自2018年底，PD-1抗体在国内正式上市以来，接受免疫治疗的病友越来越多，药物获得性耐药的问题，逐渐成为大家最关心的热门话题。 PD-1抗体单药或者联合治疗，已经让肿瘤出现大面积缩小，甚至极少数幸运儿实现了肿瘤完全缓解，这本身是一件鼓舞人心、普天同庆的大好事。结果过了若干个月后，肿瘤竟然又开始反弹，肿瘤标志物升高、症状加重、影像学提示肿瘤增大增多。 这类使用PD-1抗体明确出现过肿瘤缓解、过一段时间却再次出现明确的肿瘤进展的情况，学术界称之为获得性耐药。 如果随访时间足够长（比如3年、5年、10年），超过一半的对PD-1抗体起效的病友，都会出现获得性耐药。只是，相比于普通的化疗和靶向药，PD-1抗体一旦起效，其疗效维持的平均时间要更长。此外，在少数患者中，甚至可以长达5年以上。 出现获得性耐药，怎么解决？今天咚咚给大家分享一个真实的成功案例。 一位原发灶位于直肠肛管的67岁女恶性黑色素瘤患者，确诊时合并肝转移、腹腔淋巴结转移以及多发骨转移。 下图是确诊时的全身PET-CT图像，多发部位的高代谢；以及腹部CT图像，可以清晰地显示一开始的病灶分布。 由于老太太属于黏膜原发的恶性黑色素瘤，这种特殊类型的晚期恶性黑色素瘤，对PD-1抗体单药治疗疗效不佳，目前一般建议的是PD-1抗体联合CTLA-4抗体双免疫治疗，或者PD-1抗体联合阿昔替尼治疗。 这位老太太选择了双免疫治疗，用药6周后，出现了免疫性下垂体炎，就停用了CTLA-4抗体，留下PD-1抗体单药治疗；治疗10周后，疗效评价发现腹腔淋巴结几乎完全消失了，肝转移明显变小，原发灶从2.5cm缩小到了1.8cm，应该说疗效非常不错；此后一直接受PD-1抗体单药治疗，原发灶最小缩小到了1.1cm。 但是好景不长，大约过了8个月，肿瘤原发灶开始增大，又增大到了2.2cm，部分腹腔淋巴结也出现了增大。而肝转移、骨转移还是稳定的，并没有反弹。 主观医生仔细评估后认为，该患者出现了PD-1抗体治疗的获得性耐药，但是进展的部位比较局限，属于所谓的“寡进展”，因此对原发灶和几个有所增大的淋巴结安排了局部放疗，每次3Gy，一共15次。 下图是放疗的靶区勾画和剂量分布图： 局部放疗结束后，病人继续接受PD-1抗体单药治疗。放疗结束后5个月，再次复查影像学，发现原发灶和转移淋巴结基本消失，肝转移和骨转移也几乎消失不见。病人处于大体上的无瘤状态，且疗效一直维持，PD-1抗体用满2年多后就停药了。 目前，该患者距离确诊已经近4年，疗效一直维持，和正常人一样安享老年生活。 事实上，这还不是个例。如果把进展的病灶数目不超过2个定义为寡进展，那么绝大多数发生获得性耐药的PD-1抗体治疗的晚期恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤患者，均表现为寡进展，进而有机会通过放疗等局部治疗逆转耐药，最终再一次获得长期生存的机会。 今年6月在线召开的美国临床肿瘤学会议上，美国排名并列第一的癌症中心纽约斯隆凯特琳癌症中心的专家报告了一组振奋人心的数据。 1201例接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者，243例患者一开始出现明显的肿瘤退缩、达到了客观缓解；截止到目前，长期随访下来，有189名患者出现了获得性耐药： ○ 53%的获得性耐药发生在起效后的1年内； ○ 37%的获得性耐药发生在起效后的第2年； ○ 74%的获得性耐药发生在起效后的5年内。 PD-L1表达低、TMB较低的患者，更容易出现获得性耐药。不过，好消息是：有35%的获得性耐药发生在淋巴结，超过一半（56%）的获得性耐药是寡进展，也就是耐药后进展的病灶数目不超过2个，很容易通过放疗等局部治疗得到控制。 参考文献 [1]. Completeand Durable Response After Radiation Therapy to Primary Tumor Site of a PatientWith Metastatic Anorectal Mucosal Melanoma With Oligoprogression on Nivolumab.https://doi.org/10.1016/j.adro.2020.02.006 [2]. SchoenfeldAJ,Rizvi H,Memon D,et al.Acquired resistance to PD-1 […]
放化疗可以提高PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗的疗效，基本已经成为业内的共识。 截止目前，PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等众多实体瘤；同时放化疗联合PD-L1抗体巩固，也已经被批准用于III期非小细胞肺癌；SBRT放疗联合PD-1抑制剂也多次报道抗癌奇迹…… 事实上，关于放疗增敏PD-1，咚咚已经做过非常多的科普，新来的病友可以复习如下几篇精华文章： 权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！ 遇见奇迹：放疗联合PD-1，肿瘤消失了！ 放疗联合PD-1大幅提升疗效：时间间隔多久最合适？ 既然放疗、化疗可以增加肿瘤病友对PD-1抑制剂的敏感性，那么反过来，PD-1抑制剂会不会影响后续放化疗的疗效呢？或者，换一句话说，现在很多专家都在提倡PD-1抑制剂等免疫治疗，如果条件符合要早用，但是万一PD-1抑制剂用了以后无效，会不会干扰后续使用传统放化疗的疗效？ 这个话题，近年来不断传来好的消息。PD-1抑制剂等免疫治疗，万一不幸治疗失败，后续使用传统放化疗，不仅不会让放化疗原有的疗效打折扣，甚至会提高它们的疗效——也就是说，免疫治疗也可以反过来助攻放化疗。 关于“PD-1抑制剂可以助攻化疗”这个话题，事实上已经有相当多的证据，本文从略。今天，重点介绍一下，免疫治疗助攻放疗的最新研究进展。 1 CTLA-4抗体（伊匹木单抗，Y药） 助攻放疗 事实上，最早在2016年，美国杜克大学的医学家就已经初步发现免疫治疗药物Y药可以助攻放疗。 他们分析了88名接受Y药治疗的中晚期恶性黑色瘤患者的资料，其中44名患者单独接受Y药治疗，另外44名患者接受Y药联合某个部位的放疗——两组的基线特征基本平衡，Y药单药组脑转移患者的比例和严重程度更轻微，也就是说Y药组病情稍微轻一点，按理说如果治疗疗效类似的话，Y药单药组的患者生存期应该更长一些。 不过，结果显示两组的治疗有效率、患者生存期并无统计学差异。因此，可以侧面说明Y药联合放疗，相比于单独的Y药单药，可能抗癌作用会略好一点，不过这不是本文的重点。 重点部分是：他们发现44名接受Y药联合放疗的患者，24名患者是先接受Y药然后放疗，20名患者是先放疗然后接受Y药，放疗和免疫治疗之间平均间隔是9.6周（2个多月）。这两类患者相比较，先接受Y药后接受放疗的患者，疗效维持时间明显更长，1年疗效维持率分别是74.7%和44.8%。 同时，他们发现那些接受了根治性剂量放疗的患者，相比仅接受了姑息性剂量的患者生存期明显延长，中位总生存时间分别是19.6个月和10.2个月。 两组接受的都是放疗，一组是直接放疗，一组是先接受了Y药然后放疗，结果放疗疗效的维持时间相差几乎1倍；从这个例子中，可以间接地、初步地说明免疫治疗可能会助攻放疗的抗癌作用。 2 PD-1助攻放疗：客观有效率 从0%提高到28% 今年年初，日本国家癌症中心的Kohei Shitara教授报道了一项病例对照研究。36名接受了晚期姑息性放疗的胃癌患者，一组18人是在接受过PD-1抗体治疗（有的有效、有的PD-1抗体治疗本身是失败的）后接受的姑息性放疗，另一组18人单纯接受姑息性放疗。之所以要做姑息性放疗主要是为了处理肿瘤梗阻、出血、溃疡等严重影响生活质量、威胁患者生命的急症。 两组患者姑息性放疗所给的剂量和部位都差不多，但结果相差很大： ■ 在PD-1抗体治疗后给予姑息性放疗这一组，18名患者中有5名患者，肿瘤发生了明显的缩小，缩小的幅度超过了30%，症状也明显患者； ■ 而单纯接受姑息性放疗的这一组，没有1例患者肿瘤缩小超过30%，大多只是控制住了病情不再恶化，或者肿瘤只是轻度缩小。 下图显示的两个案例，都是在接受PD-1抗体治疗后，然后给予姑息性放疗，结果肿瘤大幅度缩小，案例一里缩小了超过70%，案例二里原本即将堵住整个胃的肿瘤，明显缩小，接近消失。 综上所述，思考各种治疗手段如何排兵布阵的时候，不仅要考虑然后积极排列组合，让传统的放疗、化疗、射频消融、介入、热疗等手段去增敏免疫治疗的疗效；同时也要重视，免疫治疗本身，对传统放化疗等治疗的助攻作用。 参考文献 [1]. Safety and efficacy of radiation in advancedmelanoma patients treated with ipilimumab.10.1016/j.ijrobp.2016.04.017 [2]. Enhanced tumor response to radiotherapyafter PD‑1 blockade in metastatic gastric cancer.https://doi.org/10.1007/s10120-020-01058-4
常规而言，已经发生远处转移的恶性肿瘤，属于晚期癌症，大多数情况下是不可治愈的。 目前已有的放疗、化疗、靶向治疗等手段，只是一定程度上延长患者的生存期，并改善或至少维持患者的生活质量。免疫治疗虽然提升部分癌种的生存期或达到治愈，但毕竟比例较少。 然而，这样的观点，随着医学技术的进步和对肿瘤这个疾病本身认识的不断加深，正在被逐步更新。 比如本文要介绍的这个“寡转移”概念，也正在改变肿瘤的治疗。 一、何为“寡转移” 一开始，学术界认为既然已经出现远处脏器的转移，那么癌细胞一定是通过血液循环过去的，这类病人血液里都有癌细胞了（尽管受医学技术的限制，未必一定可以从病人的外周血中实实在在地捕获到癌细胞）。而血液是在全身各个角落循环流动的，那么血液流到哪里，癌细胞就有可能跟到哪里、并且潜伏在那里，然后在时机成熟的时候长大、爆发。 基于这样的想法，只要发现一个部位的远处转移病灶，那么就可以宣布这个病人属于晚期癌症，并且大致宣布这个病人不可治愈，等同于宣判了死刑，唯一的区别就是缓期几年执行的事了。 但是，在日常工作中，有一小部分病人，身上的转移病灶非常少、且每个病灶都不大，对这类患者采取积极的局部治疗，配上合理的全身治疗以后，有的可以长期生存，也有一定机会变成幸运的超长待机者。因此，上个世纪90年代开始，国内外的学者开始思考并提出“寡转移”这个概念。 所谓“寡转移”，一般指的是转移的器官数目不超过3个，转移的肿瘤病灶数目不超过5个，同时对每个病灶的大小有一定的限制（比如不超过3cm之类的）。 这类总体而言肿瘤负荷不大的病友，经过积极的局部治疗配合合理的全身治疗，是可能可以实现临床治愈的——这里的关键问题是，对于这类病友，局部治疗是有很大价值的，不要一味蒙着头光打化疗、吃靶向药、输PD-1抗体。 越来越多的证据，支持了这种观点，比如今年的美国临床肿瘤学会议（ASCO）上，就有不少类似的研究数据。 二、多个“寡转移”研究亮相ASCO 1、肺癌寡转移，EGFR靶向药联合放疗显著改善总生存期 最有说服力的证据来自华西医院的一个三期临床试验SINDAS。这是我国开展的一项III期临床研究，比较EGFR靶向治疗+立体定向放疗和单独EGFR靶向治疗一线治疗EGFR突变寡转移非小细胞肺癌的疗效和安全性（摘要号：9508）。 133名EGFR突变的寡转移肺癌患者，1:1随机分组，一组接受传统的单纯靶向药治疗，另一组除了接受正规靶向药治疗之外，还用立体定向放疗对所有临床可见病灶做局部放疗，中位随访19.6个月。 结果显示：积极的立体定向放疗的加入，明显延长了中位无疾病进展生存时间（从12.5个月延长到了20.2个月）和中位总生存时间（从17.4个月延长到了25.5个月），均具有统计学差异。 SINDAS研究的无进展生存期和总生存期曲线，黑色为靶向+放疗，红色为靶向 2、乳腺癌寡转移，积极的局部治疗显著5年生存率 除了肺癌，众多其他癌症也有类似的数据。比如在乳腺癌中，日本癌症研究协会附属肿瘤中心的TakayukiUeno教授就公布了一份来自中日韩三国的大数据（摘要号：1025）。中国专家提供了573例寡转移的乳腺癌病例资料，日本专家提供了529例，韩国专家提供了98例，汇总在一起是1200例。 这其中有526例是预后最好的激素受体阳性病人，189例是同时合并HER2扩增的病人，166例是三阴性乳腺癌，还有一些是其他类型的乳腺癌。 既然是寡转移，病灶数目肯定不超过5个，其中转移灶只有1个的病人有578例、2个病灶的有289例、3个病灶的是154例、4个病灶的是102例、5个病灶的是77例。 1200例病人有404例按照传统的理念，只接受过全身药物治疗，595例患者还接受过积极的局部治疗（比如手术、放疗等）。 结果显示：两组的5年生存率明显不同，积极的局部治疗加入，可以将寡转移的晚期乳腺癌5年生存率从41.9%提高到59.6%。 积极的综合治疗，寡转移癌5年生存率接近60%，其中甚至有不少病人是更长时间生存，那么的确可以说明，寡转移的患者中一部分是潜在可治愈、可以实现超长待机的。 那么，积极的局部治疗，什么时候加入最合适呢？ 这里谈一谈笔者自己的经验。对于一发现就是寡转移的晚期恶性肿瘤患者，如果不存在有效率特别高的全身药物治疗手段（主要是特异性的靶向药，当然一部分病人对化疗非常敏感，一线化疗本身有效率也非常高），那么建议一上来就选择全身药物治疗联合积极的局部治疗，因为万一拖久了全身药物治疗无效，反而全身扩散、失去了机会。 但是，对于一开始是多发转移或者明摆着存在全身治疗有效率特别高的药物的时候，比如对于EGFR突变阳性的肺癌、BRAF突变的恶性黑色素瘤等患者，可以先接受全身靶向治疗，等待大部分病灶缩小、减少以后，残留少数几个病灶，再积极加入放疗、手术后等局部治疗，这样事半功倍。 参考文献： [1]. JClin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 1025) International retrospective cohortstudy of locoregional and systemic therapy in oligometastatic breast cancer(OLIGO-BC1). [2]. JClin […]
从1895年伦琴发现了X射线起，放射学这门学科迅速在医疗界里奠定了它不可替代的重要地位： 用于医学影像，它让人类第一次认识到了自身到底是什么样的； 用于疾病的治疗，它让我们拥有了面对病魔的锋利武器——放疗。 说起放疗，总会让各位读者感到讳莫如深。这柄锋利的武器在临床中主要运用于恶性肿瘤的治疗，同时也是肿瘤患者最重要的治疗手段之一。对部分读者而言，放疗颇有些被妖魔化的味道，而事实上就在X射线发现的第二年（1896年），伦琴就运用放疗治疗了第一例肿瘤患者。经过一百多年的不断更迭，放疗已经可以完成精准、高效的肿瘤治疗，并尽可能减轻对人体的伤害。 到底怎样理解放疗的治疗过程？今天我们的主题就是和大家聊聊放疗是怎样精准杀死癌细胞的。 严格来说，放疗应该称为放射治疗。它通过高能射线的电离辐射作用破坏肿瘤细胞的遗传物质DNA，使其失去再生功能从而杀伤癌细胞。我们常说的“放化疗”其实指的是放疗和手术、化疗并列为肿瘤治疗的三大手段。X射线、γ射线和带电粒子如电子、质子和重离子是用于癌症放疗的常见辐射类型。 一次放射区域精准、剂量恰当的放疗，不亚于一位高明的外科医生进行的手术。 约70%的恶性肿瘤患者在治疗的不同阶段需要接受放疗。 在美国，约70%的癌症患者在治疗过程中根据病情对不同区位的病灶进行了放疗。根据美国放疗协会ASTRO的研究，超过三分之二的患者达到了预期的治疗目标。 而在我国，调查显示我国的新发肿瘤患者接受放疗的比率为23%。这个数据仅为肿瘤治疗强国美国的三分之一。 比这个数据更加触目的，根据世界卫生组织（WHO）的推荐，每百万人群（正常人群而非患者）应覆盖3-4台放疗加速器才可覆盖基本的肿瘤患者治疗需求。英国、法国都高于这个推荐标准，分别为每百万人5台及每百万人7台；在美国，每百万人拥有12台加速器。在中国，每百万人仅拥有1.2台加速器。相差十倍的放疗加速器设备数量，折射出中国在放疗领域存在的差距。 肿瘤需要多学科综合治疗，放疗的缺席可能会让绝大多数肿瘤患者的治疗效果大打折扣。 放疗：精准的“隐形”手术刀 到底怎样才能准确用好放疗这柄锋利的抗癌武器呢？ 精准的放疗可以看作是一次高明的外科手术，并且没有实际的手术伤口，被医生们形象的称为“隐形”手术刀。肿瘤治疗中，放疗是最多被运用，也是最高效的治疗手段之一。 根据世界卫生组织的统计，目前恶性肿瘤5年的治愈率为55%。在这其中，手术贡献率为27%，放疗贡献率为22%，化疗贡献率为6%。 从这个数据来看，放疗并不逊色于手术。一次精准的放疗可以避免大部分放疗副作用，同时可以避免手术对患者带来的伤害。从这一点来看，放疗确实是被我们严重低估的治疗措施之一。当然，化疗也是肿瘤治疗最重要的手段之一。其贡献率低是由于患者分期、治疗措施不同综合导致的。 如何实现放疗精准高效的治疗？在针对肿瘤患者的治疗中，放疗医生把放疗分为根治目的与姑息目的。在使用方式上，放疗可以单独使用，也可以与手术、化疗/靶向药物治疗等手段结合使用。 最佳的放疗方式无疑是根治性放疗。在患者肿瘤对放疗敏感的基础上，如果肿瘤生长在重要器官或邻近重要器官，手术切除将严重影响重要器官的功能或无法彻底切除，就是选择根治性放疗的最佳时机。例如头面部皮肤癌、鼻咽癌、头颈部恶性肿瘤（包括扁桃体癌，口腔癌，口咽癌等）。此外，由于种种原因（例如年龄、身体情况特殊等）不可接受手术治疗的肿瘤患者，根治性放疗也是他们的最佳选择。 除了通过放疗直接消灭病灶，根治性放疗另一个重要的运用领域是患者手术前或手术后对病灶进行放疗，这样做可以缩小早期手术范围，从而保留患者器官的功能，改善患者生活质量，也可提高肿瘤的局部控制率。 不仅如此，精准的放疗还可帮助无法进行手术的局部晚期肿瘤患者。通过放疗使肿瘤缩小，这些病人仍有接受手术切除，达到临床治愈的可能。即便经过放疗后仍无法手术，仍可通过放疗联合化疗的方式，使肿瘤得到相当程度的控制，延长患者的生存期和改善生活质量。 除根治性放疗外，姑息性放疗也是放疗的重要方式。在我国，姑息性放疗更多的运用于临床中。姑息治疗的目标不是治愈癌症，而是控制病情、缓解症状。姑息性放疗常用于局部晚期癌症或已经发生了远处转移的肿瘤患者。 肿瘤转移到任何位置都可能引起压迫。压迫会导致病人产生严重的临床症状。肿瘤转移常发于骨、脑和其他一些容易引发并发症的组织。其中，骨转移会引起疼痛，脊椎转移更是有瘫痪风险；脑转移可能会造成颅内压升高，造成呕吐头晕，复视等问题，还有一些关键位置的转移，如上腔静脉的压迫会导致综合症，导致水肿等情况的发生。 这些肿瘤转移产生的疼痛和急症在全身治疗效果不佳时无疑会给患者带来非常大的困扰。在这个时候，姑息性放疗成了解决急症的最佳方式。 在近期进行的临床研究中，研究者们还发现了放疗具有的一个重要肿瘤治疗意义：协同免疫治疗，产生互相促进的效果。最近，权威期刊《柳叶刀-肿瘤》发表了重磅研究成果，科学家发现：跟从来没有接受过放疗的患者相比，曾经接受过放疗的患者使用PD-1抑制剂治疗的效果更好，生存期翻倍，10.7个月 VS 5.3个月。初步的临床试验已经证明了放疗与免疫治疗的协同作用，如何挖掘放疗和免疫治疗的联合，将是临床医生们的重要目标之一。 标准放疗流程实现精准病灶打击 放疗对患者而言总是神秘的：巨大的直线加速器，复杂的通过影像扫描过程，有时还会在身体上画线，制作身体石膏模型……对完全陌生的患者而言，一系列的准备容易产生陌生感和恐惧感。 确实如此，放疗的直线加速器有一系列复杂的操作标准，才能实现对病灶的精准治疗。 放疗的首要原则，是在精确且最大限度杀灭癌细胞（保证优秀的疗效）的同时，最大限度的减少周围正常组织的损害（减少副作用）。这就要求放疗计划必需精准制定，放疗过程必需严谨实施，才能最大限度地避免副作用。例如，在放疗中，脊髓能承受最高的放疗剂量是50Gy（Gy是放疗剂量的单位），如果放疗计划中剂量超过50Gy，就可能造成患者瘫痪。同时，某些类型的正常组织更容易受到辐射的损伤。例如生殖器官（睾丸和卵巢）对辐射比骨骼更为敏感。放疗医生和物理师在制定治疗计划中需要考虑到所有这些信息。 此外，患者身体能承受的放疗剂量是有上限的，并且这个上限是永久的。如果患者身体的某个部位曾经接受过放疗，那么病人的此部位可能无法接受第二次放疗，这取决于在第一次放疗中接受了多少放疗剂量，是否达到了该区域可承受的最大剂量。与之对应的，如果因顾及剂量问题，在放疗中接受的放疗剂量不够或者放疗区域没有完全覆盖病灶区域，就会导致放疗的失败，肿瘤很快会复发转移。这种复发间隔时间一般很短，患者很难再接受第二次放疗。 这就对放疗方案的制定，包括区域、剂量、放疗分割等方面的制定，提出了非常高精准度的要求。因此，放疗方案的制定是整个放疗过程中的重中之重。 随着现代肿瘤放疗技术及放疗设备的不断更新，放疗技术也出现了不同的类型，和不同的实现技术。在这些技术中，最值得一提的是近年来的明星技术:SBRT（立体定向放射治疗）技术。这个技术通常用于局限的小病灶。一般而言，SBRT的治疗次数较少，单次剂量通常远高于其他放疗方式。在治疗效率上，SBRT已经可以实现精准有效消灭肿瘤细胞，并对周围组织的伤害最小。 更多其他的放疗技术，详情可参见：咚咚抗癌锦囊丨说说肿瘤放疗（1） 虽然放疗具有种种不同类型的治疗方式，但在进行放疗的过程中，多数方案都按照每天一次的方式给予。通过分次治疗，有利于正常组织的射线损伤修复，有利于增加肿瘤对放射线的敏感性，提高肿瘤放疗的效果。一个常规的放疗计划是每周照5次，单次剂量为1.8Gy-2Gy，持续5到7周时间。此外，分次治疗可以尽量减少对正常组织的损害，细胞周期中当癌细胞最易受到DNA损伤的时候，增加癌细胞暴露在辐射下的可能性。 正确选择放疗时机，精准制定放疗方案，就能为肿瘤治疗提供最大助力。用好放疗这把抗癌的锋利武器，早日实现抗癌的胜利！
在漫长的繁衍生息进程中，人类始终面临着疾病肆虐的死亡威胁。 人类与疾病的抗争由来已久，历史上，疟疾、鼠疫、天花、流感等传染病一直如影随形，动辄夺走数百万人的生命。历史的车轮滚滚向前，由于社会的进步，人类对自然的认知加深，科学医学的发展，无数先辈的智慧和努力……人类在抗击疾病的斗争中逐渐开始掌握主动权，不再任其为所欲为。 直到20世纪，面对更加穷凶极恶的癌症，人类已能扭转全线崩溃的败局，有效地控制病情，大大降低死亡率，延长生命。 从最初疟疾、流感、鼠疫就能导致无数人死亡，到面对杀伤力直线飙升的癌症能够有效控制，这期间： 人类医学究竟经历了什么？取得了哪些突破性进展？ 在漫长的抗癌斗争中，有哪些关键节点和重要人物？ 有哪些值得铭记的抗癌英雄？ 4分钟带你一探究竟！点击观看： 由于篇幅有限，抗癌大事和人物无法尽录，如有错漏、不妥之处，欢迎批评指正！ 相信在所有科学家、医学家的刻苦钻研和不断实践中，癌症治愈的那一天终会到来！我们翘首以盼！
目前，肿瘤患者接触最多的影像学工具主要有：CT、核磁共振（MRI）、PET、骨扫描、B超等。很多病友多次抱怨，分不清楚这些检查和工具有什么区别，如何选择。今天先简单科普一下。 每一种影像学工具都有自己的长处和劣势： 比如CT看脑出血、看肺部病灶非常清楚，但是CT有辐射，而且CT对软组织（肌肉、神经、血管等）分辨率较差； MRI看软组织看的很好，因此适合看脑肿瘤，适合看腹部的诸多脏器，适合看神经肿瘤，但是很多体内装了起搏器或者各种钢板之类的铁磁性人工材料的病友无法做MRI； PET能较好地区分到底是不是癌症，还是其他良性疾病，而且PET相比于CT、MRI，它提供的是肿瘤活性程度的指标，但是对肿瘤位置和大小的测量不如CT和MRI； 骨扫描特别适合做全身是否有骨转移的初筛，但是经常有假阳性，也就是经常把问题显示的过度了，显示的更严重了； 而B超适合做一些浅表器官的大致观察和定位，对于一些深部脏器的显示比较困难，但是B超没有辐射没有副作用，孕妇都可以做。 这样，大家都能大致有个感性的认识，到底平时应该选择哪种影像学工具了；当然，具体情况还是要听主管医生的安排。 然后，进入正题，分享一个放疗如何更加精细化的新办法。大家都知道，放疗不是一次做完的，一般都分成20-40次不等，每次都只照射几分钟或者十来分钟，一周照5天，休息2天，这是最常见的安排。那么，不少病友早就提出了一个疑问，随着放疗的不断进行，如果治疗有效的话，肿瘤应该越来越小呀，那么原来设定的计划（包括射线照射的位置，每个位置照射射线的剂量等）应该更改一下呀——按理说，最好是每天都在昨天的基础上略略修改一点，这样或许效果最好。但是现实工作中，哪有这么做的？因此调整放疗计划是非常复杂的，需要放疗医生、影像科医生、放疗物理师、放疗技师通力合作，每个病人都要折腾好一段时间，更别提病人一多，国内外都无法实现这种每天一换的最优安排。 但是，对于一些放疗敏感的肿瘤，的确是会在进行到一半或者一大半的时候，重新拍个片子，然后调整计划的。 那么，放疗做到中途，应该拍什么片子呢？部分科学家觉得应该拍PET-CT，不仅可以显示肿瘤缩小的范围，而且可以显示这时候肿瘤的代谢活性。从而对那些依然还有活性的肿瘤增大放射剂量，对已经退缩下来没有活性的肿瘤减低放射剂量，这样个性化的调整后，或许可以提高对癌细胞的杀伤而不增加（甚至还减少）副作用。 本着这样的理念，美国印第安纳波利斯州的Feng-Ming Kong教授联合十几位同行在美国2家大型医院招募了42位不可切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，给予同步放化疗治疗。 所有患者一开始的时候会拍一个PET-CT，根据这个影像学片子，设计最初的治疗方案。下图右图中白色的区域，就是肿瘤代谢最旺盛的区域。 然后等放疗剂量达到40-50Gy的时候，让患者再次拍一个PET-CT，重新修正放疗计划，完成后续的治疗；这时候一般会对依然有代谢活性的肿瘤残留区域，酌情加量；而对已经退缩的区域，减量。下图是和上面那个图同一个病人，在接受治疗中途再次拍摄PET-CT以后，重新调整的放疗计划。这次依然白的发亮的区域其实已经很小了。 那么，这么干了以后，好处是什么呢？中位随访47个月后，这批患者的2年照射野内控制率为82%，总的局部控制率为62% （历史数据是34%左右），相比于历史数据局部控制率提高了近30%；中位生存期为25个月（历史数据是12-20月）。2年总生存率为52%，5年生存率为30%（历史数据低于20%）。 参考文献： [1]Effect of Midtreatment PET/CT-Adapted Radiation Therapy With Concurrent Chemotherapy in Patients With Locally Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer A Phase 2 Clinical Trial. JAMAOncol. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0982 [2]Machtay M, Bae K, Movsas B, et al. Higher biologically effective dose of […]
随着新药和新技术的不断推陈出新，肿瘤患者的生存期越来越长；随之而来的是，越来越多的医学家开始重视晚期癌症患者的局部治疗。 以前，大家都觉得晚期患者，本来生存期就没几个月，再安排做个手术、做个射频、做个介入，对身体是一大打击，免疫力再一下降，很可能得不偿失，总生存期甚至都打折扣。但现在不一样了，如果一个晚期癌症患者的预期生存期都还有一年甚至好几年，那么一个局部治疗，尤其是微创的局部治疗，所能带来的长期收益（毕竟用简单粗暴的办法降低了肿瘤负荷），或许会超过它给病人带来的短期影响。 以肠癌肝转移为例，一部分肝转移数量较少、集中于一叶、转移灶较小的病人，还是有手术机会的。可手术的肠癌肝转移患者，5年生存率可以达到40%-60%。但是，在现实生活中，伴有肝转移的肠癌患者，只有20%-30%的患者可以手术。其他，70%-80%的患者是不可以手术的。 不可手术的肠癌肝转移，传统的治疗主要是全身治疗（靶向治疗、化疗以及新近兴起的免疫治疗）了。但是，事实上，有一部分全身病灶稳定的患者，或许是可以从肝脏的局部治疗中获益的。 因此，从2002年4月到2007年6月，法国的22家医院招募了119名患者，随机分组。1组接受单纯接受系统治疗（59人），1组除了全身治疗外还接受针对肝脏病灶的射频消融治疗（60人）。 从2007年完成治疗，到2017年，目前随访已经超过10年。该二期临床试验的负责机构，更新了长时间随访结果，相关情况发表在肿瘤学顶尖学术杂志《J Natl Cancer Inst》（美国国家癌症中心官方期刊）。 中位随访9.7年，119名患者中92人已经去世，言外之意有22.7%的患者活过了10年——肠癌的患者看过来，即使是伴有多发的转移，无法手术了，积极治疗依然有接近1/4的患者可以活过10年。活过10年，基本可以算临床治愈了吧。 实验组60人，39人（65%）已经去世；对照组59人，53（90%）人已经去世——两者相差25%！ 两组的3年、5年、8年生存率分别是56.9% vs 55.2%；43.1% vs 30.3%；35.9% vs 8.9%——一开始两组的生存率差异还不算太大，但是随着时间推移，做了射频消融这一组的生存优势越来明显；那是因为，做了射频的患者，有一部分获得了长期生存的机会，一直存活着，而单独接受全身治疗的患者长期生存的可能性很低，随着时间推移，陆陆续续都去世了。 两组的中位总生存时间分别为45.6个月 vs 40.5个月——射频消融的引入，让生存期平均延长了5个多月。 下图的曲线再次说明了问题：曲线一开始是几乎重合的，但是在长时间随访之后，做过局部治疗这一组的优势就越来越明显了。 参考文献： [1]Local Treatment of Unresectable Colorectal Liver Metastases: Results of a Randomized Phase II Trial. J Natl Cancer Inst. 2017 Sep; 109(9): djx015 [2]Hackl C, Neumann P, Gerken M, […]
这个世界上，唯一不变的事情，就是永恒的变化——十几年前，绝大多数医学家都认可：晚期肿瘤，除非是大出血、肠梗阻等急症，否则治疗以化疗、靶向治疗等全身治疗为主，手术、放疗、介入、射频、粒子植入等局部治疗，被认为是没有意义的。 然而，随着新药和新技术的不断涌现。肿瘤患者，即使是晚期肿瘤患者的生存期也越来越长；而放疗和微创治疗的技术越来越精准、副作用越来越小。因此，选择合适的时机，选择合适的部位，选择合适的技术，局部治疗在晚期肿瘤中也大有用武之地。 日前，权威肿瘤学杂志《JAMA oncology》发表了一项重磅的2期临床试验结果：晚期非小细胞肺癌，在接受了4-6个疗程的化疗后，肿瘤缓解或者稳定的情况下，对残余的病灶进行立体定向放疗（SABR），可以将生存期提高近3倍！ 这是一项单中心的随机II期研究，入组了29名患者，分成2组。在接受了较为猛烈的双药化疗4-6个疗程，疾病未出现进展的患者符合入组条件。一组接受单药、靶向药等温和的全身治疗维持；另外1组先对残余的病灶做立体定向放疗，然后再接受温和的全身治疗维持。 两组患者的性别、年龄、病理类型、转移灶的数目、脑转移情况以及入组前接受的化疗疗程数，无统计学差异。这项研究本来计划入组36名患者，结果刚刚入组完29名患者，独立的疗效评审委员会就叫停了试验，因为明显加入放疗的这一组的生存期碾压式的好。胜负已经很明显了，比赛提前终止。 那么，到底是个什么样的比赛结果呢？ 从2014年4月到2016年7月，入组病人、接受治疗并且完成随访，每一位病友的中位随访时间为9.6个月。诱导化疗最长用的方案是培美曲塞+卡铂（48%），维持治疗药物最常用的是单药培美曲塞（62%）。接受局部治疗的那一组，所有病人的所有病灶均接受了放疗，14例患者的31处病灶接受了放疗。 两组未发生治疗副作用导致的死亡，两组3-4级副作用发生情况类似。 两组的无疾病进展生存期，分别为9.7个月和3.5个月——局部放疗的加入，让生存期延长了近3倍！ 更为重要的是：未接受放疗的15位病友中，有10位已经出现了疾病进展，其中7位就表现为原有病灶的进展；而接受过放疗的14位病友，无1例出现原有病灶的进展；也就是说，对原有残余病灶的放疗，至少很大程度上遏制了这些病灶的进一步进展和复发。 当然，上述研究仅纳入了29位患者，同时每一位患者接受的诱导化疗和巩固化疗的方案也不统一，还存在较大瑕疵。目前，设计更严谨、规模更大的三期临床试验，正在招募志愿者。 参考文献： Consolidative Radiotherapy for Limited Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2017 Sep 24:e173501. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3501
宫颈癌，是女性生殖系统三大肿瘤之一（另外两个是子宫内膜癌和卵巢癌）。每年全国新发病人有10多万，每年死亡患者有3万多人。 99.5%以上的宫颈癌与HPV感染，密切相关。目前，预防宫颈癌的HPV疫苗已经在国内外上市，不过国内上市的是二价疫苗（也就是，只能预防2种最高危的HPV亚型，大约降低70%左右的宫颈癌风险），而港澳地区以及国外已经有四价、九价的HPV疫苗（九价的HPV疫苗可以降低90%左右的宫颈癌风险，同时可以显著降低肛门癌、外阴癌、阴道癌和尖锐湿疣发生率）。因此，不管是几价疫苗，我们还是非常鼓励适龄男女青年积极接种HPV疫苗。 言归正传，今天要介绍的是一种传统治疗，三联合的方式，治疗早中期和局部晚期宫颈鳞癌。对于宫颈癌而言，IA期靠手术基本解决问题了；而IB期以上的局部晚期患者，需要在手术、放疗、化疗等多种治疗中做出最合适的排列组合，已达到最佳的治疗效果。 近期，日本福冈的Yoshifumi Nakao教授报道了一项小型临床试验的结果，入组的是IB-IIIB局部晚期的宫颈鳞癌患者，65.2%的患者有腹腔淋巴结转移，其中86.7%的患者多处转移，年龄都在75岁以下，体能评分不超过2分。一共入组了23名患者。 给予的治疗方案是：同步放化疗，然后休息1个月左右，安排手术。 随访超过10年（平均随访121个月），发现5年生存率为95.7%，10年无疾病进展生存率为86.7%——10年都没有复发，这近87%的病人基本可以说是临床治愈了。 这23位患者，在完成同步放化疗后，接受影像学评估，有17位患者已经达到了完全缓解。手术以后的病理检查提示，有12位患者达到了病理学上的完全缓解（显微镜下看都找不到癌细胞），11位患者是部分缓解。15位患者在入组时有肿大的、高度怀疑是肿瘤转移的腹腔淋巴结，接受治疗后8位患者完全缓解，5位患者部分缓解。 事实上，在手术之前接受一点同步的放化疗，是不少肿瘤病人都会遇到的治疗选择。比如局部晚期的直肠癌、食管癌、胃癌等。比如，食管癌以及胃食管结合部癌，局部晚期的患者，在接受根治性手术前，首先接受一点同步放化疗，相比于直接手术，是可以明显延长生存期的。 一项大型国际多中心三期临床试验，从2004年3月到2008年12月，招募了368名患者，分成两组，一组单独接受手术治疗，另外一组先接受同步的放化疗然后再安排手术。平均随访84.1个月（7年多）。先接受同步放化疗组的中位生存期是48.6个月，单纯手术组的中位生存期只有24.0个月——生存期差1倍多！尤其是对于食管鳞癌的患者，生存期的差异更是异常明显，81.6个月 VS 21.1个月，生存期相差近4倍！ 因此，虽然副作用有所增加，但是为了提高疗效、延长生存期，下一次当你的主管医生向你介绍术前的同步放化疗的时候，千万不要被偏见所迷惑，轻易就拒绝。 参考文献： [1]Nakao Y, Hashiguchi M, Nishiyama S, et al. Preoperative chemoradiotherapy in locally advanced bulky squamous cell carcinoma of the uterine cervix [published online August 3, 2017]. Int J Gynecol Cancer. doi: 10.1097/IGC.0000000000001094. [2]http://www.onclive.com/web-exclusives/neoadjuvant-chemo-linked-to-above-95-os-in-squamous-cell-cervical-cancer [3]Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery […]
关于放疗和PD-1抑制剂联合，咚咚肿瘤科已经发了不少文章了，还没有读过的，可以预习一下如下内容： 权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！ 遇见奇迹：放疗联合PD-1，肿瘤消失了！ 上述系列研究均提示，PD-1抗体和放疗有机结合，可以提高有效率、延长生存期。 但是，凡事没有完美的。今天，我们首先要来说一个坏消息：近期有研究提示，PD-1抗体和放疗同时用，会提高非感染性炎症（放射性炎症、免疫性炎症）的发生率。 来自日本大阪的Tamiya A教授等人，研究了从2015年12月到2016年7月接受PD-1抗体O药治疗的病友治疗。 他们详细研究了患者的年龄、性别、吸烟史、病理类型、体能评分、是否接受过胸部放疗、是否发生过放射性肺炎、接受放疗的时间、接受O药治疗的时间。同时研究了患者接受O药治疗后的疗效、生存期以及副作用，尤其关注了是否发生了免疫性肺炎。 患者中位年龄为68岁，135例男性，157例烟民，153例体能评分为0-1分，状态不错。在开始O药治疗前，有50例患者接受过胸部放疗，有34例出现过放射性肺炎。 接受O药治疗后，结果显示：对比有胸部放疗病史和没有胸部放疗病史的患者，前者发生免疫性肺炎的风险明显提高（22.0% vs 8.6%）；原来接受过胸部放疗并发生过放射性肺炎的患者，风险最高，免疫性肺炎的发生率为26.5%。 总体而言，所有人群发生免疫性肺炎的发生率为12.4%，当然大多数都是程度较轻的1-2级肺炎，停药或激素可控制。类似的结论，其实在之前的多项研究中都反复出现，PD-1抗体和放疗同时使用，会提高局部放疗部位非感染性炎症的发生率。 因此，咚咚有一个不成熟的建议：对于希望接受局部放疗，增加PD-1抗体疗效的病友，放疗和PD-1之间最好间隔一段时间，比如至少2-4周。 此外，其他研究还发现一个有趣的现象：一般接受过放疗的病友，后续接受PD-1抗体，最容易发生免疫性炎症的部位，一般就在原先射线照射过的地方。 因此也有科学家调侃，这是PD-1抗体把原先的放射性肺炎给召唤回来了，还特地发明了一个专业词汇：PD-1 inhibitor induced radiation recall pneumonitis，PD-1抗体召回的放射性肺炎。 以下就是两个经典的案例，PD-1在放疗后使用，发生免疫性炎症（均有穿刺证实），部位恰好在原先的射线照射区域： 那么，这项研究有啥好消息呢？ 或许，聪明的病友已经猜出来：之前接受过胸部放疗，发生过放射性肺炎的病友，虽然在接受O药治疗后，免疫性肺炎的风险比别人高，但是上帝是公平的，这些人似乎生存期更长！ 多因素分析后，在接受O药治疗前，发生过放射性肺炎的患者，疾病进展风险相比于其他人，降低了42% (p=0.023)！ 参考文献： [1]Correlation of Radiation Pneumonitis History Before Nivolumab with Onset of Interstitial Lung Disease and Progression-free Survival of Patients with Pre-treated […]
质子重离子治疗属于放疗的一种，而放疗是肿瘤治疗方法的一种。 WHO统计，大致45%的肿瘤是可以治愈的，治愈的肿瘤中40%是由放疗治愈的。 大约70%的肿瘤患者在不同阶段需要接受放疗，但是我国整体接受放疗的患者比例很低，根本原因是，大家都不懂放疗啊，多么痛的领悟……. 目前，以质子和重离子放疗为代表的放疗是最先进的放疗方式。 全球质子重离子放疗主要在日本开展，接着是德国，美国还没有重离子，中国的复旦大学附属肿瘤医院质子重离子中心，是目前国内唯一一所同时具备质子、重离子放疗技术的医疗机构。 重点概念 质子：是氢原子失去一个电子后的粒子。 重离子：是碳、氖、硅等原子量较大的原子失去一个或几个电子后形成的粒子。 质子重离子放疗比普通放疗好在哪？ 放疗首要原则：精确的给予肿瘤部位足够的剂量（好的疗效），同时最大限度的减少周围正常组织的损害（减少副作用）——俗话说，对肿瘤部位“打的狠，打得准”。 1：质子重离子放射剂量分布优势明显，在肿瘤部位进行集中爆破，不会对健康组织造成伤害。 2：质子重离子治疗不象手术需要切开人体，不会引起疼痛。 3：质子重离子通过破坏肿瘤细胞的DNA单链/双链，进而杀灭肿瘤。 4：重离子治疗时间相对短，仅需2周左右，常规放疗（包括适形和调强放疗）需要5-7周完成。 质子重离子放疗到底怎么做？ 患者仅需平躺/俯卧于治疗床上即可，余下的工作将由全自动机械臂和治疗床自主完成。 质子重离子放疗效果好吗？ 目前，复旦大学附属肿瘤医院质子重离子中心可收治国内肿瘤发病率前10位的病种。截至2017年5月8日，质子重离子中心累计收治了686例患者。第一年收治283例，第二年收治403例。 第一年收治的283例患者中， 244名患者已经完成质子重离子治疗顺利出院，治愈率高达86%。 对最早一批临床试验患者（35例）的随访发现，大体情况良好。其中，16例患者肿瘤控制率为93.8%。治疗的患者年龄最大81岁，最小14岁。 平均下来，每个疗程费用28万元上下。让人不禁感慨：生活中不能存有侥幸，疾病不会总能躲着你走，病魔面前，众生平等，不同的是你和家人有没有钱治疗，医疗保险该买的还是要买。 质子重离子放疗适合谁？ 1：尤为适合高龄、心肺功能差、不愿/无法耐受手术的患者，特别是早期肺癌、肝癌和前列腺癌的患者。 2：对常规放疗不敏感的肿瘤，如头颈部的腺样囊性癌、黑色素瘤，骨和软组织肉瘤、肝癌、胰腺癌、肾癌和子宫腺癌等。 3：多次手术后复发、肿瘤血供差乏氧的肿瘤，如腹膜后软组织肉瘤等。 4：常规放疗后残留或复发的肿瘤，如鼻咽癌和直肠癌等。 5：需要保全脏器功能和外观的肿瘤，如眼睛肿瘤、乳腺癌等。 质子重离子放疗如何复查？ 推荐患者在接受质子重离子放疗结束后的1个月，安排进行第一次的随访。主治医生将评估正常组织的副反应情况及初步评估质子重离子治疗的疗效。 以后放疗结束后，每3个月应到医院进行随访，对病灶部位进行增强MRI检查及其他检查，密切观察局部肿瘤情况以及是否发生远处转移等。
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