；神奇的是，给肿瘤患者注射之后，这6个PEG修饰会逐渐脱落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式（下图右边两个绿色）。 所以，NKTR-214本质上是一个20多年前就上市的老药IL-2的升级版，副作用更低，特异性更好（更容易激活CD8而不是Treg细胞），可以更高效的激活免疫系统，这也是它跟PD-1搭配使用的基础。 争议中前进：NKTR-214联合PD-1，前途未卜 2017年11月，在美国肿瘤免疫治疗年会（SITC）上，NKTR-214首次亮相就吸引了全世界的关注：一共36位黑色素瘤/肾癌/肺癌患者使用NKTR-2144联合PD-1抗体Opdivo治疗，72%的肿瘤都有缩小，总体有效率超过60%。 2018年2月，BMS公司花费36亿美金的天价，买下了NKTR-214的部分权益，并同时打算开启针对超过20种癌症，总计超过15000人的史上最大规模临床试验。 可以说，惊艳的亮相+巨头注资，让大家对NKTR-214充满了期待。 2018年6月3号，ASCO年会上，NKTR-214更新了联合PD-1抗体的临床数据：针对黑色素瘤/肾癌/尿路上皮癌，有效率分别是50%/46%/60%。 黑色素瘤：有效率50% 一共招募了28位晚期黑色素瘤患者， 14位患者肿瘤明显缩小，有效率50%；20位患者肿瘤稳定不进展，肿瘤控制率71%。注意，这28位患者的中位治疗时间只有4.6个月，免疫治疗起效慢，有效率后续还有可能提高。 肾癌：有效率46%，偏爱PD-L1阴性患者 招募26位肾癌患者，12位患者肿瘤明显缩小，有效率46%；20位患者肿瘤稳定不进展，控制率77%。值得一提的是，对于PD-L1阴性的17位患者来说，有效率高达53%；而PD-L1阳性的7位患者，只有2位有效，有效率29%，很低啊。 尿路上皮癌：有效率60% 一共招募了10位患者，6位肿瘤明显缩小，有效率60%；7位患者肿瘤稳定不进展，控制率70%。这些患者的中位治疗时间只有3.9个月，有效率后续依然可能提高。 对于这份临床数据，资本市场反应剧烈，NKTR-214股票已大跌30%。不少人都觉得上面这些联合治疗的有效率偏低，难成功上市，或许又像IDO抑制剂一样昙花一现。 有人认为，由于三组患者进行联合治疗的时间比较短，而免疫治疗起效慢，有效率还有可能进一步提高；或许，再过半年，又是一番景象； 也有人认为，NKTR-214是个好药，但是在这个临床试验中，药厂为了照顾安全，剂量给的太低了…… 还有人认为，NKTR-214联合Keytruda或许能够成功，毕竟，Opdivo在一线治疗中失败了太多，风水不好…… 且行且珍惜，我们更希望它能成功，给更多的癌症患者一个机会！
本月，Alexander Thiem等人报道了2个特别的恶性黑色素瘤病例，这两名年老患者在接受了PD-1治疗后后，肿瘤不但没有被控制，反而出现爆发进展还有弥漫性黑色素沉着症[1]，病情迅速恶化去世。 弥漫性黑色素沉着症（DMC）是一种罕见的转移性恶性黑色素瘤的临床表现，通常表现为渐进性的蓝灰色皮肤变色。DMC时常也会伴随有尿液颜色变深的现象，称黑尿现象。在组织学方面，DMC最大的特征就是真皮中色素沉积。恶性黑色素瘤病人一旦出现DMC，常意味更加糟糕的预后，相关研究已经报道，DMC恶性黑色素瘤病人的平均生存时间仅为4.4个月。 第一名病人是一名78岁的男性患者，被诊断为溃疡性、继发结节性、浅表扩散性黑色素瘤，布雷斯洛厚度为7mm。 在广泛的切除术后4个月，病人又出现了多个不可切除的转移，随即病人接受了每3周一次的2mg/kg K药治疗。 仅仅6周后，病人的脸上和背部就出现了色素沉着，同时而来的还有黑尿的症状，背部皮肤的活检确定了这种色素沉着就是DMC。PD-1治疗只进行了3次，但是病人出现了黑色素瘤病情的爆发进展（包括新出现的肝转移）和黑色素瘤标志物S100β的明显升高（25.3ug/L）。对病人头皮肿瘤组织的基因检测发现，病人存在BRAF-G469S，FGFR3-S249C和TERT启动子-146C>T突变。 在出现DMC的5周后，病人就离开了人世，而这仅仅是他开始使用PD-1抑制剂后的第11周。 第二名病人也是一名男性患者，85周岁，已经确诊为右侧肩胛部的结节性、非溃疡性黑色素瘤，已经进行了广泛的切除，布雷斯洛厚度为5.5mm。切除术的安全边际延长到了2cm，并在术后按照指南定期随访。 两年后，病人的病情出现了新的进展，肝脏和肝旁淋巴结出现了黑色素瘤的转移，测序显示BRAF外显子15为V600野生型。 同样按照每3周2mg/kg进行PD-1治疗，仅仅治疗1周后，患者就出现了颈部的DMC和黑尿症状，在病人的真皮中，研究人员发现了大量的黑色素细胞。免疫组化染色显示，这些细胞中，CD68表达阳性，而MART-1，S100和PD-L1均为阴性。 PD-1治疗3次后，病人就诊断出了新的肺、肝和淋巴结转移。 在出现弥漫性黑色素沉着症的2个月后，病人去世。 这两个病例，说明了我们对免疫治疗仍然存在很多的未知，而DMC可能就是恶性黑色素瘤使用PD-1的一项禁忌症，进一步的原因研究仍有待推进。但是目前可以确定的是，存在DMC的恶性黑色素瘤病人或者年纪较大的患者，使用PD-1应该慎之又慎。 参考文献： [1] Thiem, A., et al., Early onset of diffuse melanosis cutis under pembrolizumab therapy illustrates the limitations of anti-PD-1 checkpoint inhibitors. Melanoma Res, 2018.
毫无疑问，PD-1/PD-L1抗体是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，已经被美国/欧洲等国家批准用于十几种癌症的治疗，包括黑色素瘤、肺癌、肝癌和胃癌等。 截止目前，全球已经有5种PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，包括国内患者最熟悉的K药、O药和T药，以及大部分患者不太熟悉的B药和I药，具体的名字、厂家和靶点如下： 当然，这些药厂毫无例外都是国外的。国内的药厂起步较晚，不过，我们也在努力追赶。 据不完全统计，国内至少已经有10家药厂的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验，恒瑞、君实、百济和信达四家是目前推进最快的。其中，信达、君实和恒瑞PD-1抗体的上市申请已经获得了国家药监局受理，有望尽快上市，服务国内患者。 这下问题就来了，很多病友都异常关心： 这些国产的PD-1抗体跟进口的相比，疗效到底如何？ 今天，我们就简单粗暴的总结一下国产PD-1抗体的最新临床数据，供大家参考，病友们可以自己判断，自由讨论。这些数据来自于即将召开的全球最权威的肿瘤学会议-美国临床肿瘤学年会（ASCO）的摘要，是目前最新的数据总结。 君实PD-1抗体——JS001，特瑞普利单抗 君实的PD-1抗体，在国内开展临床试验较早。目前，已经有多项临床数据公布，具体如下： 恒瑞PD-1抗体——SHR-1210，卡瑞利珠单抗 恒瑞是国内制药的龙头，其PD-1抗体也开展了多项临床试验，涵盖了多种肿瘤。不过，坊间有传闻其PD-1抗体会出现血管瘤的副作用，概率比较高，这一点是在其它PD-1抗体中没有发现的。具体数据如下： 信达的PD-1抗体——IBI308，信迪单抗 信达的PD-1抑制剂虽然起步略晚，但凭借其在经典霍奇金淋巴瘤“一骑绝尘”的入组进度，着实让其他厂家傻了眼，上演了弯道超车的戏码。目前，信达PD-1的上市申请已经获得了药监局的受理，针对的就是经典霍奇金淋巴瘤。 详情参考：国产PD-1公布关键临床数据，有效率近80%，每月价格或不足万元 思路迪&康宁杰瑞的PD-L1——KN035 KN035是全球首个PD-L1单域抗体，起步也晚一些。相比于其它PD-1/PD-L1抑制剂，KN035有个突出特点，可以常温保存，并且皮下注射，组织渗透性更强。目前，已经公布了一期安全性临床数据。 大概看一下，上述四家国产公司的PD-1抗体，单药使用的有效率也都在20%-30%左右。由于样本量是在太小，无法直接比较孰优孰劣，和进口的PD-1抗体，有效率/副作用方面也差不多。 我们希望这些药物能够快速推进临床试验，如果结果不错就加速上市，用美丽的价格造福国内患者，比如一年十万。 目前，这些国产PD-1/PD-L1抗体还在进行多项临床试验，覆盖多种常见的实体肿瘤和血液肿瘤（比如霍奇金淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤），患者可以去就近的三甲医院或者按照下面的联系方式联系咚咚客服，我们也可以帮助大家免费入组临床试验。 肝胆胰腺肿瘤：包括多个国产/进口的PD-1/PD-L1抗体的临床试验都在招募中，竞争比较激烈，身体状态不错的肝癌、胆管癌可以按照下面的图片直接联系咚咚助手小红。 头颈部肿瘤、泌尿肿瘤及妇科肿瘤：包括史上最成功的的PARP抑制剂尼拉帕尼，针对卵巢癌；多个PD-1抑制剂针对食管癌；APL-1202针对早期膀胱癌；Met抑制剂HQP8361针对多种肿瘤。 肺部肿瘤及血液肿瘤：包括多种国产/进口的PD-1/PD-L1抑制剂针对非小细胞肺癌，包括初治的或者化疗耐药的；还有淋巴瘤患者，尤其是经典的霍奇金淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤。具体可以按照下面的方式联系小青。 参考文献： [1] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_231209.html [2] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_230735.html [3] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_225515.html [4] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_225921.html [5] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_227997.html [6] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_222703.html [7] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_215967.html [8] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_219215.html [9] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_215567.html [10] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_216205.html [11] […]
你是否想过，遍布我们身体各处，常被我们忽略的“痣”，有可能忽然成为咄咄逼人威胁生命的致命杀手吗？ 相信绝大多数人都不曾想过，并且习惯性忽略身上这些不起眼的“小玩意”。事实上，医学中我们所说的痣被称为“色素痣”，是一种由黑色素细胞组成的皮肤良性肿瘤。 当然，虽然被称为良性肿瘤，但身体有痣并不值得我们担心，几乎所有人都会在身体上有痣存在，真正需要注意的，是良性的痣因种种原因恶变后，成为真正威胁生命的“恶性黑色素瘤”。 提到肿瘤，可能大部分人想起的都会是肺癌、肝癌等“癌症大户”，恶性黑色素瘤在我们的认知里似乎十分陌生。真正让恶性黑色素瘤为人所知的，应该是冯导电影《非诚勿扰 2》中李香山罹患这种癌症而黯然离场。 黑色素瘤是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，可以由良性的色素痣恶变而来。虽然在中国人群中的发病率低于几大高发肿瘤，但恶性程度极高，且治疗难度也相对较大。 绝大多数成年身上有10-40颗普通痣，而其中还存在一些发育不良痣。这些痣到底长什么样？哪些现象提示正在变成最强皮肤癌的恶性黑色素瘤？点痣真的会增加癌变风险吗？那什么措施能降低患黑色素瘤的可能性呢？我们从美国国家癌症研究所为咚友们找到了这些答案。 什么是普通痣／黑色素细胞痣 (Common mole/nevus)？ 当皮肤下的色素细胞生长成团簇，就形成了普通痣。绝大多数成年人身上有10-40颗普通痣。它们大多数长在腰际线以上，暴露于阳光的部位。大部分普通痣会随着年纪而成长，年老之后又会逐渐淡去。普通痣发展成为黑色素瘤的可能性是微乎其微的。但身上有超过50个普通痣的个体有更高的风险。 什么是发育不良痣(Dysplastic Nevus)？ 每10个美国人中就有一个身上有发育不良痣。它们可出现在身体的任何部位，但往往常见于暴露于阳光的皮肤，比如说后背。发育不良痣也可能出现在头皮，乳房或者腰际线以下。痣的数量一般在几颗到十几颗不等。有发育不良痣的人往往也有较多的普通痣。 发育不良痣发展成黑色素瘤的可能性较低，但是相比普通痣而言还是稍高。防晒少晒能降低普通人患黑色素瘤的风险。而对有发育不良痣的人来说， 防止皮肤被晒伤尤为重要。如果怀疑身上有发育不良痣，应该寻求皮肤科医生的咨询，并注意观察其变化。如果除此之外还有黑色素瘤家族史， 需要每三至六个月左右去医院进行相关检查。 什么是黑色素瘤 (Melanoma)？ 黑素素瘤是一种恶性度较高，由黑色素细胞发展而来的皮肤癌。它可以侵犯邻近组织或转移到诸如肺，肝脏，骨头，脑等器官。早期诊治可实现临床“治愈” 。黑色素瘤可由普通痣和发育不良痣发展而来，但也可能是“新长出来的痣” 。除了皮肤以外，黑色素瘤也可能在眼睛，消化道或者其他器官中找到。它在男女的分布部位略有不同：男人更高发于头颈部和背部；而女人则高发于背部和小腿。 黄种人的黑色素瘤倾向长在脚底和指甲下的皮肤 。相对白种人而言，黑色素瘤患者较为少见 。 普通痣，发育不良痣，黑色素瘤分别是什么样子呢？ 就像世界上没有相同的指纹， 痣和黑色素瘤也都是长得五花八门。但我们只需要掌握”ABCDEs” 原则就可以区分了。 整理自美国国家癌症研究 普通痣一般呈圆或椭圆形对称，有光滑的表面，且边界清晰。普通痣的颜色可以是粉红色，浅棕色或 褐色。直径一般小于5毫米。 发育不良痣一般是平且表面光滑，轻微的鳞状或卵石状结构，边界不规律，也可能没有清晰的边界，可以是红到深棕几种不同颜色的混合，直径超过5毫米。 初期的黑色素瘤往往表现为现存痣的形态，颜色，大小或质感的改变。但也有可能在正常皮肤上长出新的色块。黑色素瘤形态各异，虽然绝大多数黑色素瘤完全符合ABCDEs法则，但也有部分病例仅有一至两条相符。此处可见更多图例（https://www.cancer.gov/types/skin/melanoma-photos），图片比较吓人，为了不影响大家晚上吃饭的胃口就不放出来了。 当黑色素瘤发展到一定阶段表面纹理会出现改变，比如出现类似刮痕的裂纹，或变得硬／突出 ，又或者有渗出液或者出血。也有时候肿瘤生长的部位会感觉到疼痛。 如何确诊黑色素瘤？ 确诊黑色素瘤的唯一办法是切除组织并做病理学检验。医生会把疑似黑色素瘤部位的皮肤组织全部或部分切除，一般来说操作非常简单，只需要短短几分钟。随后组织会被送到病理科进行检验。 祛除普通痣或发育不良痣是否能预防黑色素瘤？ 一般来说不需要祛除以上两种痣。其一，癌变的概率非常低；其二， 祛除正常痣并不会减少黑色素瘤的发生：黑素素瘤可能会从别的部位长出来。因此，医生只会祛除那些发生改变或者是新长出来疑似癌变的痣[1]。医学界曾认为发育不良痣是黑色素瘤的癌前病变主张切除，而最新的报道认为没有必要 [2]。 […]
皮肤癌因其发生位置特殊，通常要考虑功能保留、美观需求与根治治疗的统一，一直都是外科治疗的难点，尤其是在头颈部的皮肤癌，医生们始终没有找到更合适的方式去减轻头颈部肿瘤患者的身心痛苦。 近期，一例头颈部皮肤鳞癌患者使用西妥昔单抗和Nivolumab联合治疗的案例，或许能够为减轻该类病人的病痛提供新的方向。 患者是一名74岁的老年男性，因工作原因长期受紫外线照射，头皮、脸部、四肢患有严重的皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌，除此之外，这名病人还身患动脉硬化性心脏病，肾功能衰竭，右小腿、左、右下腰的黑色素瘤。三种肿瘤，还有其他老年疾病，可以说百病缠身了。 这名病人在参与研究的1年前发现病灶，并确诊为侵袭性的皮肤鳞状细胞癌，随后接受了放疗，但是在放疗结束后的2个月时病情就出现了复发，并在第3个月时出现了爆发进展。体检发现病人头部和颈部的皮肤受损严重。左耳廓前区有5厘米×3厘米外生型的肿瘤组织，直接破坏了耳屏前区并侵入到了外耳廓。 考虑到手术面积很大，且会严重影响今后的生存质量，病人放弃使用根治性手术治疗并同意进行西妥昔单抗和Nivolumab的联合治疗，西妥昔单抗每周注射1次，Nivolumab每2周注射1次。 在接受免疫治疗1个月后，病人原本不断进展的病情就得到了明显的控制。治疗3个月后其耳廓前的肿瘤组织明显缩小，治疗6个月后病人出现了完全治愈，鳞状细胞癌在他的耳廓前区和外耳道完全消失。8个月后，PET/CT显示治疗前左耳的高信号病灶已经完全消失。在使用PD-1继续治疗1年后，病人的病情仍然没有出现复发。 对于那些可切除的鳞状细胞癌，目前通常采用手术切除的方法进行治疗。在本次案例中，由于患者拒绝接受手术，并在之前的放射治疗中失败，因此提供了进行免疫治疗的机会。这一病例治疗的成功，证明了西妥昔单抗和PD-1的联合治疗，对那些可能存在转移的鳞状细胞癌有一定疗效。 可以从表里看到，患者身上虽然有三种肿瘤，皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、黑色素瘤，基本是肿瘤突变负荷TMB最高的前几名，从PD-1治疗获益最多的癌种了。对于这类癌种拒绝手术选择PD-1治疗，可能是很好的替代方案。这个病例提供了一种可能治愈的保护性治疗方案，而且没有发生任何的不良后遗症。 期待PD-1将会给更多鳞癌患者提供全新的治疗方案。 参考文献： [1]Chen A1,2, Ali N3,4, Boasberg P5,6, Ho AS7,8.Clinical Remission of Cutaneous Squamous Cell Carcinoma of the Auricle with Cetuximab and Nivolumab.J Clin Med. 2018 Jan 10;7(1). pii: E10. doi:10.3390/jcm7010010.
越来越多的临床数据显示，PD-1可用于早期肿瘤患者，手术后使用，肿瘤复发率降低43% 毫无疑问，对肿瘤治疗来说，越早发现越好。早期的肿瘤只有孤零零的病灶，直接手术切除，这是最简单粗暴也是最有效的治疗手段了，不少患者能够治愈！ 不过，手术之后，还是会有肿瘤复发的风险，毕竟它曾经来过。 因此，手术之后，医生会根据患者情况进行一些辅助治疗，比如短期的全身化疗，为的就是将肿瘤细胞赶尽杀绝，彻底除掉隐患：这种手术之后给予的治疗手段称之为辅助治疗。有时候，医生也会在手术之前对患者进行辅助治疗，比如化疗，目的是希望减轻肿瘤负荷，保证手术顺利进行，这种手术之前进行的治疗称为新辅助治疗。 目前，化疗仍然是辅助治疗和新辅助治疗的常用手段。当然，大家也在摸索其它的防复发手段，最好是有效率高，副作用小的，毕竟化疗药的副作用很大。 最近，权威的医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了两个关于肿瘤防复发的重磅研究成果： 早期恶黑患者，手术之后使用PD-1抗体治疗，死亡或者复发风险降低了43%； 早期肺癌患者，手术之前使用PD-1抗体治疗，45%的患者肿瘤退缩！ 这两个临床数据具有里程碑的意义：从2014年上市起，PD-1抗体针对的多是晚期复发转移甚至是无药可用的肿瘤患者；最近的一些临床数据说明，早期转移患者（比如肺癌）也能受益于PD-1抗体药物，可一线直接使用，生存期显著延长（参考：重磅药讯：PD-1再获成功，肺癌患者迎来全新疗法，无需化疗）。 今天的这两个研究成果表明：PD-1抗体药物可以用在更早期的肿瘤患者身上，进一步扩大了免疫治疗的受益人群。 手术后使用，PD-1抗体可降低43%肿瘤复发风险 对于早期肿瘤患者来说，手术切除提供了治愈肿瘤的机会，但是，仍然有一些患者会复发。这个临床试验就是要研究三期恶黑患者手术之后使用PD-1抗体治疗，会不会降低复发风险？ 临床设计： 招募1019位三期恶黑患者，手术切除肿瘤之后分成两组：一组514人，用PD-1抗体Keytruda肿瘤治疗，剂量是200mg，三周一次，最多使用一年；另外一组505人，使用安慰剂治疗。 临床数据： 经过长达15个月的随访，使用Keytruda治疗的患者，75.4%的患者在一年之内没有复发，而安慰剂组只有61%的患者没有复发。所以，Keytruda治疗降低了43%的肿瘤死亡或者复发风险。具体如下： 副作用： Keytruda治疗组患者的副作用高于安慰剂组，发生3-5级严重副作用的比例是14.5% VS 3.4%，一位患者由于免疫性的心肌炎死亡。 其实，在防止肿瘤复发方面，另外一个PD-1抗体Opdivo也战胜了CTLA-4抗体Yervoy；美国FDA已经批准了PD-L1抗体Durvalumab用于三期肺癌术后或同步放化疗后的巩固治疗，疗效显著，可以降低48%的肿瘤进展或死亡风险。 再加上今天这个临床试验数据，我们可以确定：PD-1/PD-L1抗体适用于更早期的肿瘤患者，有效的防止肿瘤复发。 手术前使用，45%的患者肿瘤退缩 这个临床试验设计的比较特别，在需要手术的患者进行手术之前，用PD-1抗体进行治疗，目的是看PD-1对这些病人新辅助治疗的效果。 临床设计： 招募21位1-3A期的非小细胞肺癌患者，在手术前4周使用Opdivo治疗，3mg/kg，2周一次。 临床结果： 21位患者中，20位患者按照原来的计划进行了手术，其中一位患者由于出现了肺炎，提前进行了手术。总的来说，术前使用PD-1抗体并不影响正常的手术进程。 在20位按照计划进行手术的患者中，医生对比了用药前和手术后的病理结果，发现Opdivo治疗之后，9位患者的肿瘤组织出现了不同程度的死亡，甚至有些患者在用药之后整个肿瘤组织都坏死了。这也就是说：Opdivo治疗让部分患者的肿瘤细胞完全坏死，手术只是切下来了一块坏死的肿瘤组织。比如下面这个例子： 这位患者62岁，有抽烟史，2B期肺鳞癌。上面两张图，红色箭头指的是肿瘤的位置，左边的是用Opdivo治疗之前的肿瘤，右边是治疗4周之后的肿瘤，肿瘤缩小了35%。下面的两张图是病理结果，左边是用药之前的肿瘤组织，肿瘤细胞增殖的很活跃，而右边是用药4周之后手术切下来的肿瘤组织，肿瘤细胞基本死完了，手术只切下来了一块坏死的肿瘤组织。 目前，PD-1抗体在肿瘤防复发和辅助手术方面的探索还不多，主要集中在恶黑和非小细胞肺癌方面，期待更多其他肿瘤方面的数据。 咚咚临床试验招募目前已经入组很多晚期肿瘤患者参加国内临床试验用药，不过没有防复发的早期用药。现在海外有很多防止复发的临床试验可以参加，有需要的咚友可以在咚咚肿瘤科app添加助手小橙咨询海外医疗。 参考文献： [1] Alexander M., et al., Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in […]
2015年，伊匹木单抗（我们常说的Y药ipilimumab）以其相比安慰剂显著提高无病生存期获批III期黑色素瘤手术以后的辅助治疗； 2017年，Nivolumab（我们常说的O药）获批IIIB，IIIC和IV期黑色素瘤手术后的辅助治疗； 同年，达拉非尼联合曲美替尼获批用于BRAF突变阳性的III期黑色素瘤手术后的辅助治疗。 因为Y药和O药同为一个药厂生产，所以内部没有竞争。然而默沙东公司的K药因其在晚期黑色素瘤治疗中具有比Y药更长的无病生存期和总生存期，且不用考虑PD-L1表达和BRAF突变与否等优势，K药自然会向术后辅助治疗这一适应症发起冲击。 临床试验结果证明，K药的确明显延长III期高危黑色素瘤患者术后的无病生存期，且副作用比Y药低很多。研究结果已发表在4月15日的《新英格兰医学》杂志上，并在16日的全美肿瘤研究协会年会上做大会报告。 这项III期临床试验入组的患者均为高危IIIA期，或IIIB期和IIIC期患者。患者被要求进行完整的肿瘤切除和完全的区域淋巴结清扫手术。在手术后的13周内开始K药200mg每3周一次的治疗。经过匹配，514名患者被随机分到了K药组，505名患者被随机分到了安慰剂组。治疗持续18次，约1年的时间。 经过随访，K药显著提高患者术后的无病生存期： 12个月的无病生存率，K药组75.4% vs.安慰剂组61.0%； 18个月的无病生存率，K药组71.4% vs.安慰剂组53.2%。 总生存率还在继续随访中。 PD-L1表达分析： PD-L1阳性患者，12个月无病生存率K药77.1% vs. 安慰剂62.6%；18个月无病生存率K药74.2% vs. 安慰剂54.5%； PD-L1阴性患者，12个月无病生存率K药72.2% vs. 安慰剂52.2%；18个月无病生存率K药60.6% vs. 安慰剂52.2%。 从数据可以看出，PD-L1阳性或阴性都有效，当然PD-L1阳性效果会更好。 BRAF突变状态分析： BRAF V600E阳性患者，12个月无病生存率K药72.5% vs. 安慰剂58.6%；18个月无病生存率K药69.2% vs. 安慰剂52.4%。 BRAF 无突变患者，12个月无病生存率K药73.0% vs. 安慰剂59.7%；18个月无病生存率K药66.7% vs. 安慰剂48.8%。 从数据可以看出，BRAF的突变与否对疗效并不构成影响。 不良反应方面，3级以上严重不良反应发生率K药14.7% vs. 安慰剂3.4%。K药组有一名患者因用药死亡。K药的不良反应发生率明显低于Y药（45.9%），但是与O药相似（14.4%）。 所以患者可以自行选择K药或者O药来做术后的辅助治疗。但是对于那些免疫治疗还没有进入市场的国家来说，干扰素可以继续使用，但最好局限在IIB期患者或者III期有破溃的黑色素瘤患者。 虽然目前的III期临床试验全部要求强制性进行彻底的区域淋巴结清扫，但是仍有几项试验的结果认为区域淋巴结清扫干净与否可以不做强制规定。因为这些试验结果显示前哨淋巴结阳性的患者在使用K药，O药或达拉非尼联合曲美替尼后发生复发和死亡的几率比较低。 参考文献： [1] Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant […]
“有效率高，副作用小，生存期长，部分患者肿瘤完全消失，这样的抗癌药谁不爱？” 上周，在全世界最权威影响力最大的医学杂志——《新英格兰医学杂志》上[1]，一个临床试验结果再次让大家认识到肿瘤免疫治疗的威力： 针对预后差的晚期肾癌患者：直接使用双免疫联合疗法（PD-1+CTLA-4），有效率高达42%（ORR），包括9%的患者肿瘤消失（CR）；而用传统靶向药舒尼替尼的有效率只有27%，1%的患者肿瘤消失。 对于这个临床数据，《新英格兰医学杂志》还专门给了一篇评论，执笔的是一位行医20多年的美国泌尿系统肿瘤科的主任，这位老先生也给了一个让人振奋的标题：晚期肾癌中的免疫治疗，治愈是否可能？ “晚期肾癌中的免疫治疗，治愈是否可能？” 这个临床试验代号CheckMate-214，是一个全球多中心的大型三期临床试验，从2014年10月在全球招募患者，到2017年6月结束，试验的目的就是比较在晚期肾癌患者中，使用新的治疗药物PD-1抗体联合CTLA-4抗体是不是比传统的老药舒尼替尼效果更好。 临床设计： 招募大约1000位晚期肾癌患者，分成两组，一组（425位）使用PD-1抗体Opdivo（3mg/kg）联合CTLA-4抗体Yervoy（1mg/kg），三周一次，联合四次之后，单药Opdivp（3mg/kg），两周一次；另外一组（422人）使用舒尼替尼，每天口服50mg，用4周停2周。 临床数据： 在有效率方面，联合治疗组有177位患者肿瘤缩小至少30%，达到PR标准，客观有效率42%；而舒尼替尼组只有114位患者肿瘤达到PR标准，客观有效率只有27%。更重要的是，联合用药组有9%的患者肿瘤完全消失，而舒尼替尼组只有1%的患者肿瘤消失。所以，联合用药组的有效率提高了近50%。具体如下： 在生存期方面，评价一个新药是不是比老药最好的金标准就是看谁能让患者活的更长，联合治疗组患者的12个月生存率是80%，18个月生存率是75%，而舒尼替尼组2个月生存率是72%，18个月生存率是60%。很明显，联合用药组的患者活的更长，具体如下： 在副作用方面，联合用药组患者发生3-4级比较严重副作用的比例是46%。而舒尼替尼组的比例高达63%，所以，看起来联合治疗组的副作用更小。 所以，对于预后较差的晚期肾癌患者来说，双免疫联合疗法的有效率更高、肿瘤消失的比例更高、生存期更长、副作用也更小，完爆老药舒尼替尼。 其实，早在2015和2016年，基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和0692，FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤：相比于单药Opdivo，联合治疗组的有效率超过50%，无进展生存期也明显延长11.5个月VS 6.9个月，具体如下图： 不过，针对恶黑的联合治疗方案不同于上面的肾癌，Opdivo的剂量是1mg/kg，Yervoy的剂量是3mg/kg，副作用巨大，很多患者扛不住副作用，不得已退出临床试验，建议国内的患者进行联合治疗的时候可以参考肾癌的剂量。 到目前为止，在免疫联合治疗的探索上，依然只有PD-1联合CTLA-4抗体和化疗得到了FDA的认可，分别被批准用于恶黑和肺癌的一线治疗。接下来，我们还有更多期待，包括靶向药仑伐替尼（E7080）、阿昔替尼，IDO抑制剂，细胞因子药物（NKTR-214）等，详情参考： PD-1联合治疗控制率接近100%，癌症治疗进入“全民控制”阶段？ PD-1又添强力伙伴，联合治疗肿瘤控制率78%！ 36亿美金的豪赌：明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？ 参考文献： [1]Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018). [2]Larkin, J. et al. Combined Nivolumab and […]
美国FDA于2018年3月6日最新增加了百时美施贵宝公司PD-1单抗Opdivo的最新使用剂量：480mg每4周一次，每次注射30分钟。 最新用法的适应症为： 转移性黑色素瘤（单药使用或者与ipilimumab[Yervoy]联合使用后的单药维持） 治疗后转移的非小细胞肺癌 抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌 在含铂类化疗中或化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌 自体造血干细胞移植后复发或进展的，brentuximab vedotin或三线及以后系统治疗后复发进展的典型霍奇金淋巴瘤 铂类治疗后复发或转移的头颈部鳞癌 索拉非尼治疗后的肝细胞癌 用于黑色素瘤根治性切除伴淋巴侵犯和转移的患者的辅助治疗 从此医生和患者可以更自由地选择480mg每4周一次或240mg每2周一次。同时百时美施贵宝公司也已经生产240mg每瓶装的新剂量。 2017年的美国癌症研究协会年会上就已经展示了nivolumab 480mg每4周一次与3mg/kg每2周一次具有相似的安全性和有效性。这也是此次FDA批准新用法的依据。 而且此次同时更改了注射时间，由曾经的1小时注射时间缩短到30分钟。百时美施贵宝方面还指出更新的给药方案还有可能在将来继续提交FDA审批，用以迎合更多患者的特殊需求。 参考文献： Zhao X, Ivaturi V, Gopalakrishnan M, et al. A model-based exposure–response (E–R) assessment of a nivolumab (NIVO) 4-weekly (q4w) dosing schedule across multiple tumor types. Poster presented at: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting; April 1–5, 2017; […]
导读Intro 权威的《新英格兰医学杂志》发布抗癌新药Larotrectinib（LOXO-101）的临床数据：针对具有NTRK1/NTRK2/NTRK3融合的17种肿瘤患者，有效率高达75%，包括12%的患者肿瘤完全消失！ 今天，我们再来介绍一个“抗癌神药”——Larotrectinib，又叫LOXO-101，代号101。权威数据显示：Larotrectinib针对NTRK融合的17种肿瘤的有效率高达75%，其中13%的患者肿瘤完全消失。包括2位晚期转移的儿童纤维肉瘤患者，用药之后肿瘤缩小，进行了根治性手术切除；分别停药4.8个月和6个月之后，肿瘤没有复发，也似乎看到了“治愈”的希望。 Larotrectinib是2017年肿瘤治疗领域最大的黑马，6月份惊艳亮相最权威的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，在经历了两年多的免疫治疗药物的轰炸之后，它让大家重新意识到了靶向药的威力。 更重要的是，2017年12月底，Larotrectinib已经开始向美国FDA提交上市申请，用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者，预计2018年初完成申请，然后等待FDA批准。PS：这样的疗效，FDA没理由不批准。 2018年2月22号，权威的《新英格兰医学杂志》发表了Larotrectinib的长期随访数据[1]：针对NTRK融合患者的有效率75%；用药一年之后，在有效的患者中，71%的患者依然有效。 Larotrectinib是个什么鬼？ Larotrectinib是一个靶向药，针对的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的肿瘤患者。所以，做过多基因检测的患者，一定去看看检测报告有没有这个基因融合。如果有，就中大奖了。下面是Larotrectinib的分子式： 据了解，Larotrectinib原本是由国外一个很小的制药公司Loxo Oncology公司研发的，只有35个员工，奇迹般的开发出来了这个震惊世界的抗肿瘤药物，让大家再次看到了靶向药的神奇。LOXO-101的临床数据公布之后，制药巨头拜耳公司（就是生产多吉美的公司）与Loxo Oncology公司进行了战略合作，共同推进LOXO-101的上市进程。 Larotrectinib针对17种肿瘤，有效率75% 这是《新英格拉医学杂志》发布的权威临床数据： 临床设计： 招募55位NTRK融合的患者，包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等17种肿瘤，患者年龄4个月-76岁。这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。Larotrectinib剂量是100mg，每天两次！ 临床效果： 这55位患者经过评估， 41位患者肿瘤明显缩小，有效率75%，包括包括13%的患者肿瘤完全消失，这个效果真牛。具体的临床数据如下： 经过随访，确定有效的患者中，71%的患者一年之后依然有效，具体如下： 下面是一位乳腺癌患者的治疗效果：这位患者之前接受过多次的化疗和手术治疗，无奈最后肿瘤还是复发了，情况很严重；但是，非常幸运的是，她通过基因检测发现了ETV6-NTRK3融合，使用了Larotrectinib治疗20天之后，裸露的肿瘤几乎消失了，服！ 副作用： 常见的副作用包括疲劳、头晕和恶心，基本都是可控的，其中5位患者由于副作用需要减量。 针对Larotrectinib耐药，下一代药物已经初见曙光 细心的咚友可能会注意到：Larotrectinib毕竟是一个靶向药，也会存在耐药问题的，耐药之后咋办呢？ 这家公司的实力确实强大，它们已经开始研发第二代NTRK抑制剂了，名字是LOXO-195，而且已经在两位Larotrectinib耐药的患者身上看到了很好的效果。具体如下： 所以，NTRK融合的患者真的有福了，一下就有了两种效果超好的药物。不过，我们更希望有更多的Loxo Oncology公司存在，针对其它的基因突变或者融合，也能研制出类似Larotrectinib这样的药物，惠及更多的肿瘤患者。 最后，再次提醒，做过几百个基因检测的咚友，赶紧看看检测报告里面是不是有NTRK基因融合。如果有，咚咚先恭喜您了。 参考文献： [1]Drilon, A., et al., Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. […]
今年2月14号，不少人都在回家过年的路上，一条重磅消息登上了国外各大医药投资网站的头条： 美国百时美施贵宝（BMS）公司花费36亿美金天价，获得了Nektar公司的抗癌新药——NKTR-214的部分权益；接下来，BMS公司将积极开展以PD-1抑制剂和NKTR-214为基础的联合治疗，包括20种癌症类型，总人数可达15000人，堪称史上最大规模的临床研究。 36亿美金的交易额，绝对算是制药史为数不多的大宗交易之一，如此巨大的花费也暗示着：BMS公司认准了PD-1联合NTKR-214的潜力，有可能掀起第二场抗癌革命。 PD-1抑制剂带来的第一场抗癌革命 对癌症患者来说，PD-1抑制剂是必须要了解的全新抗肿瘤药物：它彻底打破了传统的肿瘤治疗模式，带来了横跨多个癌种的历史性突破，部分癌症患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期复发转移的，可以活过5-10年。 PD-1单抗Opdivo（简称O药）是BMS公司开发的重磅抗癌药，于2014年7月在上市，陆续被美国FDA批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌和胃癌等肿瘤的治疗。2017年底，BMS公司公布了长达5年的随访结果： 恶性黑色素瘤、肺癌和肾癌患者经过Opdivo治疗之后，5年生存率分别提高了近3倍、近2倍和3倍，这些临床数据堪称肿瘤治疗史上的最大突破。详情参考：那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？ 更多关于PD-1的信息，请参考： 关于PD-1使用的十大问题 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ 不过，PD-1抑制剂也不是完美的，多个临床试验数据表明： 在大多数的晚期实体肿瘤中，比如肺癌和肝癌，PD-1抗体单独使用的有效率一直徘徊在20%上下。 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，20%的有效率实在是不敢恭维，太低了。如果有办法把有效率再提高一倍，达到40%，癌症治疗势必会是另一番天地。因此，全世界的科学家都在寻找能和PD-1抗体搭配，大幅度提高PD-1疗效，同时副作用可控的“黄金搭档”，引发这个二次革命。 CTLA-4抑制剂、IDO抑制剂、LAG-3抑制剂，化疗、放疗、抗血管生成的靶向药，溶瘤病毒、个性化肿瘤疫苗、免疫细胞治疗……众多传统的抑或新型的抗癌药、抗癌技术，轮番上阵，竞选这个黄金席位。 据不完全统计，全世界目前有1600多项以PD-1/PD-L1抗体为核心的联合治疗，正在做临床试验。 其中，有些药物跟PD-1抗体联系的效果非常的不错，比如IDO抑制剂、靶向药仑伐替尼（E7080）、化疗和放疗，详情参考：免疫治疗新时代：PD-1联合治疗显神威！ 还有一个重磅选手就是BMS公司重金豪赌的这个NKTR-214，早期临床数据显示：PD-1联合NTKR-214能使72%的肿瘤缩小。 NKTR-214：源于20多年前的古老抗癌药 其实，NKTR-214的前身是一个大家都非常熟悉的药物：白细胞介素2（简称IL-2），可能不少的肿瘤患者都用过它，比如有坊间传闻低剂量的IL-2可以用来治疗胸水。 IL-2是一种细胞因子，大家很早就知道它可以激活免疫系统，而且还进行了各种各样的临床试验。在1992和1998年，美国FDA批准了高浓度的IL-2药物（Aldesleukin）用于晚期的肾癌和恶性黑色素瘤，有效率在15%-20%之间。不过，由于临床使用的IL-2浓度非常高，这个药物的副作用非常的大：严重的低血压和血管渗漏综合征，使用的患者必须住院，24小时密切观察，搞不好就会让患者有生命危险。所以，虽然IL-2对部分患者有效，但是这种杀敌一千自损八百的副作用限制了它的使用，不少临床医生也不敢轻易使用它。 不过，科学一直在进步，药物也在改良。科学家们经过各种研究发现：在正常的IL-2分子上面加上一些化学修饰，可以降低IL-2的使用浓度，同时也降低副作用。 于是，NKTR-214就诞生了：在正常的IL-2分子上面加上了6个聚乙二醇（简称PEG）修饰，形成了没有活性的药物（下图左侧紫色）；非常神奇的是，肿瘤患者注射了NKTR-214之后，这6个PEG修饰会逐渐脱落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式（下图右边两个绿色），可以去激活免疫系统杀死肿瘤细胞了。 所以，NKTR-214本质是一个20多年前就上市的老药-IL-2的升级版，副作用更低，特异性更好（更容易激活CD8而不是Treg细胞），可以更高效的激活免疫系统，这也是它跟PD-1搭配使用的基础。 NKTR-214联合PD-1：72%的肿瘤缩小 在2017年底召开的美国肿瘤免疫治疗年会（SITC）上，来自美国MD安德森癌症中心的Adi Diab教授公布了NKTR-214联合PD-1用于晚期肿瘤患者的初步临床数据：能使72%肿瘤缩小。 临床设计： 一共招募38位晚期肿瘤患者，包括11位晚期的恶性黑色素瘤、5位非小细胞肺癌和22位肾癌的患者。O药的剂量是240mg，2周一次或者360mg，3周一次。而新药NKTR-214的剂量是0.003或者0.006mg/kg，2周一次，或者3周一次。最终摸索出来，最佳的剂量安排是：NKTR-214按照0.006mg/kg，3周一次+O药 360mg，3周一次，是最合适的安排。 临床数据： 在可评估的36位患者中，33位患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率91%；26位患者的靶病灶都有缩小，肿瘤缩小比例高达72%，具体如下图： 13位未接受其他治疗的晚期肾癌患者中，有效率为60%，1位患者完全缓解，疾病控制率为80%，平均起效时间为1.9个月。起效的患者截止到目前均未发生耐药。而一线治疗失败的7位患者，再接受该组合方案治疗，有效率只有14%——所以，好药还是要先用呀。数据如下： 11位未接受其他治疗的晚期恶性黑色素瘤患者中，8位患者肿瘤明显缩小，有效率73%，10位患者肿瘤稳定不进展，控制率91%。数据如下： 5位疗效可评价的PD-L1阴性的晚期非小细胞肺癌患者，1位完全缓解，2位部分缓解，有效率为60%。目前还在不断招募新的志愿者。具体如下： 副作用： 非常令人感动，只有1位患者出现了3-4级副作用，其他的副作用均为较轻微的1-2级副作用。常见的表现为：乏力、流感样症状、皮疹、瘙痒、头痛、腹泻、关节痛以及食欲下降。 基于如此积极的结果，目前该方案还在持续不断的招募志愿者，而且将招募患者的癌种扩大到尿路上皮癌和三阴性乳腺癌，一共涉及了13个大的分组。招募工作预计一直会持续到明年10月。当然，目前该方案只在国外进行，国内尚未有类似的临床试验。 对于国内患者来说，如果想参加PD-1抑制剂的临床试验，可以按照下面的联系方式添加咚咚助手，联系我们，目前，咚咚已经帮助近百名患免费用上了PD-1/PD-L1抑制剂以及其它的抗癌新药。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/nktr-214-nivolumab-combination-shows-promise-in-early-study [2]Diab A. Pivot-02: Preliminary […]
PD-1抑制剂，自从2006年开启第一个临床试验、2014年正式上市以来，似乎“无往而不利”，并以摧枯拉朽之势在众多实体瘤中展现不俗的疗效，以及令人惊叹的疗效持久性。 然而，一小部分肿瘤，比如胰腺癌，却对PD-1抑制剂不甚敏感。胰腺导管腺癌的患者，盲试PD-1抑制剂，有效率低于3%，甚至低于1%。其中，最重要的原因之一，就是胰腺癌肿瘤组织中有一层厚厚的结缔组织，像一堵严严实实的篱笆墙一样，将癌细胞“保护”的非常好；抗癌的免疫细胞无法攻破这堵篱笆墙，无法到达肿瘤组织的核心部位，因此也就无法发挥抗癌效果。 然而，希望也并不是完全没有。近日，《自然》杂志报道了一项“亮瞎眼”的临床试验数据。PD-1抗体治疗一种少见的恶性黑色素瘤（结缔组织增生性恶性黑色素瘤），有效率高达70%，完全缓解率高达32%。结缔组织增生性恶性黑素瘤，约占全部恶性黑色素瘤的3%，原发灶常见于阳光照射的部位，如头部和颈部，高发于老年患者。 这种恶黑，对常规的化疗不敏感，BRAF突变发生率也很低，因此几乎没啥可用的治疗方案，生存期极短。此外，顾名思义，这种恶黑，肿瘤组织里充满了结缔组织，因此药物和免疫细胞都很难进入肿瘤的核心，这也是造成治疗困难的主要原因之一。但是，这种肿瘤有一点是好的：由于长期的日光照射、紫外线影响，这类病人的基因突变非常多，也就是说肿瘤突变负荷TMB相对是高的，因此研究人员觉得，那就试一试PD-1抑制剂免疫治疗吧。 从全美十大恶性黑色素瘤研究中心，寻找了1058名在临床试验中接受过PD-1抑制剂治疗的病友，其中有60位是结缔组织增生性恶黑患者，其中35位患者有肺外的转移、LDH高，属于M1c期，42位患者其他治疗均失败，甚至不少病人已经接受过CTLA-4抗体的治疗，宣告失败，因此属于极端难治型患者。结果这60位患者接受PD-1抑制剂治疗后，有效率高达70%，完全缓解率高达32%——这是PD-1抑制剂用于实体瘤，最高的疗效记录，与经典型霍奇金淋巴瘤有的一拼。 普通型的恶性黑色素瘤患者，接受PD-1抗体治疗，有效率不过30%-40%；即使接受PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗，有效率也不过50%左右。 中位随访了22个月后，42位治疗有效率的患者中，19位达到完全缓解的患者没有一例出现了复发；23例部分缓解的病友，有9例出现了疾病进展，其中的3例是寡进展，接受了手术切除后，目前无影像学可见的病灶。全体病友，2年生存率高达74%。 为什么疗效如此之好，研究团队进行了深入的分析，发现主要的理由是两点： 1：对其中部分患者的标本进行了深入基因测序，发现基因突变的负荷，也就是TMB的确是高的惊人；其中，携带NF1基因突变的患者，TMB更高，这一点在其他类型的恶性黑色素瘤中也适用，因此研究人员猜测，其他不是结缔组织增生型恶性黑色素瘤的患者，如果NF1突变，那么很可能TMB也高，也会对PD-1抗体有疗效。 2：对部分患者治疗前、基线时的肿瘤组织切片进行多重的免疫学分析。发现治疗起效的患者，在肿瘤和间质的交界处有较多的CD8阳性的T细胞，而且这些病友普遍PD-L1阳性。也就是说，这部分病友在肿瘤的篱笆墙外已经守候着跃跃欲试、群情激昂的抗癌斗士，加入PD-1抗体后，相对于给这群抗癌斗士“冬天里的一把火”，彻底点燃了它们的抗癌斗志和战斗激情，前仆后继，一举攻陷了肿瘤的老巢。 参考文献： [1]High response rate to PD-1 blockade in desmoplastic melanomas.Nature.
阿昔替尼，是一个多靶点的小分子抑制剂，主要的靶点是VEGFR、Kit、PDGFR、RET（多靶点的、抗血管生成为主的小分子抑制剂，靶点上基本也就是这些，有的还同时能抑制MET，比如卡博替尼）。 目前批准上市的适应症是晚期肾癌的二线治疗，也就是说晚期肾癌在索坦治疗失败后，可以选择阿昔替尼治疗。除了肾癌，这个药还被病友尝试用于肝癌、肉瘤、神经内分泌肿瘤等公认的对抗血管生成药物比较敏感的、肿瘤血供丰富的实体瘤中，也有一定的疗效。 1：肾癌 阿昔替尼，用于治疗晚期肾癌，是基于一个723人的头对头三期临床试验：索坦治疗失败的晚期肾癌，1:1分组，阿昔替尼PK多吉美。阿昔替尼组的无疾病进展生存时间明显延长，8.3个月对比5.7个月，疾病进展风险降低了35%，差异达到了统计学意义。而两组中位总生存时间类似，20.1个月对比19.2个月，两组差异尚未达到统计学意义。阿昔替尼组最常见的3-4级副作用主要是：高血压、腹泻、乏力；而多吉美组最常见的3-4级副作用主要是：手足综合征、高血压、腹泻。此外，后期研究发现，服用阿昔替尼3个月的时候，那些舒张压（也就是血压里的下压，数字较小的那个）高于90mmHg的病人，也就是说服药3个月以后出现高血压这个副作用的病人，生存期明显更长。在阿昔替尼组，是20.7个月对比12.9个月——出现高血压，代表着药物多多少少发挥了某种作用，因此总生存期是更长的。 2：神经内分泌瘤 阿昔替尼治疗神经内分泌肿瘤，也有II期临床试验数据。入组了30名晚期神经内分泌肿瘤患者，中位随访29个月，其中22名患者疗效可评价，中位无疾病进展生存时间为26.7个月，中位总生存时间为45.3个月，总的疾病控制率为73%，大部分患者肿瘤有所缩小，1名患者达到了客观缓解。主要的副作用依然是高血压。 3：恶黑 阿昔替尼联合化疗用于治疗BRAF野生型的恶性黑色素瘤，也有II期临床试验数据。其他治疗失败的BRAF野生型的恶性黑色素瘤，接受阿昔替尼联合卡铂+紫杉醇治疗，36名患者疗效可评价：8名患者肿瘤明显缩小，有效率为22.2%，20名患者肿瘤稳定，总的控制率为77.8%，中位总生存时间为14.0个月。 4：鼻咽癌 近期，Clinical cancer research杂志又报道了阿昔替尼治疗晚期鼻咽癌的二期临床试验数据。40名晚期鼻咽癌患者，平均已接受了3种不同方案治疗，复发难治的患者。给予阿昔替尼单药治疗，中位随访了28.3个月。37名患者疗效可评价，3个月的时候临床获益率为78.4%，6个月的时候依然还有43.2%，1年生存率为43%。3-4级不良反应主要是：高血压（8%）、体重下降（5%）、和疼痛（5%）。 参考文献： [1]Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):552-62. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70093-7. [2]A phase II study of axitinib in advanced […]
PD-1抑制剂，一旦起效，到底要用多久，一直是学术界和病友们，十分、非常、急切关心的问题。学术界关心这个问题，主要是为了探究免疫治疗的持久性、抗癌免疫反应记忆性、免疫治疗耐药和肿瘤异质性等理论问题；病友关心这个问题，主要是切身利益，一个月几万块的花销、捉摸不定的副作用以及药物用的时间太长万一导致耐药的担心，都是实实在在的顾虑。 上周，JCO杂志发表了一篇重磅研究论文，初步回答了部分答案。这是一项对PD-1抗体K药最早的一项超大规模临床试验的二次分析。PD-1抗体K药，当年为了尽快上市，“剑走偏锋”，完全不走寻常路，安排了一个超过一千人的I期临床试验，入组了各种各样的晚期肿瘤病人（一般I期临床试验也就二三十人，II期临床试验不过百余人左右，III期临床试验一般不过几百人）。这个超级大型的I期临床试验，边做边调整，试验方案修改过好几回（当然每一次都要重新获得有关部门专家组和伦理委员会的同意）。最终入组的病人中，包括655名晚期恶性黑色素瘤患者，在后期的临床试验中，有过这样一个条款：接受K药治疗时间超过半年，肿瘤已经达到完全消失（CR）状态，达到CR后至少又接受过2次K药巩固治疗的病友，可以自愿选择停药。 这篇论文就重点随访和研究了那些达到CR的病友，研究了那些选择或者未选择停药的病友的临床结局。非常有意思。 655人接受K药治疗，经过中位43个月的长期随访，一共有105人获得了CR这样的神效，占比16%——PD-1抗体单独使用，就可以让16%的晚期恶性黑色素瘤患者，肿瘤完全消失，这实在是辉煌的战绩。不过，PD-1抑制剂起效是慢的，表现在：PD-1抗体中位起效（达到肿瘤缩小超过30%的程度）的时间为3个月，而到达CR的中位时间是12个月——也就是说，并不是用了PD-1抗体几天，几周就能让肿瘤完全消失的，这批患者平均花了1年才让肿瘤完全消失！ 105名患者实现了CR，随访三四年后，截止目前依然有92名患者维持CR，占比87.6%，很高的比例！105名患者中，截至目前已经有91名患者停止使用PD-1抗体，也就是说绝大多数患者都已经停药；其中，有67名勇士，停止PD-1抗体后，接受了定期观察，不再接受其他任何抗癌药物治疗！经过了两三年时间，我们来说说这67位勇士，目前战况如何： 1：首先，振奋人心的消息是，依然有61位战友，目前依然保持CR，占比91%——PD-1抗体起效，并实现CR后，巩固两针后停药，不再接受任何抗癌治疗，绝大多数患者可以超长期保持疗效！ 2：有2名病友遗憾离世，但是都和肿瘤无关：1人是心脏病发作去世、1人是由于其他疾病穿刺意外去世——“天干物燥，小心火烛”，人活着风险无处不在，没了肿瘤也要当心其他问题。 3：有4位病友已经出现了疾病复发，分别在停药5.6个月、8.5个月、22.8个月和37.3个月后出现的疾病复发。这4人中，有3人再次接受了K药治疗。这3人中：第一位再次接受K药治疗4个月后，疾病再次进展，但是截至目前依然健在；第二位再次接受K药治疗后，再次起效，目前疗效已经维持了15个月；第三位再次接受K药治疗的病友用药9个月后，疾病再次进展，并最终去世——这几位病友的故事告诉我们，CR后停药，万一发生疾病复发，可以考虑再次使用PD-1抑制剂，不过要当心其中的耐药成分，要多想想其他路子。 全部655位病友，各自的治疗结果图如下，欢迎学有余力的病友仔细琢磨： 参考文献： [1]Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017. 75.6270 [2]Robert C, Long GV, Schachter J, et al: Longterm outcomes in patients (pts) with ipilimumab (ipi)- naive advanced melanoma in the phase 3 KEYNOTE-006 study who […]
RAS基因有3个亲兄弟，KRAS，NRAS和HRAS，在胰腺癌、肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤中，非常常见。至今尚未任何一款针对RAS基因突变的靶向药或者靶向药组合，成功上市。 BRAF突变，在恶性黑色素瘤、肺癌、肠癌、胶质瘤、甲状腺癌、胆道系统肿瘤等实体瘤中不少见。目前，已有维莫非尼、达拉菲尼+曲美替尼等多种靶向药上市，用于BRAF V600E突变的恶性黑色素瘤和肺癌，但是在肠癌中效果欠佳。 今天，介绍一个新药，ERK抑制剂，Ulixertinib。ERK在RAS和BRAF基因的下游，因此靶向ERK的新药，可能可以逆转一部分RAS和BRAF介导的药物耐药，同时有可能对一部分RAS或BRAF突变的肿瘤有效。上周，该药物的I期临床试验结果，正式公布。 该临床试验分成2个部分：27人入组了剂量探索组，药物的剂量逐步提升，探索最佳的剂量；然后又招募了108人进行了剂量探索，初步看看该药的疗效；所有入组的患者，主要分成了5组：BRAF突变的肠癌（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、BRAF突变的肺癌（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、已经对现有的靶向药耐药的BRAF突变的恶性黑色素瘤、BRAF突变的其他实体瘤（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、NRAS突变的恶性黑色素瘤（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）、MEK突变的实体瘤（未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂）。 药物的剂量从10mg，每天两次；一直提升到750mg，每天两次。最终确定的比较合适的剂量，是600mg，每天两次。下面，我们重点关注一下疗效： 在剂量探索组，27人入组，25人疗效可评价。3名BRAF突变的晚期恶性黑色瘤患者，肿瘤明显缩小，其中有1人为其他已上市靶向药均耐药的难治性患者，这名患者疗效保持了24.9个月——有趣的是，这位患者是在服药13.5个月（1年多呀）后才第一次达到了客观缓解的标准，最终肿瘤缩小的最大幅度，接近80%；从开始服药到目前，该患者已经维持了38.4个月，超过了3年（下图为该患者CT图像）。此外，还有6位患者疾病稳定超过6个月；一位细支气管肺泡癌患者，疾病稳定超过了26.2个月。 我们再来看，人数更多的剂量拓展组。81名患者疗效可评价，11人肿瘤明显缩小（肿瘤缩小超过30%），其中包括3名NRAS突变的恶性黑色素瘤、3名BRAF突变的肺癌、1名BRAF突变的其他靶向药耐药的恶性黑色素瘤、还有4名BRAF突变的其他实体瘤（1名BRAF L485W突变的胆囊癌、1名BRAF V600E突变的胶质母细胞瘤、1名BRAF G469A头颈部癌、1名BRAF G469A 小肠癌）。此外，BRAF突变的肺癌、恶性黑色素瘤患者合并脑转移的患者， 也有一小部分患者服药后，脑转移得到了控制。 副作用方面：腹泻、乏力、恶心和皮炎，最常见。 参考文献： [1]First-in-Class ERK1/2 Inhibitor Ulixertinib (BVD-523) in Patients with MAPK Mutant Advanced Solid Tumors: Results of a Phase I Dose-Escalation and Expansion Study. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1119 [2]Schubbert S, Shannon K, Bollag G. Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer. […]
BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼，组成黄金搭档，已经斩获了不少成绩。截至目前，该组合方案，已经成为BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤、晚期肺癌患者的首选治疗，同时还在甲状腺癌、胶质瘤等其他实体瘤中有一部分早期的临床试验数据。 上周，该组合方案又获得美国药品监督管理局的认可，被授予优先评审资格，用于治疗高危的、手术切除后的恶性黑色素瘤的辅助治疗。也就是说，双靶向药不仅可以用于晚期病人，还可以用于手术后的病人，用于预防复发和转移。这是不小的进步。 这个优先评审资格的授予，是基于一个著名的三期临床试验数据，该数据已发表在最顶尖的医学杂志NEJM上。 这项国际多中心三期临床试验，一共入组了870名BRAF突变（主要指的是BRAF基因V600E或者V600K突变，其他“乱七八糟”的突变不算，这一点非常非常重要：不是所有的基因突变都和癌症相关，不是所有和癌症相关的基因突变都有靶向药，同一个基因不同位点的突变含义可能相差甚远，甚至同一个基因同一个位点不同形式的突变意义也有差异）的三期、完整手术切除后的恶性黑色素瘤患者，1:1分组，438人接受双靶向药治疗，432人接受安慰剂治疗。 两组在年龄、性别、TNM分期、BRAF突变的亚型等方面，都是均衡的，没有统计学差异。91%的患者都是BRAF基因V600E这个最常见突变；92%的患者体能评分是0分。 中位的无疾病复发生存时间在安慰剂组是16.6个月，而在联合治疗组远未达到，相比于安慰剂组，联合治疗组降低了53%的复发进展的风险。3年的生存率，安慰剂组是77%，而双药联合组是86%；3年的无疾病复发生存率，安慰剂组是39%，而双药联合组是58%。双药联合治疗方案，将20%的原本要在3年内复发转移的患者，转变成了3年内不复发转移；而且这种降低，主要是局部复发率的大幅度降低。安慰剂组有25%的患者局部复发，而双药联合组只有12%。 上述优势，在不同年龄、性别、分期以及淋巴结转移状态的人群中，均可以看到。因此，双药联合方案在预防复发转移中的作用，可以说是普适的。目前，唯一的悬念，就是到底双药联合提前到手术后来用，而不是等复发转移变成晚期癌症再用，到底能不能提高总生存期。从目前已经可以观察到的80%作用的数据来看，趋势还是很好的。手术以后就直接使用靶向药预防，可以一定程度提高总生存期，但是这种提高尚未达到预设的统计学差异，还需要进一步随访。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-adjuvant-dabrafenibtrametinib-priority-review-for-braf-melanoma [2]Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. Published online September 10, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708539
2017年，中国食品药品监督管理局（CFDA）的表现可圈可点：改革了很多陈旧的制度、批准了很多呼声甚高的新药、招揽了不少海外回国的药政人才。别的不说，2017年，CFDA一口气批准了5个抗癌新药，刷新历史记录。本文将对这5个抗癌药物逐一点评，以飨读者。 2017年2月，CFDA批准培唑帕尼（商品名维全特，习用名帕唑帕尼）在中国上市，用于晚期肾癌的一线治疗。事实上，培唑帕尼是一个以抗血管生成为主的、小分子、口服的多靶点抑制剂。除了肾癌，在国外还是唯一一个正式获准上市的用于软组织肉瘤的小分子靶向药。因此，该药物的上市在肾癌、软组织肉瘤以及部分肝癌患者中，传递了正能量。当然，对于晚期肾癌而言，目前最强大的治疗方案，应该是PD-1抑制剂联合治疗（联合一个靶向药，或者联合CTLA-4抗体）。 2017年2月，CFDA批准阿法替尼（商品名吉泰瑞，习用名BIBW2992）在中国上市，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。阿法替尼是EGFR突变的第二代靶向药，疗效略好于第一代药物，但是无奈第三代药物都已经上市了。市场地位尴尬。但是：对于一些携带少见型EGFR突变（除L858R和19外显子缺失突变之外的）或者HER2基因20号外显子插入突变的患者，阿法替尼是可以重点考虑的。 2017年3月，CFDA批准维莫非尼（商品名佐博伏，习用名维罗菲尼、威罗非尼）在中国上市，用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。大约有20%-30%的恶性黑色素瘤患者，携带BRAF突变。这类患者可以从靶向药中获益。其中之一就是维莫非尼，之二就是达拉菲尼+曲美替尼，后者有效率更高、疗效更持久。此外，后者已经被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌。而且，后者还有望在近期被批准用于局部晚期高危的、BRAF突变的恶性黑色素瘤的术后辅助治疗。 2017年3月，CFDA批准奥希替尼（商品名泰瑞沙，习用名AZD9291）在中国上市，用于EGFR突变的、对第一代靶向药耐药的、携带T790M突变的晚期非小细胞肺癌。这一项审批，是划时代的，因为仅比国外晚了15个月（一般的药物，都是比国外晚上市3-5年），当时在业内激起了强烈的反响。目前，AZD9291已经正式在国内上市，也宣布了具体的慈善赠药政策，不少患者也从中获益了。此外，2017年整个抗癌治疗领域最大的突破之一，就是一个尝试将AZD9291直接用于EGFR突变肺癌患者一线治疗的三期临床试验。携带EGFR敏感突变、尚无T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组接受第一代靶向药治疗，一组接受AZD9291治疗。结果显示：AZD9291明显提高了无疾病进展生存期（18.9个月 vs 10.2个月），在脑转移患者中结论不变（15.2个月 vs 9.6个月）；甚至总生存期也有提高的趋势（18个月总生存率是 83% vs 71%）。因此，未来一段时间，最大的悬念就是AZD9291会不会成为EGFR突变患者的首选治疗，从而一家独大、赢者通吃。具体详见：肺癌患者一线使用9291？没错！这些原因让它“一步到位”。当然，还有一个棘手的问题就是，万一AZD9291耐药以后，该怎么办。事实上，咚咚肿瘤科早就给出了答案：对AZD9291耐药的肺癌，到底该怎么办？ 2017年3月，CFDA批准瑞戈非尼（商品名拜万戈，习用名瑞格菲尼）在中国上市，用于晚期肠癌的三线治疗；2017年12月，CFDA又批准瑞戈非尼，用于晚期肝癌的二线治疗。瑞戈非尼就是一个加强版的多吉美，可以用于肠癌、肝癌、肾癌以及软组织肉瘤的治疗。 当然，肠癌明年又将迎来呋喹替尼（现在有肺癌方面的招募，可以在APP内咨询咚咚助手小青）的竞争；而肝癌，明年又将迎来仑伐替尼（商品名乐卫玛，习用名乐伐替尼、E7080）的上市，几天前刚获得CFDA的优先审评资格，可见国内对于肝癌新药的巨大需求。 2018年，让我们一起期待PD-1抑制剂以及更多的“替尼”、“非尼”在国内上市，造福更多的肿瘤患者。
马上就要圣诞节了，欧美人民一年一度最大的节日就要来临了。仿佛是为了给肿瘤病友们带去最实用、最贴心的节日大礼，美国药品监督管理局（FDA）最近一周一连批准了数个新药、新适应症。 前天，美国FDA批准卡博替尼用于中高危晚期肾癌的一线治疗，咚咚肿瘤科已经做了报道：卡博替尼获批用于晚期癌症首选治疗 昨天，美国FDA一天批准了两个新药用于手术后癌症患者的辅助治疗，目的是大幅度降低复发和转移的风险。这两个药，分别是免疫治疗药物PD-1抗体、以及靶向药帕妥珠单抗。 PD-1抗体O药获批用于手术完全切干净的局部晚期、晚期恶性黑色素瘤 合并淋巴结转移或者本身就是四期的恶性黑色素瘤患者，一部分依然有手术机会，但是这类患者即使手术做到非常干净，肉眼已经看不见肿瘤组织，但是依然很快就会复发和转移，因此寻找合适的术后巩固治疗手段，是一直以来学术界努力的方向。 目前，CTLA-4抗体伊匹木单抗已经被批准用于这类病人，相比于安慰剂可以降低20%-30%的复发风险，大幅度延长生存期。这一次，美国FDA批准PD-1抗体用于这类病人，依据是一个大型三期临床试验CheckMate-238。 一共入组了906名手术彻底切干净的局部晚期、晚期恶性黑色素瘤患者，一组接受伊匹木治疗，一组接受O药治疗。平均随访了1年半时间。1年的无疾病复发率，PD-1组是70.5%，而伊匹木组是60.8%；此外，相比于伊匹木单抗，PD-1抗体降低了27%的远处转移风险。 亚组分析显示，不管是局部晚期患者还是晚期患者，不管是PD-L1阳性还是PD-L1阴性患者，不管是BRAF突变阳性还是阴性患者，PD-1抗体预防复发转移的能力都强于CTLA-4抗体——相比于伊匹木单抗，PD-1抗体可以将复发、转移和死亡的比例，足足下降至少十个百分点。 此外，PD-1抗体的副作用，相比于伊匹木也大幅度降低。3-4级不良反应的发生率，伊匹木组是45.9%，而PD-1组只有14.4%，只有前者的1/3。 因此，美国FDA的这次批准，众望所归，毫无争议。 帕妥珠单抗获批用于HER2阳性、高危的乳腺癌手术后辅助治疗 HER2扩增的乳腺癌，大约占所有乳腺癌患者的20%；目前已经上市的单抗，主要有赫赛汀和帕妥珠单抗。对于手术切干净的HER2阳性的、复发风险高的乳腺癌患者，目前常规的安排是术后化疗（比如AC-T方案）、赫赛汀靶向治疗、酌情放疗、来那替尼巩固治疗。 这一次，美国FDA批准将帕妥珠单抗也加入到手术后的辅助治疗中。赫赛汀+化疗，升级成了帕妥珠单抗+赫赛汀+化疗，依据是一个三期临床试验APHINITY研究。 这个三期临床试验，入组了4804名患者，均为手术切干净的T1-T3的早期乳腺癌患者，1：1分组，一组接受常规的赫赛汀+化疗，一组接受帕妥珠+赫赛汀+化疗。63%的患者淋巴结转移阳性，36%的患者激素受体阴性。 淋巴结转移阳性的患者中，帕妥珠单抗的加入，可以将3年的无疾病复发率从90.2%提高到了92.0%；4年的无疾病复发率从86.7%提高了89.9%。复发的风险，降低了23%！ 此外，帕妥珠单抗的加入，并未明显增加副作用的发生率；尤其是心脏毒性，并未增加。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-adjuvant-nivolumab-for-melanoma [2]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-adjuvant-pertuzumab-regimen-for-her2-breast-cancer
最近几年，肿瘤免疫治疗“如日中天”：免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、治疗性肿瘤疫苗、过继性免疫细胞治疗；PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、IDO抑制剂、LAG-3抗体、TIM-3抑制剂；晚期肿瘤一线治疗、术后患者辅助治疗、局部晚期新辅助治疗；免疫治疗单独使用、PD-1抑制剂联合治疗、免疫治疗与传统治疗序贯……日新月异、欣欣向荣。 但是，大家不要忘了，其实白介素才是肿瘤免疫治疗的鼻祖。上世纪七八十年代，白介素2（IL-2）就已经用于晚期恶性黑色素瘤和晚期肾癌的治疗。 近年来，学术界对其他的白介素，如IL-10、IL-15、IL-12、IL-21等也充满了兴趣。聚乙二醇化的IL-10，AM0010，治疗胰腺癌、肺癌、肾癌，都有不错的早期数据，详见：AM0010：又一个肿瘤免疫新药！ 近日，两大顶尖肿瘤学杂志，又齐刷刷开始关注IL-15。 静脉注射IL-15：平衡毒性和疗效 2015年，JCO杂志报告了一项入组了18位晚期恶性黑色素瘤或者晚期肾癌患者的I期临床试验，这批患者接受的是不同剂量的静脉IL-15治疗：5位患者接受的是3.0mg/kg，4位患者接受的是1.0mg/kg，9位患者接受的是0.3mg/kg，连续12天为1疗程。 接受治疗后，患者外周血中自然杀伤细胞、CD8阳性T细胞等抗癌免疫细胞比例大增，IL-6、IL-1β、IFN-γ、TNF-α等炎症因子浓度大增。主要的副作用是寒战、发热和低血压。疗效方面，5位患者肿瘤缩小，大多数患者疾病稳定，有两位患者的肺部转移灶明显缩小、几乎不见，而且维持了较长时间。下图展示的是其中一位恶性黑色瘤合并肺转移患者，接受IL-15后，其中两处肺部转移灶（直径约为1.3cm和1.9cm）基本消失的影像学图像： 皮下注射重组型IL-15：一例肾癌稳定超2年 近日，clinical cancer research杂志报道了一种皮下注射的重组型白介素15用于治疗晚期实体瘤的I期临床试验数据。IL-15可促进自然杀伤细胞以及CD8阳性T细胞的抗癌活性，因此一直以来都是医学界研究的重点。 每一组入组的患者接受不同剂量的IL-15皮下注射，每周5天（周一到周五），连续注射2周，这样算1个疗程。一共入组了19位患者（9名肾癌、6名肺癌，其他3人为多发性骨髓瘤、头颈部肿瘤），IL-15的剂量从0.25mg/kg依次递增到了3mg/kg。接受治疗后，7位患者疾病稳定，其中1名肾癌患者疗效保持了2年以上，这位患者接受的剂量是0.5mg/kg；这位患者用药2年后停药，停药几个月后肺转移灶再度开始进展。 接受治疗后，大多数患者外周血中自然杀伤细胞（NK细胞）以及CD8阳性T细胞成倍的增加，尤其是在较大剂量的时候。IL-15注射剂量达到2mg/kg时候，NK细胞的数量增大10倍，CD8阳性T细胞的数量增大3倍；同时其抗癌活性也增强。 皮下注射IL-15，最常见的副作用是：注射部位的炎症反应、寒战、发热、乏力以及血压下降。此外轻到中度的贫血、低磷血症、血小板下降以及低白蛋白血症也有发生。19位患者一共发生了2起3-4级的较为严重的副作用，一位患者出现了急性胰腺炎，经住院治疗后缓解；一位患者出现了3级的胸痛，住院1天后缓解。最终确定下来的，耐受的最大剂量为2mg/kg。 综上所述，IL-15具有基本可控的副作用，和初步的抗癌活性。未来或许需要摸索，IL-15与其他肿瘤免疫药物的有机联合，从而进一步提高疗效。 参考文献： [1]Redistribution, Hyperproliferation, Activation of Natural Killer Cells and CD8 T Cells, and Cytokine Production During First-in-Human Clinical Trial of Recombinant Human Interleukin-15 in Patients With Cancer. J Clin Oncol 33:74-82 [2]A First-in-Human Phase 1 […]
PD-1抑制剂，最近三五年，在国内的病友中，越来也火：有的人，嗤之以鼻，有效率不过30%；有的人，趋之若鹜，这是仅有的、广谱的、能让一部分晚期癌症患者获得长期生存的宝贵机会，“值得赌一把”……心态五花八门。 但是，不可否认的是，国内的医护人员、国内的科研人员、国内的病友及家属，对这类药物，其实还是陌生的，尤其是对其中的一些细节：平均多长时间会起效，为什么会出现部分病灶缩小、部分病灶增大的情况，出现新的病灶是不是一定是耐药了，耐药分哪几种，如何应对…… 近日，澳大利亚的Georgina V Long MBBS教授对27名接受了PD-1抑制剂治疗的晚期恶性黑色素瘤患者，进行了长达49.8个月的随访；同时对每个病人确诊时，全身每一处可测量病灶（累计399处）均进行了细致的观察、记录和研究。得出了许多有趣的结论。 这批病人是2012年3月至2013年8月，在MBBS教授所在的科室参与PD-1抗体K药临床试验，随访截止到2016年12月，中位随访时间为49.8个月，超过了4年。27位患者，在治疗开始前，累计有399处可评估的病灶，大多数患者都小于65岁，78%的患者都已经接受过其他治疗。27位患者，转移灶的中位数是10个，最多的患者有67处转移灶，肺转移是最常见的，其次还包括淋巴结、皮下、肌肉软组织、肝脏、肾上腺、骨、脑转移等。 接受K药治疗后，52.6%的病灶完全消失，11.0%的病灶明显缩小。那些面积较小的病灶更容易获得完全缓解——获得完全缓解的病灶平均大小是223 mm2，而那些没有获得完全缓解的病灶平均面积760 mm2，相差3倍！ 相比于其他部位，肺转移更容易获得完全缓解（65.0% vs 37.4%）。肌肉软组织、骨转移最难消退，完全缓解率不足30%。获得完全缓解的病灶，疗效都很持久。210处病灶获得了完全缓解，只有6处后来又长了起来，只占3%。而那些新出现的病灶、或者第一次评估就表现为明显增大的病灶，一般很难消退。74处类似病灶，只有5处最终消退了下去，占7%——这7%的病灶，一开始是新出现或者一开始是进展的，后来又消退的，也就是所谓的“假进展”。 全身的病灶算在一起，总的有效率为52%，其中全身病灶完全消失的病人是3个（11.1%）；有效的病人中，71%的患者第一次评估（接受治疗12周的时候）就表现为有效。达到最佳疗效的中位时间为42周（10个月）。无效的患者，绝大多数表现为“混合反应”：部分病灶缩小，其他病灶新增或者其他病灶明显增大——那些全身病灶均表现为缩小的患者，生存期最长；中位无疾病进展生存期超过了4年。 随访49.8个月后，27位患者中，有17位患者疾病已经进展，言外之意，依然有10位病友长期生存。其中12位患者压根没有对PD-1抑制剂起效过，也就是所谓的“原发性耐药”；另外5位患者曾经对PD-1抗体有效，全身大部分病灶明显缩小，但是目前又复发进展了，也就是所谓的“继发性耐药”——这些继发性耐药的患者，绝大多数都是那些一开始出现“混合反应”的病友。很有可能的事情是，这类病友身体里同时存在对PD-1敏感和耐药的癌细胞群，PD-1抗体的治疗杀灭了大部分敏感的癌细胞，随着时间流逝，那些耐药的癌细胞又“卷土重来”。 参考文献： Metastasis-specific patterns of response and progression with anti-PD-1 treatment in metastatic melanoma. doi: 10.1111/pcmr.12675
癌症免疫治疗的风暴从2014年开始席卷，如今不仅没有停歇，反而愈加热烈。 2017年，可以说是癌症免疫治疗收获的时期。 10月15日，世界肺癌大会在日本横滨举办。大会中更新了PD-1抑制剂最重要的临床试验Keynote-024相关数据，对于PD-L1阳性的患者，PD-1抑制剂可以将他们的平均生存期由化疗的12.4个月提升至30个月。详情可参考文章：数据更新：最强PD-1临床试验又有新进展，生存期30个月！ 前不久，在癌症免疫疗法学会的会议中，PD-1的老牌厂商BMS公布了其另一项重磅临床试验——CA209-003研究中恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者经过PD-1治疗后的长期随访结果。截止发布日期，这个临床研究已经完成了超过5年的患者随访。 通过这个临床数据的分析，我们可以找出到底哪些患者能通过PD-1的治疗，达成临床治愈的目标。 相比传统治疗方式，PD-1抑制剂带来了成倍的五年生存率 本次共纳入了270位进展期癌症患者，其中包括：黑色素瘤107人；肾癌34人；非小细胞肺癌129人。 经过临床试验为期60个月的随访，这部分患者在接受PD-1抑制剂Opdivo治疗后的五年生存率为： 相比传统的治疗方式，经过PD-1抑制剂治疗后的癌症患者五年生存率达成了数倍的提升，这在癌症临床治疗中是一个非常了不起的成绩。 举个大家熟悉的例子，肺癌是目前我国患者人数最多的癌症，同时也是恶性程度最高的癌种之一。过去，经过传统治疗的肺癌患者生存率通常不足一年，而免疫治疗在肺癌中的三年生存率已经达到了30%，五年生存率甚至可达15.6%。在这次世界肺癌大会中，肺癌泰斗级教授吴一龙称“在过去是不敢想象的事情”。同样的例子也在肾癌与黑色素癌中上演了。 参与临床的患者大多经过多线治疗 本次临床试验中，大部分患者都采用过三线或三线以上的治疗方案。 194位患者（79.1%）用药前经历过两种或以上的治疗方案，112位患者（41.5%）用药前经历过三种及以上的治疗方案。 请注意，这并非意味着多线治疗后的患者更适合PD-1抑制剂的使用，而是经过多线治疗后，仍有相当一部分患者对PD-1抑制剂产生了长久的应答。 癌症的临床治疗有这样一个特点：在治疗方案上，越靠后的治疗方案可能起效的可能性越低，起效的持续时间越短。 举个例子，肺腺癌患者一线使用培美曲塞的有效率可达40%左右，但培美曲塞耐药后使用二线的其他化疗方案，有效率就会骤降至20%左右。通常，三线以后的癌症治疗方案都被称为“非标准治疗方案”，也就是这部分患者用药的有效率会变得相应较低。 而PD-1抑制剂在刚刚开启临床试验的情况下，通常只能选择多线治疗后的相关癌症患者完成入组，依然完成了这么优异的成绩。因此，我们有理由相信在一线或二线的治疗中，PD-1抑制剂有更佳的表现。 基础状态较差、肝转移、骨转移的患者长期生存率明显减低 对PD-1抑制剂的运用，很多患者都有这样的认知：PD-1抑制剂这样的秘密武器，一定要把它留到最后再用，好钢用在刀刃上。事实上，通过这次临床试验结果的分析，我们可以明确这个想法并非正确的。 如上图所示，基础状态较差（PS评分较差）、骨转移、肝转移的患者长期生存率明显降低。 因此，对于希望使用PD-1抑制剂的患者而言，在治疗方案的选择中，尽量把PD-1抑制剂作为优先选择的方案可能会获得相对更佳的疗效。 对PD-1抑制剂的应答情况明显影响患者的长期生存率 患者对PD-1抑制剂的应答程度同样是影响长期生存率的一个重要指标。在肺癌的靶向治疗中，有一个非常有趣的现象： 靶向药的耐药时间并不与服用靶向药的病情缓解程度成正比，甚至在某些研究中，还出现了服用靶向药后病情大幅缓解的患者平均有效期不如病情稳定或部分缓解的例子。 在PD-1抑制剂中，这个问题并不存在。通过对临床数据的分析可知：PD-1抑制剂的长期有效率与病情的缓解程度成正比。完全缓解和部分缓解（CR和PR）的患者生存更久（黄色），进展的（PD）患者生存更短（蓝色）。 因此，对于使用PD-1抑制剂疗效较好的患者，也有较大几率获得长期缓解的机会。 副作用越大，获得长期缓解的概率越高 随着咚咚肿瘤科对PD-1抑制剂的持续报道，PD-1抑制剂优异的疗效与相对较低的副作用这两个特点深入人心。但是，在我们对临床试验的数据分析，对于PD-1抑制剂的副作用我们发现了一个非常重要的特点： 副作用越大，获得长期缓解的概率就越高。 过去，我们有过类似的报道。一些对过往临床试验的分析发现在PD-1抑制剂治疗过程中，恶性黑色素瘤的患者一旦发生白癜风等皮肤方面副反应，有效率相比未发生皮肤副反应的患者更高。基于这个发现，研究者们提出了：PD-1抑制剂的疗效与副作用有正相关的关系。 随着这次临床数据的公布，我们进一步证实了这个猜想： 发生不良反应的患者的ORR明显高于用药期间未发生不良反应的患者，同时也高于整体人群。且发生的副作用越厉害，ORR还会相比进一步提升。 使用PD-1抑制剂副作用大，别担心，你可能会有更好的疗效！ 通过这些临床特点，我们就能更好的分辨出自身的情况是不是更适合PD-1抑制剂的长期使用。
肿瘤免疫治疗，正从三个维度飞速发展： 首先，新药、新技术层出不穷。CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、IDO抑制剂、LAG-3抗体、TIM-3抑制剂、NKTR-214、溶瘤病毒……新型免疫治疗的清单越来越长，带给全世界的患者，越来越多的希望。 其次，肿瘤免疫治疗适用的肿瘤，越来越多。恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、肝癌、胃癌、MSI-H的实体瘤等已经正式上市；而鼻咽癌、食管癌、三阴性乳腺癌等实体瘤也不断推出不俗的临床试验数据。 最后，肿瘤免疫治疗适用的场景正在不断前移。从其他治疗都失败、无药可治的晚期癌症患者，到未经其他治疗的晚期患者，到同步放化疗或根治性手术后的没有肉眼可见病灶的患者，甚至提前到了手术前的新辅助治疗阶段。 日前，施贵宝公司宣布了PD-1抗体O药联合/或者不联合CTLA-4抗体伊匹木单抗，用于局部晚期恶性黑色素瘤患者的新辅助治疗（术前治疗）的结果。一共入组了23名患者，其中11名患者接受的联合治疗，12名患者接受的是单药O药治疗。 联合治疗组，有效率为73%，更重要的是50%的患者实现了病理学完全缓解——什么意思？病人本来有一个病灶，先打了PD-1抗体和CTLA-4抗体，等肿块缩小以后，安排手术，结果有一半病人效果实在是太好了，切出来的组织里已经压根没有癌细胞了。单用O药组，有效率为25%，有效的患者全部实现了病理学完全缓解。 然而，世界上没有免费的午餐。有效率73%，病理学完全缓解率50%的代价，就是73%的患者出现了3级副作用，主要表现为免疫性肌炎、肠炎、甲状腺疾病以及转氨酶升高。因此联合治疗组，早早地就停止招募志愿者了。而单药O药组，3级副作用发生率只有8%。 疗效是肯定的，但是副作用太大，大部分患者无法耐受。或许未来需要适当地缩减剂量或者微调治疗方案（比如，咚咚肿瘤科一直推荐的O药 3mg/kg联合伊匹木 1mg/kg；或许就比 O药 1mg/kg联合伊匹木 3mg/kg；要好一点）——舍不得孩子套不得狼呀！ 无独有偶，近日JCO发布了PD-1抗体K药治疗晚期食管癌的临床试验数据。检测了83名晚期食管癌患者的组织切片，发现其中37名（45%）患者为PD-L1阳性。最终入组了其中23位PD-L1阳性的、绝大多数至少对2套常规治疗方案失败的晚期食管癌患者，接受K药治疗，K药的剂量是10mg/kg，2周一次，打满2年（副作用不能耐受或者出现疾病进展，就停止用药）。这个剂量，可是常规剂量的5倍！ 中位随访7个月后，有效率为30%（都是三线、四线治疗的患者了，常规治疗的有效率不会超过10%），中位疗效持续时间为15个月。39%的患者出现了副作用，主要是皮疹、乏力和食欲下降。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/neoadjuvant-nivolumab-ipilimumab-combo-effective-but-toxic-for-melanoma [2]Safety and Antitumor Activity of the Anti–Programmed Death-1 Antibody Pembrolizumab in Patients With Advanced Esophageal Carcinoma. J Clin Oncol 35
谈起免疫治疗，没有咚友会感到陌生。 2016年，美国《Science》杂志将免疫治疗评估为年度科学最大突破。PD-1抑制剂作为免疫治疗的代表性药物也成了临床中炙手可热的药物，成了肿瘤医生与患者关注的焦点。 PD-1抑制剂也没有让我们失望：它为癌症治疗带来了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因此长期生存，甚至临床治愈。它帮助晚期恶黑患者将5年生存率从17%提高到34%，翻倍；晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。 短短的三年间，PD-1抑制剂已被美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗，包括：恶黑、非小肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤…… 大家都把PD-1抑制剂称为“抗癌神药”。然而，PD-1并没有完全代替其他传统药物。究其原因，在于PD-1抑制剂存在一个非常大的缺陷： 有效率低！在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。 要真正实现治愈肿瘤的目标，当务之急是提高PD-1抑制剂的有效率。所有研究者们都在对这个目标发起挑战。随着研究的进行，免疫联合治疗展现了非常优越的有效性，通过特定的组合，部分肿瘤的控制率甚至达到了100%。 免疫联合治疗使免疫治疗进入了全新的时代。 下面，菠菜同学给大家总结一下PD-1抑制剂联合治疗的最新进展。 联合IDO：有效率近60% IDO是一个很有趣的酶，它可以破坏T细胞活化所必需的氨基酸——色氨酸（Tryptophan）。所以，IDO的存在会让T细胞吃不到足够的色氨酸，就像人缺盐一样，无精打采，没力气。阻断IDO，就等于给T细胞补充营养，恢复活力。 最近，Incyte公司更新了临床数据：IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月。 这个临床试验招募了54位初诊的晚期恶黑患者，经过PD-1抗体联合IDO抑制剂治疗，其中30位患者的肿瘤明显缩小，有效率56%；12位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率78%。关于这个临床试验的详细数据和副作用，请参考：万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！ 除了Incyte公司，Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抗体的临床试验，最新的临床数据显示：51位初诊的恶黑患者（不包含脉络膜恶黑）使用联合方案治疗，30位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达59%。 据了解，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体的三期临床试验已经开始，最快明年上半年会有初步的临床数据，期待早日获批，造福患者。 联合E7080用于多种肿瘤：控制率近100% E7080，又叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。 2017年的ASCO和ESMO年会都公布了PD-1联合E7080的临床数据，肿瘤控制率逼近100%。 肾癌：有效率83%，控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会（ESMO）上，Eisai公司（E7080的生产厂家）公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据，一线使用有效率高达83%。 临床设计：招募30名晚期肾癌，包括未经过系统治疗的12位患者，和经过1-2次系统治疗的18位患者；具体的联合方案：E7080的剂量是每天20mg，Keytruda是200mg三周一次。 临床结果：在所有30位患者中，19位肿瘤明显缩小，有效率63%；9位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率96%。在12位未经过系统治疗的12位患者中，10位患者肿瘤明显缩小，有效率83%；2位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率100%。具体如下： 子宫内膜癌：有效率48%，控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据，肿瘤控制率96%。 临床设计：招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周1次。 临床结果：23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下： 联合化疗：有效率超60% 2017年5月，FDA批准PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，联合治疗效果更好。具体参考：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 在今年的ASCO和ESMO年会上，还有三项值得关注的临床数据。 胃癌：有效率68%，控制率86% 最近召开的ESMO年会，公布了PD-1抗体Opdivo联合化疗一线用于胃癌的临床数据，有效率高达68%！ 临床设计：招募新确诊的胃癌患者，接受PD-1抗体Opdivo和化疗的联合治疗方案。Opdivo剂量是 360mg，3周一次；化疗方案是S-1或者是卡培他滨联合奥沙利铂。 临床效果：在38位可评估的患者中，10位患者肿瘤完全消失（CR），16位患者肿瘤明显缩小（PR），所以，客观有效率高达68.4%，疾病控制率86.8%。 胃癌：有效率60%，控制率92% 今年6月份召开的ASCO年会，默沙东公布了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于胃癌的临床数据，非常的惊艳！ 临床设计：招募25位晚期初治的胃癌患者，使用：PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次；5-FU，800mg/m2；顺铂，80mg/m2。 临床效果：25位患者中，15位患者的肿瘤明显缩小，有效率60%；8位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。值得一提的是：24位患者的肿瘤都有不同程度的缩小，也就是说这些患的肿瘤都能控制住，具体数据如下图： 肠癌：有效率53%，控制率100% 临床设计：招募30位晚期初治的肠癌患者，其中3位属于MSI-H类型。用药剂量：PD-1抗体Keytruda， 200mg，三周一次；FOLFOX方案联和亚叶酸，OX […]
用PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗来预防肿瘤复发转移，是最近几年的热点，这方面的好消息不断： 2015年，科学家发现高危的III期恶性黑色瘤患者，术后接受CTLA-4抗体辅助治疗，可以将5年的复发率从70%降低到60%， 5年的生存率从54%提高到65%。今年9月，大型三期临床试验提示：术后高危的恶性黑色瘤患者，使用PD-1抗体对比CTLA-4抗体，1年的复发率可以从40%降低到30%，1年半的复发率从47%降低到34%。 今年10月，二期临床试验数据提示，术后高危的恶性黑色素瘤患者接受PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗，3年无疾病复发率提高到了史无前例的70%-75%。 当然，不仅仅是恶性黑色素瘤的数据。 今年9月，大型三期临床试验提示：三期非小细胞肺癌患者接受根治性同步放化疗后，接受PD-L1抗体巩固治疗，无疾病进展生存期可以提高3倍（16.8个月 VS 5.6个月）。 近期，施贵宝公司宣布启动包括中国在内的全球多中心三期临床试验，用PD-1抗体联合化疗作为高危胃癌患者根治性手术切除后的巩固治疗；而默沙东公司早就启动了PD-1抗体用于肺癌等多种肿瘤手术后的巩固治疗的临床试验…… 当然，免疫治疗药物的选择也不仅仅只有PD-1/PD-L1抗体，近期来自荷兰的Tanja D. de Gruijl教授就展示了一款作用于激活天然免疫系统的新药——CpG-B，用于早期恶性黑色瘤手术切除后的预防。 他们进行了一项2期临床试验，入组的全部都是I-II期（早期、早中期）的恶性黑色素瘤患者，手术切除病灶后，在手术部位局部给药，一组给CpG-B，一组给生理盐水（安慰剂）。一共入组了52名患者。30名患者接受了CpG治疗，20名患者接受的是安慰剂治疗。两组在年龄、性别、病理类型、肿瘤部位等其他因素上，没有统计学差异。给药一周左右，对原病灶再次行手术活检，同时对前哨淋巴结做活检（肿瘤发生淋巴转移的第一站）。 结果提示：实验组只有3名患者出现了淋巴结转移（10%），而对照组有8名患者出现了淋巴结转移（36%）——新药处理，将淋巴结转移率下降了3.6倍！ 中位随访88.8个月，实验组30名患者中只有2位（6.7%）病友出现了疾病复发和转移，分别是术后5个月、26个月的时候出现的疾病复发；而对照组22名患者中有9位（40.1%）患者出现了疾病复发和转移——6.7% vs 40.1%，相差6倍！两组的无疾病复发生存期有明显的差异，生存曲线相差显著： 当然，上述只是二期临床试验的数据，未来还需要更大规模的三期临床试验来检验该新药预防复发和转移、延长生存期的真实性和效果，让我们拭目以待！ 参考文献： [1]Molenkamp BG, van Leeuwen PAM,MeijerS, Sluijter BJR, Wijnands PGJTB, Baars A, et al. Intradermal CpG-B activates both plasmacytoid and myeloid dendritic cells in the sentinel lymph node of melanoma patients. Clin Cancer Res […]
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