RET突变你测了么？有药让癌完全缓解！

CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、IDO抑制剂、LAG-3抑制剂、溶瘤病毒、neoantigen、CAR-T、TCR-T……最近两三年，肿瘤免疫治疗日新月异、如火如荼。很多病友“倾家荡产”、奋力追逐。

但是，总体而言，免疫治疗的有效率还是偏低的，绝大多数病人并不能从免疫治疗中获益。因此，一些传统的治疗方式，比如化疗、放疗、靶向治疗，也不可荒废。尤其是靶向治疗，有效率高、副作用小，更是值得继续关注，继续研究。

此外，还有一个重要的规律：‍但凡具有明确的驱动基因的实体瘤，对免疫治疗都是不太敏感的，而恰恰特别适合靶向治疗。或许，上帝是公平的吧。

今天重点介绍一种近年来不断引起重视的驱动基因：RET基因重排/融合突变。这类突变在甲状腺髓样癌中多见，在肉瘤、肺癌中不少见。尤其是在非小细胞肺癌中，最近几年大家研究的兴趣非常浓。

来自以色列拉宾医学中心（以色列最大的医院之一）的Michal Sarfaty教授总结了14例携带RET重排/融合突变的肺癌患者的病历，发现这些患者很早就出现了远处的转移、生物学行为更恶性。

RET基因突变最常见的类型是KIF5B-RET融合，以及CCDC6-RET融合，尤以前者更常见。携带突变的患者对卡博替尼敏感，1位病友接受治疗后疾病完全缓解，疗效维持了7个月，另外两位尝试卡博替尼治疗的病友也出现了部分缓解，而且起效很快。于此相反的是，有2两位病友检测了PD-L1表达是阳性的，就尝试了PD-1抗体的治疗，结果都无效——因此，似乎该类突变的患者对靶向药是敏感的，对免疫治疗是耐药的。

事实上，最著名的两大类RET抑制剂，卡博替尼、凡德替尼，都曾在RET突变的肺癌中开展过临床试验。卡博替尼，是入组了26名患者，有效率为28%；而凡德替尼，入组了19名患者，有效率是47%，中位无疾病进展生存时间为4.7个月。

截至目前，关于RET突变的肺癌的研究数据，最大的样本量来自全球RET突变肺癌研究联盟。该联盟收集了全球29家中心的165名RET突变的肺癌，中位年龄是61岁，63%是不吸烟的肺腺癌，其中最常见的突变类型是KIF5B-RET（72%）。

这165名患者中，53人接受过RET抑制剂的治疗，各种各样的药物都有人试过：卡博替尼（21人）、凡德替尼（11人）、索坦（10人）、多吉美（2人）、艾乐替尼（2人）、乐伐替尼（2人）、尼达尼布（2人）、ponitinib（2人）以及瑞戈非尼（1人）——从这组病例中分析，卡博替尼的有效率最高，为37%；其次是索坦，22%；凡德替尼的有效率为18%。

参考文献：
[1]RET Fusion Lung Carcinoma: Response to Therapy and Clinical Features in case series of 14 patients. 10.1016/j.cllc.2016.09.003
[2]Targeting RET in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers: Results From the Global, Multicenter RET Registry. J Clin Oncol. 2017 May 1;35(13):1403-1410.
[3]Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (LURET): an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):42-50.
[4]Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1653-1660.1