基因检测

就在近几年，精准医疗大行其道，彻底改变了肿瘤的治疗格局。要用药，先检测，找出突变基因，对症下药。 其过程也不复杂：交钱送检，等待结果，匹配药物…… 这其中，获益最大的要数肺癌患者这个群体。在靶向药已经成井喷发展，免疫药也开始扎堆上市的背景下，大部分患者都能从基因检测里获得帮助，无论是阴性结果，还是阳性结果，都能得到匹配的治疗方案。 但除肺癌以外，其他治疗手段匮乏的癌种能不能从基因检测中获益，在医疗领域始终存在争议！ 花费高额的检测费用，对这类患者进行基因检测，是不是一种医疗资源的浪费？ 为了回答这个问题，老美的一个顶级医疗机构，也是全球知名的癌症中心——美国MD安德森癌症中心，特意挑选了“癌王”胰腺癌来做研究。 要知道，胰腺癌起病隐匿，发现即晚期，药少难治，5年生存率低，即使早期发现，手术后复发风险也很高……其凶险程度，他认第二，没癌种敢认第一。 老美用最难搞的胰腺癌来做研究，其意图非常明显了，一旦方案可行，其他癌种可能同样适用。   （一）   这些顶尖学者们是这样研究的： 美国MD安德森癌症中心开展了一项名为“了解您的肿瘤”（KYT）的大型临床观察研究，就是想看看基因检测，对胰腺癌的治疗到底有没有帮助。 研究启动后，共有1082位胰腺癌患者提供了肿瘤组织样本，并得到了个性化报告。在可供分析的677位患者中，189名患者具有可供治疗的活性突变。也就是说，胰腺癌当中，有近1/4比例的患者，具有活性突变。 由于每位患者入组KYT计划的时间不同，因此，主要结局指标中位总生存期被定义为从首次诊断为疾病晚期至死亡的时间。 结果显示：在具有活性突变的患者中，与未接受匹配治疗的患者（n=143）相比，接受匹配治疗（n=46）的患者的中位总生存期明显更长，2.58年 vs 1.51年，死亡风险下降52%； 与没有活性突变的患者（n=488）相比，接受匹配治疗的患者（n=46）的总生存期也明显更长，2.58年 vs 1.32年，死亡风险下降66%。 基因检测后，对于具有活性突变且接受了匹配治疗的患者生存获益非常明显，总生存期提高了超过一年时间。排除了所有干扰因素以外，研究者们同样获得了一致的结果。 另外，对于那些具有活性突变，但又没有接受匹配治疗的患者，与没有活性突变的患者疗效相当。这也说明，有活性突变，又不接受匹配治疗，那还不如不检测，纯属浪费钱。 当然，这其中有很多影响因素，有些是患者状态特别差，不能接受进一步治疗；有的患者是主动拒绝匹配方案，不当“小白鼠”；有的患者是经济问题，只能放弃…… 所以，在接受基因检测前，一定要仔细评估，不要浪费检测费。   （二）   看来，基因检测的确是能够帮助到胰腺癌患者的，但有人会疑问，胰腺癌大部分为KRAS与TP53突变，这是无药可用的。可能存在的BRCA突变也就占6%，所谓的“1/4活性突变”是怎么来的？又是怎么治的？ 首先，BRCA1/2基因自不必说，还有MSI-H、NTRK等广谱抗癌指导基因，另外，还有DDR相关基因，与其他癌种常见的靶基因，都是潜在的活性突变，零零散散加一起就25%左右了。 ● MSI-H：表示微卫星不稳定，MSI-H代表肿瘤DNA序列高度不稳定，各种乱码。对于这种情况，FDA已经批准了K药用于所有MSI-H的实体瘤治疗。也就是说，胰腺癌MSI-H阳性的病人，可以接受K药治疗。 ● NTRK：NTRK基因融合突变，可以出现在多种癌种。目前，FDA已经批准恩曲替尼与拉罗替尼用于NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。换而言之，胰腺癌NTRK融合阳性的患者，可以接受恩曲替尼与拉罗替尼治疗。 ● DDR：指DNA损伤修复基因，DDR基因并不是一个基因，而且一类基因的统称，是DNA损伤修复的通路上的相关基因【包括BRCA1，BRCA2，PALB2，ATM，ATR，ATRX，BAP1，BARD1，BRIP1，CHEK1，CHEK2，RAD50，RAD51，RAD51B，FANCA，FANCC，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG，FANCL……】有研究表明，这类基因突变，可能对PARP抑制剂敏感。 为方便胰腺癌患者更直观的理解活性突变，这里直接把研究当中不同基因突变的所匹配的疗法总结归纳一下：（患者基础状态、治疗线数不同，仅供参考）   （三）   总的说来，这个研究类似一个“篮子试验”，都是选择患者突变的基因靶点，匹配相应的药物。这个神奇的KYT试验精髓就在于：在多线治疗的前提下，抛开适应症限制，不考虑患者的用药是否获批胰腺癌适应症。 令人意外的是，居然获得来一个不错的结果，相比不进行匹配治疗的患者，总生存期延长了超过1年时间！ 这是迄今最大样本量的研究胰腺癌测序意义的临床研究，也符合真实世界的实际情况。研究证明，胰腺癌患者接受基因检测，对其治疗是有帮助的，但前提是，先做好评估，如患者状态、临床依从性、经济实力等，不要浪费检测费！ 其他的难治癌种，要不要做基因检测，也可以参考一下这个研究结果，当然，我们期待分癌种都进行此类研究，让结论更充分！     参考文章： [1]. Overall Survival in Patients WithPancreatic Cancer Receiving […]

KRAS 突变难题有望被攻克

大型篮子试验，为肿瘤转录组检测打call

突变丰度是体现肿瘤异质性的一个重要指标

如何让患者用上最适合自己的药物

基因突变的解读，异常复杂，建议咨询专业医生

国家卫健委制定的新型抗肿瘤药物临床应用指导原则

肺癌患者最关心的问题都总结在这了

乳腺癌治疗现状：取得成就，但仍面临挑战

肺癌靶向治疗总结

两姐妹在病魔斗争中携手蜕变

最近文章留言中，常常出现一些基本概念和“似曾相识”的老问题。 肿标升高了不少，是不是耐药了呀？什么时候换药？ PET那么贵，是不是比CT好，要不要每次复查都做一个PET？ 基因检测，这么多公司，这么多套餐，选哪个好？ 贝伐单抗（或者索拉非尼/安罗替尼等）也是靶向药，是不是也要先做一个基因检测呀，测哪个基因？ 基因检测没有组织了，用血液代替靠谱么？ 这种时候，还是推荐咚友从最基础的文章开始看起：诊断癌症的第一天，就该知道的十件事 然后再扩展到基础但是更有针对性的文章： 破95%的抗癌骗局：就看这5句话 十大最常见肿瘤标志物：逐一解析 癌症基因检测，你最该了解的十大问题！ 肺癌治疗手册：做了那么多检查，你知道它们的用途吗？ 今天，我们再来做个汇总，针对咚友常问的问题，来个关键词对应回复。建议收藏本文，方便需要时快速搜索关键信息。 一、肿瘤标志物：数值仅供参考，动态变化更有意义 除了长在身体表面的肿瘤（如恶性黑色素瘤），大多数癌症都看不见、普通病友也摸不着，那么怎么知道疾病的发展情况呢？总不能天天跑医院去做CT吧，而且CT还有辐射。 因此，几十年来，医学家发现了许许多多的肿瘤标志物（顾名思义，就是用来代表肿瘤的东西），大多是血液里的蛋白质，比如CEA、CA125、CA199、AFP、CA153、SCC、NSE等。这些蛋白质，一般都是癌细胞分泌到血液里的，普通的细胞一般不分泌，因此可以通过血液中这些蛋白质的含量的高低，来判断肿瘤的大小和多少。 但是，这里面有三个问题： 1：并不是所有的肿瘤，都会分泌这些蛋白质。因此，存在一部分患者肿瘤已经很大，很晚期了，但是肿瘤标志物一直都是正常的。甚至，有的肿瘤，比如肉瘤等少见的软组织肿瘤，没有公认的合适的肿瘤标志物。 2：正常的细胞，并不是一定不分泌这些蛋白质。也就是说，正常人，在一些特殊的情况下，比如感染、炎症、剧烈运动等情形下，部分肿瘤标志物也会升高。这就造成了一大批健康人，体检的时候，发现一个肿瘤标志物，仅高出一点点（比如CEA正常值上限是5，某人是5.25之类），然后四处就医，反复检查的闹剧。 3：检测血液中蛋白质的含量，是一件不太容易的技术活。因此，肿瘤标志物的检测，不同的医院、仪器、方法，正常值范围可能是不一样的；相同的地方，同一份标本，连续测两次，可能的误差也是很大的。言外之意，CEA正常值是5，你才5.25，很可能只是测量误差，紧张个锤子！ 综上所述，对肿瘤标志物的建议是：数值仅供参考，动态变化更有意义，同时也要留意特殊情况。 健康人：体检发现单独一个肿瘤标志物升高，升高的幅度很小（比如在1-2倍以内），又没有什么症状——这种情况可以当做没看见，或者过一阵再复查。 举例说明：患者是多年的乙肝携带者，AFP升高了一点点（40多，正常值是25），查腹部B超没有发现问题；三个月后复查，AFP又升高了一点点（60多），B超、MRI没有问题；又过了三个月复查，AFP达到了90多，B超、MRI还是没有问题——最后，患者接受了一种有创的、略贵的检查：动脉造影！果然，在肝脏的一个角落，发现了一个5毫米左右的小结节，手术切除以后病理证实是非常早期的肝癌。 肺癌患者：其他癌症的指标升高，动态变化，有时候或许也有意义，要结合具体情况来看。 二、PET：该出手时就出手，不要过度医疗 常规的影像学，比如B超、CT、MRI等，只能看到肿瘤的大小、形状、位置等静态参数，但是不知道肿瘤到底是死是活，以及肿瘤的生长繁殖能力如何。这就会给一部分患者造成困扰，比如做了介入栓塞、射频消融的病友，2个月后复查，肿瘤几乎还是那么大，之前的治疗有没有疗效呢？另一方面，对于一部分特别焦虑的患者，肺部发现了癌症，那么脑子里、肚子里、骨头上有没有病灶呢？ 要想全身上下都查一查有没有肿瘤，同时还想知道肿瘤的战斗力、活性如何？光靠传统的影像学，是不够的。PET就是最近二三十年来发展的一种新手段，通过同位素标记葡萄糖。因为癌细胞要是活着，而且还在活蹦乱跳、生儿育女的话，它就一定需要消耗很多的能量，需要吃进去很多葡萄糖，从而会被标记上同位素。PET就是通过观察和计算，一定时间里身体某个部位摄取带有同位素标记的葡萄糖的多少，来反应这个部位是不是癌变了，如果是的话，肿瘤的活性如何。 这么好的东西，那是不是人人都应该做一个，是不是应该每个月都做一个？ 且慢，PET的确是挺好，但有三个弊端： 1：贵。普通的CT/MRI，一般千把块钱就搞定了，PET动辄七八千，近万的人民币就花出去了。 2：有辐射。PET-CT的辐射，大约是CT的4-5倍；核辐射，是会致癌的。 3：有的肿瘤，PET看不见，也是会漏掉的。比如消化道的较小的肿瘤，PET有可能漏诊。 综上所述，建议结合病情需要，科学理性地选择影像学检查，必要的时候，再考虑PET：该出手时就出手，但不要过度医疗！   三、基因检测：为什么做，怎么做 基因检测的问题，其实之前的科普文章里已经反复提及，但是架不住需求大，所以我们再统一回答出现率最高的5个问题。   1：基因检测有什么用？ 基因检测，主要的作用有如下几个： 指导靶向药选择：EGFR突变的肺癌，用易瑞沙、特罗凯；HER2扩增的乳腺癌、胃癌，用赫赛汀；BRAF突变的恶性黑色素瘤，用维莫非尼；KIT基因突变的白血病、胃肠间质瘤，用格列卫等等。 提示化疗的敏感性 TMB分析是否适合PD-1治疗：10万病例：深度解析TMB，PD1与长期生存 用于疾病的复发和耐药的监测： 提前几个月发现肿瘤复发、耐药：什么东西这么神？！ 筛查遗传性癌症：比如部分肠癌、子宫内膜癌（林奇综合征）；乳腺癌、卵巢癌等。 2：基因检测，测多少个基因合适？ 一般情况下，只要做特定癌种指南推荐的若干个基因就行了，几个到十几个不等。各种肿瘤，到底需要测哪几个基因，各大指南都有详细的规定，咚咚肿瘤科APP上也准备了相应的套餐。 部分经济有余力的病友，想寻求更多跨癌种用药或者PD-1治疗，基于自愿的原则，一定要把人类已知的数百个癌症相关的基因都测一遍，做TMB分析，也是有道理的。   3：靶向药，是不是都要先做基因检测？ 不是。抗血管生成为主的靶向药，如贝伐单抗、瑞戈非尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、仑伐替尼、卡博替尼、安罗替尼、olaratumab等新药，并不一定需要做基因检测——因为，现在并不知道，哪个或者哪几个基因突变，或者染色体改变，与这些药物的疗效有相关性。   4：血液基因检测是否靠谱？ ASCO2016 | […]

前几天刚发布基因检测降价的利好，今天我们又送来钜惠福利！以活动奖品方式，咚咚将免费送出十份基因检测大奖，都是极具价值的产品。在肆虐的癌魔面前，我们的力量微不足道，但在力所能及的范围内，我们愿为大家竭尽所能！ 本次活动愿将大家的故事和精神广而告之，用斗志顽强的经历鼓励困顿中的人们，把与瘤共存的治愈希望播撒开来，本次活动阅读量排名前十位的咚友，将免费获得以下奖品： （全部免费赠送，总价值超五万） 第一名：全癌种451基因检测奖品由海普洛斯赞助提供，海普洛斯在测序通量排名亚洲前三，肿瘤基因数据产出量居全国前列，获得软银中国等国内外著名投资机构多轮投资，获深圳市重大科技创新突破等多项殊荣。全癌种451基因检测通过一次检测，指导全病程治疗方案，是肿瘤患者首选且好评率最高的基因检测产品之一！▼  第二、三名：泛实体瘤811基因检测奖品由裕策生物赞助提供，裕策生物是国内首个具备5大项解读功能的肿瘤基因数据解读系统，并自主开发TureNeon肿瘤新抗原预测流程，与60多家顶级医院及药企均有合作。泛实体瘤811基因检测覆盖全实体瘤，可全面评估靶向、化疗、免疫药物、细胞免疫治疗疗效，实现精准医疗，指导意义重大。▼  第四名：实体瘤16基因检测奖品由达安生物赞助提供，达安生物是全国唯一一家同时获得CFDA批准基因测序仪及配套试剂的上市公司。国家权威认证资质自行研发二代基因测序仪并获得CFDA认证，拥有200余项新药证书和医疗器械注册及国际级顶尖设备。实体瘤16基因检测针对18种癌症，检测16个基因及428个位点，提供28种常见靶向药的用药指导。▼ 第五、六名：肿瘤评估C-TE检测奖品由康瑞德赞助提供，康瑞德公司目前可以提供循环肿瘤DNA突变（液体活检CFDNA检测），遗传性癌症筛查、肿瘤风险超早期筛查、以及许多常用肿瘤药物易感基因检测等服务。C-TE检测适用于全病程的肿瘤评估及监控，是癌症诊断和复发监控的常用手段，为患者延长生命。▼ 第七~第十名：PD-L1检测奖品由凯杰（苏州）赞助提供，其总部位于德国，业务遍布全球，拥有1000+项专利和认可证明，其产品因品质卓越成为行业标杆。通过肿瘤组织的PD-L1表达水平一定程度上预测PD1疗效，并指导免疫治疗相关用药。▼ 接下来，咚友们可以行动起来，向大奖发起冲刺了！ 活动详细规则 活动时间： 3月5日 0：00~ 3月26日12：00 共22天 参与方式： APP进入“发现”栏–选择“说说”，编辑发布说说内容，即可参与活动！ 评选规则： 活动将评选【说说】总阅读量最高的前10名用户： 1.【说说】的阅读量= 浏览量+评论数*20 （每条评论折算成20个浏览量计入总数，由作者本人回复的评论不计入，该说说中某账号重复评论只计算一次） 2.活动期内，用户发布的所有【说说】阅读量总和进行统计，以此进行最终排名。 （发布条数不限，将说说作为日记连载也可，最终只以阅读量总和进行评比） 以下情况将取消活动资格： 1、重复刷屏或存在不正当刷票行为； 2、发布虚假、不健康内容涉及违法违规； 3、恶意诽谤、中伤或损害其他咚友权益； （参与【说说】内容要求为原创，严禁抄袭，如涉及侵犯他人知识产权等法律问题，由发布者自负，平台不承担任何法律责任。本活动最终解释权归咚咚肿瘤科所有。） 活动小攻略 暖心内容更能引起共鸣和评论 例如发布抗癌故事或治疗经历或经验分享，如果一条【说说】不够，还可以发布连载。 分享朋友圈增加曝光 将您的说说链接分享到病友群可以快速获得阅读量哦（偶尔发个小红包效果更好），每天点击都会增加浏览量，记得每天分享，向奖品冲刺！ 邀请小伙伴为你打call 可以邀请小伙伴一起为你打call，分享app下载链接让小伙伴帮你评论，一条评论可折算成20个阅读量哦。 领奖方式 每周我们都将通报最新结果，大家可在APP【说说】栏目中持续关注最新进展！活动结束后三个工作日内，我们将为获奖咚友颁奖！ 名单公布后五个工作日内没有领奖，视为弃权，奖品向排名榜的下一位顺延！ 究竟会是哪十位幸运咚友获得2018年的头彩大奖呢？敬请持续关注，活动期间，还将有神秘礼品不定时派送哦！

大年初八，开工利是。   2017年，我们与很多咚友结识，共同拼搏了一年。   2018年，面对癌魔的肆虐，我们秉持的“菜园子精神”到底能做些什么？ 2015年，中国新发癌症病例429万人，281.4万人因癌症死亡。面对每天12000例的新发癌症患者及7500例因癌症死亡的患者，我们能做的不多： 咚咚菜园子精神不是治病救人的医院，我们不能直接救死扶伤；不是研发药物的药厂，拿不出创造奇迹的新药；也不是基因检测公司，做不了精准的检测……我们只是一个提供资讯和医患、病友交流的平台，我们坚持的“菜园子精神”，究竟能做什么？ 反躬自省，我们不得不正视现实：在肆虐的癌魔面前，我们的力量微不足道。只能在自己力所能及的范围内，尽最大可能为患者提供帮助。细数过去的三年，我们做出的努力之于癌症，仅如同星星之火。 但我们相信，星星之火，可以燎原！   三年来，我们帮助的患者从四位数增长到五位数，如今已经突破六位数，我们找来顶尖医院的王牌医生，让咚友们直接交流，获得最优治疗方案。   三年来，我们充当了沟通顶尖医疗技术的纽带，不断革新中国肿瘤医疗讯息。医患信息不对称，我们就组建钻研肿瘤治疗的博士团队，编译撰写世界最前沿的抗癌资讯及评论，每天1-2篇原创文章，笔耕不辍，从不间断。   三年来，我们实现了充满希望新药的引入。抗癌新药国内上市步伐滞后，没有靠谱的购药渠道，我们联系港澳合法正规诊所，直接预约对接，让患者可以直接赴港就诊实地取药。   三年来，我们帮助很多患者免费用上了价格高昂的天价抗癌药。我们联系国内各大药厂，掌握第一手临床招募信息，帮助合适的患者入组，免费用新药。   三年来，我们与癌友众志成城！   患者抗癌意志消沉、缺乏信心，我们就采访成功抗癌的病友，将他们的经历和精神广而告之，鼓舞大家的斗志，把治愈的希望播撒而开。   三年来，我们用平台，用知识，用经验，用共享挽救了无数咚友。而咚友们的积累也成为浇灌咚咚肿瘤科这个平台的甘霖，让这个抗击癌魔的希望之所茁壮长成。   但这些对我们来说还远远不够。     咚咚的菜园子精神还能为我们带来什么？  0差价的基因检测！   随着基因测序和大数据插上翅膀，精准医学像一股春风吹到了癌症领域，也将信心和希望带给了广大的肿瘤患者。   癌症真正进入了“治愈”时代。   精准医学离不开基因检测，但高昂的费用让原本已被压得喘不过气的患者家庭肩上又多了一个重担。以特罗凯为例，一个月的药费高达2万多，易瑞沙每月也要7千多，只一种药就这么贵，再加上看病、住院、营养等开销，癌症带给我们的难题，远远不止病痛一种。   药价昂贵，咚咚通过精心筛选合适的临床试验来规避。   但面临高额的抗癌成本，我们还想在能力所及范围内做点什么，为患者的减轻抗癌负担。   思来想去，我们做了一个重大决定，这也是我们作为一个互联网医疗平台的职责所在：   即日起 咚咚平台上的所有基因检测产品 将全部以基因检测公司的成本价格售出 从基因检测公司/机构成本 到咚友购买检测服务 零差价 咚咚从中零获利   更有配套的专享升级服务 质量不打折扣 下单检测产品 均可获 【赠咚咚免费提供的专业解读服务】 […]

  咚咚肿瘤科APP以及咚咚癌友圈微信公众号，已经发布过若干篇关于TMB（tumor mutational burden，肿瘤突变负荷）相关的文章了，比如： 精准预测免疫治疗效果：TMB彻底火了！ 有效率差3倍，生存期差4倍：TMB检测 抽血也能预测PD1疗效了？血液TMB检测！ 想预测PD1疗效：要懂TMB 已经有这么多文章了，还要写一篇有新意的、有深度的TMB科普，当然压力不小。但是，没有条件，创造条件也要上。正好，近期《Genome Medicine》杂志上有篇重磅研究论文；这篇论文来自全美最大的基因检测公司，Foundation Medicine的科学家。他们详细分析了10万例肿瘤患者的标本和临床资料，深度解析了有关TMB、PD-1抑制剂、MSI以及遗传物质错误修饰等关键问题。 那么，这么一个超级大型研究，到底得出了什么研究结果呢？主要是如下几点：   1：要相对精确地测量TMB，选取有代表性的数百个基因就够了。 每个人的每个细胞，遗传物质，在大多数时候应该是一样的，都是爹妈给的嘛。如果出现不一样的地方，或许就是出现了突变了。每个细胞，都含有三万多个基因，还有海量的、意义未名的所谓“非编码区”。 因此，要准确测定TMB，严格意义上讲，应该把遗传物质里每一个角落都检测一遍，看看到底有没有发生变异，也就是说应该做一个全基因组的测序；退而求其次，也应该把3万多个基因全部测一遍，也就是说做一个全外显子组的测序……但是，说的容易；测几个、几十个基因就要成千上万的花费了，测3万个基因？呵呵呵！因此，我们需要的是找到其中最有代表性的一部分基因，把这些基因测一下，然后按照比例估计一下就得了嘛。说白了，就是一个抽样统计的过程。 Foundation Medicine开发了一个包含315个基因的套餐，与全基因组、全外显子组检测相比，准确率高达95%以上。   2：10万例病例分析：这些癌症TMB相对较高。 作为全美最大的基因检测公司，人家手上自然有不少第一手的数据，同时联合已经公开发表的基因测序数据。论文的研究者统计了167种不同肿瘤（扳起手指数一数，你一共知道多少种肿瘤，没超过10种的要反思：自己阅读咚咚肿瘤科的科普文章，是不是还不够勤奋）平均的TMB数值，以及到底哪些肿瘤TMB可能是高的，从而有更大的概率从PD-1抑制剂中获益。 直接说结论：全部肿瘤人群，TMB的平均值是3.6个突变/Mb（回家翻出自己的报告，来和10万病例的平均数PK一下）。中位TMB最低的癌症是骨髓增生异常综合征（一种轻度的血癌），TMB只有0.8个突变/Mb；最高的是皮肤鳞癌，45.2个突变/Mb。如果以20个突变/Mb作为TMB高低的分界线，那么，如下20种癌症，都有超过10%的病人属于TMB高（也就是很有可能对PD-1抑制剂敏感），这20种癌症，也是我们觉得应该去测一测TMB的人群。 这20种癌症如下：皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌（肠型）、子宫内膜癌（内膜型）、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。 有的癌症，TMB高的发生率太低了，花了上万块钱，打了水漂，让人于心不忍（当然，这项研究显示，每一种肿瘤中都存在着TMB高的病人，只是其他147种癌症，TMB高的病人比例低于10%了；土豪不差钱的，即使万分之一的可能性，也要试一试的，我们也不能拦着）。 当然，还有不少肿瘤TMB高的比例介于5%-10%之间的：小细胞肺癌、鼻咽癌和鼻窦癌、卵巢内膜样癌、原发不明小细胞癌、少突胶质瘤、小肠腺癌、软组织外周神经鞘瘤、未分化软组织肉瘤、子宫透明细胞内膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原发不明腺癌、输尿管尿路上皮癌、宫颈鳞癌、阴茎鳞癌、唾液腺癌、肾尿路上皮癌、原发不明的神经内分泌肿瘤、十二指肠腺癌。 167种常见、少见、罕见肿瘤TMB的分布图，给大家看一下，留一个感性认识，今天就先写到这里，明天继续讨论TMB与MSI的区别，以及到底什么样的病人更容易TMB高：   参考文献： [1]Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Chalmers et al. Genome Medicine  (2017) 9:34

  癌症真的会有国籍吗？这件事确实是真的，不同的人种、地域之间，癌症的类型可能并不相同。那么，到底哪个国家癌症“更好治一些”呢？ 2017年8月，咚咚肿瘤科作为内容支持方与腾讯新闻、腾讯公益联合出品了《中国癌症数据深度调查》。 中国癌症数据深度调查：1400万人的集体呐喊与彷徨 中国癌症数据深度调查：大数据终结流言恐慌！ 根据调查数据，2015年中国约有4,292,000例癌症新发病例，2,814,000例癌症死亡。也就意味着全国每一分钟就有8人患癌，5人因癌症死亡。患癌人数与因癌症死亡人数都在逐年升高。2015年，死亡率最高的癌症排名分别是：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌。在这个“癌症杀手”排行榜中，食管癌的出现颇有些出乎大家意料。大家接触到更多的主要以肺癌、肝癌、胃癌等恶性程度较高的癌症。 食管癌是我国最为高发的恶性肿瘤之一，以食管鳞癌为主，高发省份为河北、河南、福建和重庆。目前，超过90%的食管癌患者确诊时已进展至中晚期，生活质量低，总体5年生存率不足20%。而仅累及黏膜层和黏膜下浅层的早期食管癌通常经内镜下微创治疗即可根治，取得与外科手术相当的疗效，且具有创伤小、痛苦少、恢复快的优势，患者5年生存率可超过95%。 关于食管癌的防治，我们在《中国癌症数据深度调查》中已有详细指南，今天，我们和大家聊一聊关于食管癌的国际差异，以及到底哪些癌症具有这些特征。 在我国，食管鳞状细胞癌是食管癌中一种主要的组织学类型。通常我们认为饮酒、吸烟、对食管造成损伤的各类慢性刺激及环境因素是中国食管鳞癌发病的主要原因。调查发现喜吃烫食、超量饮酒、低收入、低体质指数、既往食管病变、不按时就餐、喜食辣食及肿瘤家族史等均是增加食管癌患病风险的因素。 这个特征在中国如此，推而广之到全世界，也是如此吗？过去，我们发现我国食管癌发病率世界排名第一，拥有全球50%以上的新增食管癌病例。对于食管癌是否在不同种族中具有不同的发病率以及存活模式。复旦大学、MD Anderson癌症中心及普瑞基准科技在不同病人群体之间进行了严谨的比较研究。   食管癌发病的种族差异   食管癌对特定民族或种族的影响程度是不均等的。 全球的食管癌患者有一半出现在中国，仅2015年这一年就有47.79万的新病例被诊断出来[1]。但是，在美国，食管癌的发病率远低于这个水平，2016年一年仅有1.79万新病例[2]。 具体到食管癌的组织学分类中，食管鳞状细胞癌是亚裔中最主要的（占比为90%）一种食管癌，但在西方国家则以食管腺癌为主[3]。在美国发现的男性病人中，亚洲或太平洋岛民的食管鳞状细胞癌发病率比白人高出81个百分比，但比黑人低了64个百分比[4]。此外，这些不同种族患者的生存情况也存在较大差异[5,6]。   种族间差异分析面临的难题 要想彻底攻克人类健康杀手食管癌，除了环境差异、行为、治疗方案等外部因素之外[7]，对食管鳞状细胞癌中惊人的种族间差异背后的分子基础进行研究也极为重要。 最近几项研究[8-12]已经对这种癌症中的显著突变基因进行了描述，但鉴于以下两个原因，严谨的跨群体比较分析仍具有挑战性： 第一，突变检测严重地受到一些技术因素的影响，包括测序平台、比对流程、测序深度以及突变鉴定算法。这些因素对收集自不同研究项目的突变数据的影响往往比较大，所以在分析中需要谨慎控制这些因素的影响[13]。 第二，一些生物因素，例如病人年龄、性别以及临床分期，也会强烈地影响基因的突变状态[14,15]。检测种族特异的突变差异，应该考虑这些混杂效应带来的影响。 由此可见，解决以上技术难题，在亚裔人群中开展食管细胞癌的研究并与西方国家人群进行比较，挖掘人群间差异背后的分子基础，显得极为重要且意义重大。   种族间差异背后的分子基础的挖掘   由复旦大学赵快乐课题组、MD Anderson癌症中心和普瑞基准科技三方合作的一项研究项目，致力于探索这一课题。该研究的成果最近发表在《Nature Communication》上。 这项研究对316个中国病人进行了测序（全外显子组或靶向测序），并与TCGA（The Cancer Genome Atlas）的数据联合，在亚裔和白种人之间开展了比较基因组学分析。 研究发现，在亚裔病人中，突变型CSMD3基因与更好的预后效果相关。运用稳定、可靠的计算策略对技术混杂因素及生物混杂因素进行调整后，发现TP53、EP300以及NFE2L2在亚裔病人中具有更高的突变频率。另外，NFE2L2突变与其邻近的一个高Fst（一个广泛使用的指标，用于对遗传结构不同导致的种族间差异度进行定量）SNP（Single Nucleotide Polymorphism，单核苷酸多态性）的等位基因型状态有关，提示两者间存在潜在的相互作用。 分析策略示意图   五项研究中显著突变基因的重叠   以上工作已于2017年11月17日，在Nature子刊《Nature Communication》在线发表。 文章名：Comparative Genomic Analysis of Esophageal Squamous Cell Carcinoma between Asian and Caucasian […]

  昨天，美国FDA正式批准由美国排名第二的癌症中心（纽约纪念斯隆卡特琳癌症中心，MSK）的科学家开发的二代测序技术，用于肿瘤的基因检测和分子分型。该技术平台的准确度高达99%以上，同时检测MSI等新型的免疫疗效预测指标准确度高达92%以上，而检测的丰度极限大约在2%-5%——总体而言，这款二代测序套餐，是一个划时代的创举。 MSK研发的这个二代测序平台，包含了468个基因，可以全面分析各种各样的遗传改变，比如点突变、拷贝数变异、甲基化异常以及基因重排等。今年5月，《自然医学》杂志层报道MSK的科学家用该技术平台1033‍6名晚期癌症患者的10945例肿瘤样本，进行深度分析的最终结果——36.7%的患者，都能根据该技术平台检测到的相关突变，找到匹配的靶向药或者免疫新药。 然而，反观国内外，尤其是国内，依然有不少医生或者病友喜欢“盲试”靶向药。不分青红皂白，自己“随意”选择和搭配一个靶向药；或者像无头苍蝇一样，试一试这个药，再试一试那个药，最后实在不行了，那就试一试PD-1抗体……这种病急乱投医的行为，其实和求助跳大神、拍打拉筋、放血疗法的巫医，没有本质区别。 近期，两大权威杂志再次证实，盲试靶向药在绝大多数时候下，没有好处。 上周，《柳叶刀肿瘤学》发布了三期临床试验结果，1501名IB-IIIA期的可手术切除的非小细胞肺癌患者，1:1随机分成两组，一组接受标准的术后辅助化疗（铂类+吉西他滨/长春瑞滨/多西他赛/培美曲塞，具体联合哪个，由主管医生自由选择），另外一组接受贝伐（15mg/kg，剂量已经不小了）+标准的术后辅助化疗。中位随访50.3个月，前者的中位生存时间尚未达到，后者的中位生存时间为85.8个月；两组的生存期没有统计学差异。而贝伐的加入，副作用明显增加，不良反应发生率从67%提高到了83%——对于可手术的IB-IIIA患者，在标准化疗基础上，盲目地加上靶向药贝伐单抗，不能延长生存期，而且副作用增加了，而且还贵！ 无独有偶，今年7月率先在线发表的JAMA肿瘤学杂志发表了另外一项国际多中心的三期临床试验。不可手术切除的食管癌患者，在标准的同步放化疗方案的基础上，加上靶向药EGFR单抗（爱必妥，国内的病友更喜欢用的是泰欣生、尼妥珠单抗），生存期同样没有延长。入组了344名患者，1:1分成两组，一组接受单纯的同步放化疗，一组接受同步放化疗再加靶向药爱必妥，中位随访18.6个月。两组的疾病复发率、疾病控制率、2年生存率都没有统计学差异。而爱必妥的加入，痤疮样皮疹、消化道不适等副作用，成倍增加。 ‍ 再一次提醒各位病友，靶向药也是药，是药三分毒。在没有充分证据的情况下，盲试靶向药，大概率适得其反，不仅疗效没有体现，而且徒增副作用和经济开支。三思而后行呀！   参考文献： [1]Adjuvant chemotherapy with or without bevacizumab in patients with resected non-small-cell lung cancer (E1505): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Nov 9. pii: S1470-2045(17)30691-5. [2]Effect of the Addition of Cetuximab to Paclitaxel, Cisplatin, and Radiation Therapy for Patients With Esophageal […]

导读Intro 别以为做了一次基因检测就能治愈癌症，双11来了，我们送你一份免费的基因检测，告诉你到底怎样测，才能正确找到治愈癌症的秘笈！ 双11来了，想必对癌友们而言，就算在抗癌的紧张时期，及时剁手与清空购物车也是必需的。 今天我们要给各位癌友们科普的重要内容是关于基因检测的。基因检测想必大家都不陌生，但你真的知道关于基因检测正确的治疗计划吗？今天，针对基因检测几个大众普遍存在的误区，我们做一个正确的攻略指导，教你怎样正确进行基因检测，轻松完成抗癌这场战役的胜利。 在进行科普之前，为了让大家保持愉快的心情了解基因检测的几个误区，我们首先要给各位癌友安利一下我们给大家免费送出的双11大礼： 咚咚双11癌友狂欢节幸运大转盘 对，就是这个中奖率超高的转盘   具体的活动规则是怎样呢？这个双11，咚咚肿瘤科APP没有你需要清空的购物车，只需要转动这个转盘，就能免费参与活动抽奖。   奖品最高为价值16800元的全癌种基因检测，该检测由海普洛斯赞助提供！   接下来，看看丰富的奖品清单：   特等奖 1名：价值¥16800元 海普洛斯全癌种451基因检测 一等奖 1名：总价值¥1200元 48小时微信会诊服务 + 600元代金券（满5000可用） 二等奖 2名：总价值¥700元 基因检测解读服务 + 600元代金券（满5000可用） 三等奖 8名：240元满减券 （全场满1999可用）     当然，活动大转盘并不在我们的微信推文中。如果您希望参与活动并获得我们为您准备的免费大奖，只需要下载并打开咚咚肿瘤科APP，在APP弹窗或首页推送种找到活动专场，在活动文章下方进行评论即可抽奖，每天都有一次抽奖机会哦~ APP下载请扫码或点击“阅读原文”： 活动就介绍到这里，回到我们今天科普的主题：怎样正确选择基因检测的治疗策略？ 基因检测是一个大家都不会陌生的话题，特别是对肺癌患者而言。那么，你的基因检测真的做对了吗？   基因检测误区一：治疗癌症？不就是放疗和化疗吗？   关于癌症治疗的认知误区，化疗与放疗绝对是最狠的一个。事实上，大部分初诊的癌症患者及绝大部分民众对于癌症治疗的理解都是“化疗、放疗，杀敌一千，自损八百”为主的。扭转大众对于癌症的认识也是咚咚肿瘤科一直以来都在努力实现的目标。 随着人类医学的发展，放疗与化疗的药物通过不断的改进，对人体造成的损伤已经越来越小了。目前我们对放化疗药物对人体的负担定义为“短暂、一过性”的。更为重要的进展是，进入21世纪以来，基因技术的不断发展，造就了放化疗已经不是肿瘤治疗的唯一主角了。靶向治疗在肿瘤治疗种扮演了非常重要的角色。 靶向治疗的主角是靶向药，它帮助大部分癌症患者的生存期实现了巨大的跨越。举个例子：过去，肺癌患者经过放化疗的平均生存期不会超过一年。如今，通过基因检测，特定基因突变的肺癌患者已经可以轻松度过8年时间了（基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？）。 正确的治疗姿势：在中国，我们的癌症整体基因检测率不足10%，肺癌的基因检测率不足40%。因此，对于基因检测最重要的态度是：我们推荐绝大部分的晚期癌症患者（特别是肺癌患者）都应该积极进行基因检测，通过靶向治疗的方式更精准的治疗癌症。   基因检测误区二：只有肺癌需要进行基因检测，其他癌种没有必要   咚咚肿瘤科一直在进行关于癌症治疗的相关科普工作，基因检测的重要性想必各位咚友都有了解。然而，在我们与咚友的日常沟通中，却发现这样一个问题：部分咚友对基因检测的认知仅仅局限于肺癌之上，认为其他癌症都不需要进行基因检测。事实上，这是一个错误的观点。 目前，肺癌在基因治疗、靶向治疗方面取得的成绩是有目共睹的，50%的肺癌患者，80%的肺腺癌患者都可以通过服用靶向药的方式来获得长期的病情缓解。但这并不代表其他癌种在靶向治疗方面毫无进展。到目前为止，乳腺癌、结肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、神经内分泌癌、白血病、膀胱癌等十余种癌症都可以通过基因检测确定特定的靶向药进行治疗。 此外，由于基因突变的无序性，特定的基因突变可能出现在其他癌种中：例如，我们曾报道过一例晚期肠癌患者通过服用肺癌靶向药达到病情缓解的例子（她吃“错”了药，却治“好”了肿瘤）。 正确的治疗方式：千万不要认为除肺癌以外其他癌种都不需要进行基因检测。癌友们可以通过咨询主治医生或咚咚医生，确定自己的癌种是否需要积极进行基因检测，避免错失治疗良机。   基因检测误区三：一次基因检测指导整个抗癌过程   了解患者特定的基因突变是临床医生，乃至于患者本身最重要的抗癌计划之一。然而在临床种我们发现大部分癌友仅做过一次基因检测，以首次病理或血液检测的结果来指导整个抗癌过程的治疗。 这也是关于基因检测的一个错误认知。癌症可以说是我们人类面临的最狡猾的疾病之一。其最重要的特点就是：导致癌症的基因突变是在不断变化的。这个变化可能是自然发生的，也可能是在药物的治疗下而发生的。基因的变化导致了大部分抗癌药物的耐药，同时也可能存在出现新类型突变的可能性。 […]

每年总有几次拼手气和人品的好机会，比如接下来如果人品爆发，你将可以获得价值16800元的全基因检测服务，最受好评的48小时综合会诊，基因检测解读服务以及丰富的代金券！ （快去评论，大转盘的幸运等着你！）   当然奖品价格是次要的，我们最大期待就是治疗的获益，实现治疗效果最大化和毒副作用最小化！这次由海普洛斯公司赞助的超级大奖——价值16800元的全癌种451基因检测服务，是目前市面上最全面的基因检测产品之一，覆盖肺癌、结直肠癌、乳腺癌及绝大部分实体瘤，可提供个体化全面的治疗指导。   由于患者的病理标本非常有限，同样大小的组织，如果做最全面的基因检测，利用率更高，能增加未来各种最新靶向药物的治疗机会，毕竟每次重新取组织再检测对患者来说太困难了。当然，这款价值16800元的产品现在最大的优点应该是：免费！     大奖名额有限，为了让大家享受基因检测带来的获益，咚咚医学部也筛选了专业、优质、精准的基因检测产品供大家选择。我们还联合知名基因检测公司海普洛斯，为大家共同准备了多份大礼，打破行业底价，将福利一网打尽！   先看看丰富的奖品清单：   特等奖 1名：价值¥16800元 由海普洛斯赞助提供的全癌种451基因检测   一等奖 1名：总价值¥1200元 48小时微信会诊服务 + 600元代金券（满5000可用）   二等奖 2名：总价值¥700元 基因检测解读服务 + 600元代金券（满5000可用）   三等奖 8名：240元满减券 （全场满1999可用）   另有100元满减券、20元问诊满减券赠送，满减券可在APP【我的优惠券】中查看，大奖可联系客服领取，以上福利均不与其他优惠同享。   活动规则：（请前往咚咚肿瘤科APP参与） 11月7日-11月11日期间， 1. 在本文末留言评论即可抽奖，每天一次抽奖机会。 2. 评论后，点击本文中“大转盘”图片即可抽奖哦！ 除了最全基因检测大奖外，领到券的咚友们也可以选择其他个性化的基因检测服务。毕竟在“精准医学”时代，基因检测早已成为一个无法绕开的核心话题。   咚咚肿瘤科在过去两年内，推出了上千篇科普文章，也为大家筛选了多家检测合作机构，例如海普洛斯等业内优秀的检测公司：   除此之外，咚咚严选服务中，抗癌必备神器之特惠FM畅听卡和问问VIP卡等均在热销中。幸运大转盘现已开启，说不定这会是一场好运的开始！没有抽到优惠券的朋友也不用着急，本次代金券虽不能叠加，但是可以转赠，相信总有好运会转到你身边！  

  今年年初，萝卜医生曾推出3篇科普文章，解释肿瘤病友最常见、而又最困惑的10大专业名词，好评如潮。大半年过去了，萝卜医生将原来的3篇文章重新修订，整合成1篇长文，供大家温故知新。   肿瘤标志物：数值仅供参考，动态变化更有意义 除长在身体表面的肿瘤，大多数癌症都看不见、摸不着，那么怎么知道疾病的发展情况呢？总不能天天跑医院去做CT、核磁吧。 因此，几十年来，医学家发现了许许多多的肿瘤标志物（顾名思义，就是用来代表肿瘤的东西），大多是血液里的蛋白质，比如CEA、CA125、CA199、AFP、CA153、SCC、NSE等。这些蛋白质，一般都是癌细胞分泌到血液里的；可以通过血液中这些蛋白质的含量高低，来判断肿瘤的负荷。 但是，肿瘤标志物有3个重要的问题：   1：不是所有的肿瘤，都会分泌这些蛋白质 因此，存在一部分患者肿瘤已经很大，疾病已经很晚期，但是常见的肿瘤标志物一直都是正常的。甚至，有的肿瘤，比如肉瘤，压根就没有公认的合适的肿瘤标志物。   2：正常的细胞，有时候也会分泌这些蛋白质 也就是说，正常人，在一些特殊的情况下，比如感染、炎症、剧烈运动等情形下，部分肿瘤标志物也会升高。这就造成了一大批健康人，体检的时候，发现一个或者两个肿瘤标志物，仅仅高出一点（比如CEA正常值上限是5，某人是5.05），然后四处就医，反复检查的闹剧。   3：肿瘤标志物的检测，有时候本身波动就很大 检测血液中蛋白质的含量，是一件不太容易的技术活。因此，肿瘤标志物的检测，不同的医院，不同的仪器，不同的方法学，正常值范围可能是不一样的；相同的地方，同一份标本，连续测两次，误差也有可能是不小的。言外之意，CEA正常值是5，你才5.05，很可能只是测量误差！   综上所述，萝卜对肿瘤标志物的建议是：数值仅供参考，动态变化更有意义，疗效评价的金标准还是影像学。   PET：远非万能，合理使用 常规的影像学，如B超、CT、MRI等，只能看到肿瘤的大小、形状、位置等，但不知道肿瘤到底是死是活以及肿瘤的生长繁殖能力如何。 这就给一部分患者造成了困扰，比如做了介入栓塞、射频消融的病友，2个月后复查，肿瘤几乎还是那么大，之前的治疗到底疗效如何？此外，一部分患者特别焦虑，肺部发现了癌症，那么到底其他部位有没有？接受PD-1抗体等免疫治疗的病人，如何判断是否存在假进展？ PET通过同位素标记葡萄糖，癌细胞要是活着，而且还在活蹦乱跳、生儿育女的话，它就一定需要消耗很多的能量，需要吃进去很多葡萄糖，从而会被标记上同位素。 PET就是通过观察和计算，一定时间里身体某个部位摄取带有同位素标记的葡萄糖的多少，来反应这个部位是不是癌变了，如果是的话，肿瘤的活性如何。 这么好的东西，那是不是人人都应该做一个，是不是应该每个月都做一个？且慢，PET的确是挺好，但有三个弊端： 贵。普通的CT/MRI，一般千把块钱就搞定了，PET动辄上万。 有辐射。PET-CT的辐射，大约是CT的4-5倍；辐射，是会致癌的。 有的肿瘤，PET也是会漏掉的。比如消化道里较小的肿瘤，PET有可能漏诊。 综上所述，对于PET，萝卜医生的建议是：不建议作为癌症的早期筛查，不建议用于绝大多数肿瘤的常规随访，但是结合病情需要，该出手时还是要出手。   基因检测：这次回答五个问题 基因检测的问题，其实之前的科普文章里已经反复提及，但还是架不住病友们百折不饶地发问，因为首先推荐大家读一读这几篇之前的文章： 诊断癌症的第一天，就该知道的十件事（下） 血尿基因检测指导肺癌靶向治疗：疗效不输组织！ 【欧洲肺癌大会】癌症晚期不想穿刺活检？试一试血液检测！   1：基因检测有什么用？ 基因检测，主要的作用有如下几个： 指导靶向药选择：EGFR突变的肺癌病人用易瑞沙、特罗凯；HER2扩增的乳腺癌、胃癌病人，用赫赛汀；BRAF突变的恶性黑色素瘤患者，用维罗替尼。 指导PD-1抗体的合理使用：MSI-H或者TMB高的病人适合PD-1抗体治疗，而MDM2基因扩增等少数病人接受PD-1抗体治疗可能爆发进展。 用于疾病的复发和耐药的监测：提前几个月发现肿瘤复发、耐药：什么东西这么神？！ 筛查遗传性癌症：比如部分肠癌。 协助评估患者的生存期：比如携带BRAF突变的肠癌，相比于BRAF野生型的肠癌，生存期要短好几倍。 协助诊断一些疑难病例：比如一些形态学上非常接近的肉瘤，都需要检测特定的基因变异来确诊。   2：基因检测，测多少个基因合适？ 一般情况下，只要做国内外指南推荐的若干个基因就行了；每一种癌症，都有明确的规定和推荐，一般都在几个到十几个不等。部分无路可走或者腰缠万贯的病友，基于自愿的原则，一定要把人类已知的数百个癌症相关的基因都测一遍，那也不拦着。   3：靶向药，是不是都要先做基因检测？ 不是。抗血管生成为主的靶向药，如贝伐珠单抗、瑞戈非尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、卡博替尼、西地尼布、olaratumab等新药，并不一定需要做基因检测——因为，现在并不知道，哪个或者哪几个基因突变，或者染色体改变，与这些药物的疗效有相关性。   4：血液基因检测是否靠谱？ ASCO2016 | 15000例病人：血液基因检测准确率高于90%！ […]

  肿瘤突变越多，就能产生更多的异常蛋白质；这些异常的蛋白质，就越来可能被免疫系统所察觉——哎呦，身体里怎么有异常的东西出现了，快过去看看，是不是有细胞造（癌）反（变）。 这也是为什么，我们推荐想接受PD-1抗体治疗的病友，先测一下MSI和TMB。 MSI，就是微卫星不稳定性。MSI阳性意味着癌细胞内修复基因突变的机制缺陷了，癌细胞内基因在复制的时候如果出错就不能被修正了，因此就会产生更多的基因突变。 TMB，则是直接检测肿瘤组织中突变的数量，到底突变了几个基因，还是几十个基因，还是几百上千个基因，是一个非常量化的指标。 不过，虽然MSI和TMB检测已经比较成熟，但是接受这类检测的病友并不多——因为很多病友没有足够的组织切片。因此，最近一两年，越来越多的技术力量集中于利用血液标本进行基因突变个数的检测。 近期，加州大学圣地亚哥癌症中心的Yulian Khagi教授发表了一篇重要的研究成果，对血液来源的标本，进行二代测序，锁定其中的54-70个最重要的癌基因，看看到底有多少个突变，从而来预测这些病人对PD-1抗体的疗效。 他们把突变分成两类，一类是非常明确的致癌的突变，比如EGFR L858R突变，比如KRAS G12D突变等；一类是意义未明的突变，也就说虽然癌基因上有了某个突变，但是这个突变到底和癌症有没有关系不确定——他们发现，不管是意义未明的突变个数，还是总的突变个数，趋势是一样的，突变越多，PD-1抗体疗效越好。 该研究小组一共入组了66位各种癌症的病友，对其血液样本中的DNA进行了检测，发现其中63人至少含有1个突变，中位的突变数量是3个。29%的病友携带超过3个意义未明的突变，33.3%的病友携带超过6个总突变。因此，该研究小组就把超过3个意义未明的突变、或者超过6个总突变，称为“突变较多“的病友；反之，称为”突变较少“的病友。 突变较多的病友，PD-1抗体的获益比例（肿瘤完全缓解+肿瘤部分缓解+肿瘤稳定超过半年），大大地高于突变较少的病友；分别是45%和15%，3倍之差！ ‍ 生存期差异也很明显，对于PD-1抗体‍获益的人群，突变较多的病友中位无疾病进展生存时间是23.2个月，而突变较少的病友只有11.7个月，生存期差1倍以上。总生存期方面，突变较多的病友中位总生存期尚未达到，而突变较少的病友中位总生存期只有10.72个月。 而对于PD-1抗体治疗无效的人群，突变多少对生存期就没啥影响了。 因此，未来不断优化以后，血液基因检测突变的个数，或许将成为一种有用的预测PD-1抗体疗效和生存期的好办法。当然，还需要进一步技术优化和扩大样本量研究。 参考文献： [1]Hypermutated Circulating Tumor DNA: Correlation with Response to Checkpoint Inhibitor–Based Immunotherapy. CCR. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1439 [2]Kowanetz M, Zou W, Shames DS, Cummings C, Rizvi N, Spira AI, et al. Tumor mutation load assessed by FoundationOne (FM1) is associated […]

如今的医学，诊断肿瘤方法除已有的影像学、肿瘤标志物等传统方式，基于血液标本的循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）是研究的热点。   20世纪中期，人们研究发现，细胞核内DNA并非一直隐藏在细胞核内，他们会到处溜达，游离在血液等体液中的DNA称为cfDNA。循环肿瘤DNA（ctDNA），顾名思义，就是肿瘤细胞来源的cfDNA，主要存在血液、滑膜液、脑脊液、尿液等。   作为cfDNA中特殊类型，ctDNA能够直接反映肿瘤患者的基因信息。相比于其他传统的肿瘤标记物，ctDNA有半衰期短、假阳性率低、实时反映肿瘤本身特点。但是ctDNA本身含量少，提取检测难度大。随着定量检测技术发展，DNA检测灵敏度逐渐提升，人们陆陆续续在多种肿瘤类型患者中研究，证明ctDNA在肿瘤诊断和治疗中的价值。 利用ctDNA中的基因突变，进行肿瘤的动态监测，可以更早地发现疾病复发或者靶向药耐药：这方面，咚咚肿瘤科已经发表了不少的科普文章☞提前几个月发现肿瘤复发、耐药：什么东西这么神？！   最近的2017年美国临床肿瘤学年会报道了一项有趣的研究：利用ctDNA监测，也可以预测免疫治疗的疗效。科学家发现，在使用PD-L1抗体durvalumab药物治疗的尿路上皮膀胱癌患者中，ctDNA水平降低的患者有更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。   截止2016年10月24日，共入组103位尿路上皮膀胱癌患者。他们每2周接受10 mg/kg durvalumab药物治疗，平均随诊8.4月。共测量33位膀胱癌患者治疗前和29位患者治疗前和6周治疗后的血浆ctDNA，检测70个肿瘤基因有无突变，并统计患者治疗前6周的平均等位基因突变频率（VAF，包括单核苷酸突变，基因插入或缺失）。   结果：使用durvalumab治疗6周后，缓解组患者ctDNA中平均VAF显著下降，而复发组患者ctDNA中平均VAF下降则不明显。ctDNA VAF下降组患者和VAF升高组患者的无病生存期和总生存期见下表。 VAF下降/升高的患者生存情况对比   结论：①durvalumab治疗6周后，对药物有反应的患者ctDNA VAF减少，复发患者ctDNA降低无统计学意义。②durvalumab治疗6周后，VAF下降的程度和患者的无病生存期和总生存期相关，提示VAF可以作为临床有效监测病情有无复发或缓解的预测因素。 总的来说，ctDNA对于肿瘤的早期诊断、个体化治疗、监测病情、早期发现疾病复发都有重大意义，近些年来人们致力于如何有效利用该标志物帮助癌症诊断和监测。除了上文提到的膀胱癌，在乳腺癌、结肠癌、肺癌等肿瘤领域也有类似研究，并得到相似的结论。我们可以期待该技术日趋完善成熟后将会给肿瘤诊断和治疗带来重大的帮助。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_184983.html [2]Wan JC, Massie C, Garcia-Corbacho J, et al. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer. 2017 Apr;17(4):223-238.

经常有病友问：血液基因检测，到底是否靠谱？——这个问题其实不好回答，关键是血液基因检测的方法太多，检测的东西也不一样，答案是不一样的。 如果用数字PCR的方法，检测少量的、若干个（比如1个，2个这样）已经很成熟的基因突变，比如肺癌病友的EGFR L858R突变、EGFR T790M突变、EGFR 19外显子缺失突变之类的，那么阳性率和准确率，大约能高达95%以上，而且目前已经获得国内外相关部门的许可，绝大多数专家也是认可的。 ↑↑↑目前咚咚EGFR单基因检测都是ddPCR（微滴式数字PCR）平台检测，更加精准。 但是，如果用二代测序的方法，同时测试几百甚至上千个基因，那么其靠谱程度，目前还是一个未知数。 今年的美国临床肿瘤学年会正在芝加哥召开，会上公布了一个大数据：入组了161名患者，同时收集血液和组织标本，进行508个基因的二代测序分析。 89%的病人，在血液中也能测到至少1个基因突变，也就是阳性率大约是89%；乳腺癌患者，97%的病人血液中能测到至少1个基因突变；非小细胞肺癌的病人，85%，前列腺癌的病人，84%——总体而言，阳性率还是蛮高的，逼近90%。 准确率如何呢？那就要看病理组织中检测到的突变，和血液中检测到的突变，是不是一样。 组织中检测到的突变，73%能在血液中同时检测到；对于那些有靶向药可用的、对于病人的治疗意义重大的“幸运突变”，76%能同时从血液中测到。 此外，也发现一个有趣的现象： 一小部分病人，在血液中测到了有药可用的“幸运突变”（如ESR1, PIK3CA, HER2, EGFR等），但在组织中没有测到。也就是说，有时候血液检测比组织检测发现了更多的“幸运突变”。当然目前尚不可知这些突变是不是有意义，病人根据血液检测的结果指导靶向药治疗，疗效几何。 综上所述，截止到目前，利用血液标本、用二代测序的方法，进行大规模的基因检测，阳性率还是不错的，准确度大约在70%-80%；更新、更准确的技术，还有待进一步改进和创新。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191692.html [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2017/novel-sequencing-approach-detects-circulating-tumor-dna-in-89-of-patients-with-advanced-cancer

编译：wrangx 来源：肿瘤资讯 组织和血液是检测EGFR最重要的材料，如何理解组织和血检EGFR突变状态不一致呢？王洁教授在JTO发表研究，肿瘤异质性和AMRS法低敏感度是导致不一致的主要原因。对组织检测阴性而血检EGFR突变阳性，TKI治疗依然有效。先血检后组织检测流程是合理的，因为检出效力不会下降且节省标本。 背景 组织是EGFR突变检测的金标准材料，但活检组织只是整体肿块一部分，无法克服肿瘤异质性，且有三分之一患者无法获得组织，因此在临床中需积极寻找替代组织的检测材料。ctDNA（循环肿瘤DNA）因无创、动态及克服异质性成为研究领域的热点。多项研究数据显示血检和组织EGFR突变状态一致性为60%~80%，血检阴性而组织阳性为不一致的主要原因，而血检阳性而组织阴性比例较低。ctDNA浓度低且不断被清除、ARMS敏感性低导致组织检测阳性而血检阴性，但即使采取更敏感的微滴数字PCR（ddPCR）或二代测序（NGS）仍存在组织阳性的血检阴性的情况。 为什么会出现EGFR突变T-/C+？原因可能为肿瘤异质性、样本量小甚至是假阳性。但EGFR突变T-/C+患者可从TKI治疗中获益，因此要识别EGFR突变T-/C+的准确性。 本研究目的分析组织（T）和ctDNA（C）EGFR突变状态不一致的原因和临床意义。 方法 2005年3月至2015年3月北京肿瘤医院和医科院肿瘤医院DHPLC或ARMS法血液检测EGFR5973例，有组织标本2463例。主要纳入条件ARMS检测组织和/或ctDNA阳性，且接受EGFR TKI治疗。分为三组，组A：EGFR突变T+/C+，组B：EGFR突变T-/C+，组C：EGFR突变T+/C-。组B采用ddPCR或NGS再次检测，组C采用ddPCR再次检测，对手术标本微切割后ddPCR检测。 结果 1. EGFR突变基线特征 组织或血检EGFR阳性1017例，其中，组织血检均阳性644例，仅组织阳性345例，仅ctDNA阳性28例。总体上，组织和ctDNA的EGFR检出率分别为40.1%和27.3%，一致性为84.9%。与组织比较，ctDNA用于检测EGFR敏感性和特异性分别为65.1%和98.1%。472例接受TKI治疗，A组264例，B组28例，C组180例。 2. 组B（T-/C+）综合分析 再次ddPCR检测28例均有突变（19外显子缺失16例，12例L858点突变），与AMRS检测结果一致。对组织标本行ddPCR检测，10例（10/28）EGFR突变由阴性变为阳性，2例原发灶突变阴性而肝转移灶标本检测阳性。NGS检测剩余16例患者， 1例因标本不足无法行NGS，10例为阳性，中位等位基因频率1.13%。 对ddPCR和NGS组织检测均阴性的5例患者采取微切割后再次行ddPCR，中位切割数值16，共78份切割标本。5例患者共10份微切割标本发现EGFR突变，中位等位基因频率为0.24%。这说明肿瘤内部具有异质性。 3. 组C（T+/C-）不一致性分析 ddPCR再次检测，64例ctDNA由阴性变为阳性。ddPCR检测阳性和阴性患者比较，EGFR阳性肿瘤负荷大（≥2个器官转移对比＜2个器官转移）。尽管ddPCR高度敏感性，仍有116例血检阴性。假阴性率26%。 4. EGFR突变状态与TKI疗效间关系 客观有效率（ORR）组A、组B和组C分别为54.6%、46.4%和53.9%，三组间无差异（P=0.715）。组B中位PFS和OS为6.5个月和18.9个月，在数值上劣于组A（PFS和OS分别为9.5个月和25.0个月）或组C（PFS和OS分别为9.4个月和29.1个月），但未达到统计学差异。AMRS检测组织阳性444例，血检阳性292例，两组间PFS和OS结果类似（组织阳性组PFS9.5个月和OS26.6个月，血检阳性组PFS8.5个月和OS为24.8个月）。尽管TKI治疗均有效，但组织或血检都不能检测出所有阳性患者。 5. 检测顺序 仅依靠组织或ctDNA检测EGFR突变是不准确的，两者需要联合。临床上多选择先组织检测，在组织检测阴性或组织量不足时考虑血检（T→C模式）。与T→C模式比较，C→T模式可节约30%组织。 结论 因肿瘤异质性、ARMS检测低敏感性导致组织和血检EGFR突变状态不一致。血检→组织模式用于检测EGFR突变是合理的临床流程。 启示 本文重点是组织和ctDNA检测EGFR的不一致。文章三个发现，第一肿瘤异质性和AMRS低敏感性是导致组织或ctDNA检测出现假阴性的原因；第二对组织阴性而血检阳性者，尽管突变丰度低且肿瘤存在异质性，但仍从TKI治疗中获益；第三，AMRS检测组织或血液无法发现所有的EGFR突变。 文献报道T-/C+发生率为1~10%，作者认为组织为假阳性，因为该类患者发生于EGFR突变优势人群，即女性（57.1%）、不吸烟或轻度吸烟（67.9%）、腺癌（89.3%）。T-/C+组EGFR突变丰度低，需研究EGFR突变量与TKI疗效关系，但TKI疗效仍优于化疗。提示我们仅根据组织检测结果可导致患者丧失TKI治疗机会。 C→T与T→C两种模式检测效力类似，但C→T模式为其他基因检测节约组织，且C→T模式缩短了检测时间。这些结果都提示从血检到组织检测模式的合理性，但还需其他研究的支持。 参考文献 Comprehensive analysis of the discordance of EGFRmutation status between tumor tissues and matched circulating tumor DNA in advanced non-small-cell lung […]

一年一度的美国临床肿瘤学年会 (ASCO)，正在芝加哥如火如荼地召开，来自全世界数万名肿瘤学顶尖专家正在你追我赶地宣布自己的重大发现。 法国里昂的一群科学家宣布了一个精准医学的重磅突破：2490名复发难治、其他治疗均告失败的病友参与了一项名为ProfilER的基因检测指导下的靶向治疗研究。他们发现：52%的病友至少有1种靶向药可用，部分听从基因分析的结果接受了靶向治疗的病友生存期明显延长。 这是一项颠覆性的研究，开放入组，不区分癌种，只要是复发难治、现阶段“无药可医”的病友，拿着病理组织，自愿接受基因分析。 ↑↑↑不同癌种，相同基因的患者被分进同一个篮子里 截止到目前，他们已经入组了2490名患者，已经完成了1826份病理组织的基因分析：60个最常见基因的分析和外基因组分析——940名（52%）患者至少有一种可以有靶向药可以用的基因突变（579名患者只有1种“幸运突变”，另外的358名患者至少有2种”幸运突变“，最多的患者有6种”幸运突变“）。 最常见的“幸运突变“包括： KRAS (n=156, 8.5%)，PIK3CA (n=150, 8.2%)，CDKN2A (n=174, 9.5%)，PTEN (n=49, 2.7%)，CCND1 (n=97, 5.3%)，FGFR1 (n=56, 3.1%)，MDM2 (n=53, 2.9%)，HER2 (n=42, 2.3%)，EGFR(n=41, 2.2%)。 根据这些基因突变，就可以针对性给病友推荐合适的靶向药了，专家组一共给644名患者基于基因分析推荐了合适的靶向药，其中101名患者接受了专家组的建议（另外的五百多人，由于各方面的原因，比如经济能力、比如患者主观意愿等，未听从专家组的建议接受相应的靶向治疗）。 专家组给出的靶向药，最常见的是mTOR抑制剂、抗血管生成药物、EGFR抑制剂、细胞周期调控的靶向药等。 疗效方面： 2.3%的患者完全缓解、15.1%部分缓解、33.7%疾病稳定——总的疾病控制率51.1%，24%的患者疗效维持时间超过半年。 更重要的是，与未接受专家组的建议的病友相比，接受了相应的靶向治疗的病友，生存期明显延长。两组的3年生存率分别是46.1% VS 53.7%, 5年生存率分别是28.1% VS 34.8%，绝对数提高了7%，相对数提高了24%——接受基于基因分析结果推荐的靶向治疗的病友，死亡风险降低了24%！ 目前该临床研究还在继续进行，期待传来更多的佳音。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191877.html [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2017/genomic-profiling-yields-os-benefit-for-patients-with-targeted-therapy-matches

肺癌、乳腺癌等多种实体瘤很容易出现脑转移，尤其是晚期的病人。 合并脑转移的晚期实体瘤，尤其是合并脑膜转移的病人，预后极差，平均生存期不足1年，甚至在半年左右。 合并脑转移的病人，治疗方案很少：寡转移主要是靠放疗、手术为主，多发转移就非常纠结了，因为手术肯定没法做了，全脑放疗后遗症比较重，病人生活质量普遍不高，但药物治疗又不甚理想——绝大多数药物，甚至是绝大多数的靶向药，无法很好地进入脑子，因为脑子和血液之间隔着一堵厚厚的“墙”，学名“血脑屏障”（上帝造人的时候，安排这层屏障，主要是为了防止血液里的有毒有害物质、致病的微生物进入脑子，脑子是人体的司令部，造一堵牛逼的防护墙，天经地义呀；但是，这一点被万恶的癌细胞巧妙地发现以后，它就老喜欢躲到脑子里去，五毒不侵了）。 能较好地穿透这堵墙的药物是不多的。化疗药里，透过“血脑屏障“能力较强的有：替莫唑胺、培美曲塞等；靶向药里，能力较强的有：AZD9291、贝伐单抗；PD-1/PD-L1抗体，也能钻进去。 今天呢，萝卜医生再给大家介绍一种，钻墙能力很强的新药：AZD3759，这是一种用于有EGFR突变的、合并脑转移晚期肺癌（当然，没有脑转移的也能用啦）。 和第一代靶向药里透过血脑屏障能力名列前茅的特罗凯（厄洛替尼）相比，AZD3759的钻墙能力明显技高一筹：特罗凯大约只有10%的药物能进入脑子，只有15%左右的药物能进入脑脊液（见上图蓝框）；而AZD3759，60%以上的药物能进入脑子，40%左右的药物能进入脑脊液（见红框）。 既然能透过血脑屏障，那么抗肿瘤的能力如何呢？下图是老鼠模型的直观图，左边是有脑膜转移的肺癌老鼠模型，右边是有脑转移的肺癌老鼠模型，从上到下三种治疗方式：什么药也不打、特罗凯、AZD3759，蓝色的符号就代表肿瘤。结果是一目了然的：不管是脑转移还是脑膜转移，AZD3759的疗效都优于特罗凯。 最激动人心的，还要看病人的数据： AZD3759，初露锋芒 韩国的安明珠教授作了21例合并脑转移的EGFR突变的晚期肺癌，用AZD3759治疗的临床研究，结果如下： 21例病人中，11例（52%）病人脑转移缩小，8例病人同时合并脑外的其他转移灶也缩小。 此外，安教授还研究了12例合并脑膜转移的晚期肺癌病人，结果如下： 12例EGFR突变的合并脑膜转移的晚期肺癌，接受AZD3759治疗：6例（50%）患者脑膜转移明显改善，3例患者的症状明显缓解，5例患者的脑脊液检查癌细胞已经消失，4例患者脑外病灶同时缩小，疗效维持时间最长的已经超过半年。 看一个具体的例子： 目前，该药物已经完成一期临床试验，正在开展二期临床试验，让我们拭目以待。 参考文献： [1]Yang Z, Guo Q, Wang Y, et al. AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases. Sci Transl Med. 2016 Dec 7;8(368):368ra172. [2]Tan CS, Cho BC, Soo RA. Next-generation epidermal growth factor […]

肺癌发病率和死亡率毫无疑问的全球第一。近年来，由于人口老龄化和环境恶化，我国肺癌发病逐年上升，预计到2025年，我国每年肺癌新发病例将超过100万。 所幸，进入20世纪后，研究者们发现了肿瘤产生的罪魁祸首。研究表明人体正常基因的突变造成了恶性肿瘤的发生、转移和耐药。这些导致肿瘤发生的基因，我们将其叫做肿瘤的驱动基因。 目前，我们已发现的肺癌的驱动基因已达数十种。 在这数十种中，EGFR基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见，中国患者突变率35-40%，常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，这两种突变为常见突变。除19与21号外显子外，其他突变的发生概率较低，被我们称为罕见突变。 那么，明确非小细胞肺癌的驱动基因到底有什么意义呢？经过医学研究者的努力，针对EGFR基因的突变，如今我们已经可以使用针对性的靶向药物来对这个基因进行阻断，从而达到控制肿瘤的目的。随着EGFR靶向药物的面世，我国近一半的患者已经通过靶向药物受益，获得了更好的肿瘤控制率。 但靶向药物也有其缺陷。在患者服用一段时间后（这个时间因人而异，通常是9-10个月左右），狡猾的肿瘤细胞又会进一步进化，通过其他的基因突变通路来继续繁殖，导致靶向药物无效。这个过程我们称之为耐药。 然而随着医疗的进步，耐药这个问题也在一步步解决之中。在对耐药问题进行研究后，我们发现了EGFR19/21基因耐药后产生的新的突变位点也有迹可循：50%左右的患者产生了EGFR基因中的另外一个位点：T790的突变，20%-30%的患者产生了一个全新的CMET突变。我们也可以采取对应的靶向药物针对这些基因突变来控制肿瘤。 每个患者的基因突变情况都不同。那么，我们怎样才能得知患者个人的基因突变情况呢？目前，在临床上，我们采用基因检测来详细了解每一位患者基因突变情况。目前，基因检测已经进行到第二代，可以通过患者的一部分肿瘤组织，甚至是10mL血液来检测所有已知的癌症相关基因突变，可以节约样本，减少取样伤害，缩短检测时间，让肺癌患者获得最大的临床受益。咚友们登陆咚咚肿瘤科APP即可预约各种基因检测，咚咚只选最专业的检测产品。此外，已检测后的结果也可以在咚咚肿瘤科APP内预约进行解读，依然最专业。 美国、欧洲指南推荐的肺癌EGFR/ALK/ROS1多个基因检测 EGFR常见突变的靶向药物选择 如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，即19外显子缺失，或21号外显子L858R突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，如吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。 那患者究竟选择哪一种呢？一项入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位OS分别为：65.8%和58.9%、10.7个月和9.6个月。 一篇分析了四种EGFR的靶向药物：易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼，截止到2014年的研究，结论表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，缺点是皮疹、腹泻等副作用大一些。 此外患者出现脑转移，推荐选择厄洛替尼，因为它有更高的血脑屏障透过率，在脑脊液的浓度最高。 埃克替尼与厄洛替尼类似，但要每天服用三次，血药浓度波动大。厄洛替尼每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上都是最好的，冬瓜强烈推荐厄洛替尼。 四种EGFR TKi的疗效和副作用比较 还有一点需要提醒各位咚友的是：不是存在EGFR基因突变就一定有效，可能存在耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因突变造成旁路激活。因此，患者在做基因检测时，最好的方式就是检测所有常见的突变基因，这样可以避免EGFR突变阳性，靶向药却无效（可能存在一些耐药位点及其他基因的旁路激活），还可以避免错过除EGFR外其他可以使用靶向药物的基因突变，丧失治疗机会。 非小细胞肺腺癌驱动基因图谱（东亚） EGFR罕见突变怎么办？ 在EGFR突变的患者中，除19/21位点突变外，还有一些概率较低的突变可能存在。如G719X、L861Q和S768L突变等。 在国内肺癌专家吴一龙教授对中国肺腺癌患者使用阿法替尼进行的一项研究中，发现阿法替尼对EGFR基因罕见突变疗效较好。 但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。这部分患者可以使用目前FDA已经获准上市的奥希替尼（AZD9291）进行治疗。在两个临床试验中，奥希替尼对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。 目前该药在中国未获批（可以通过咚咚肿瘤科预约港澳医生购买）。如果使用该药再次耐药，一般表明EGFR基因上的C797S突变，患者可以再用特罗凯联合奥希替尼联合治疗，同时穿插化疗、抗血管生成的靶向药物治疗。 一代EGFR靶向药耐药后怎么办？ 在进行EGFR突变的靶向治疗中，在服药一段时间后都会产生耐药。经过分析研究，大部分患者耐药原因是T790M突变（突变概率60%左右）。 针对该突变位点，目前可以使用奥希替尼（AZD9291）来继续控制肿瘤。奥希替尼是阿斯利康公司推出的第三代EGFR靶向药物，对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。除了T790突变的患者外，其他耐药原因还有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌。 对于EGFR耐药，冬瓜建议对症下药：即在发现第一代EGFR靶向药物耐药后，及时进一步进行详细的基因检测，确定耐药后继发的突变，根据继续突变来选择靶向药物。 例如，继发突变是T790M突变的话，则使用奥希替尼（AZD9291），如果是其他突变导致耐药则需用对应的靶向药物，如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或者参加相应的临床试验。 第一代靶向药物耐药原因和应对策略  

作者：菠菜、萝卜 毫无疑问，KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变。 各种临床数据都已经证明：相比于KRAS不突变的患者，KRAS突变的患者生存期比较短。更可怕的是，KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高：接近90%的胰腺癌患者会发生KRAS突变，30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者也会发生KRAS基因突变，这些患者几乎没有靶向药可用。 曾经，很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒，全部失败了：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼……话说，EGFR抑制剂都已经开发到第四代了，KRAS的第一代药物还不知道在哪里躺着呢。 所以，到目前为止，想通过靶向药来直接抑制KRAS突变，有些困难。不过，也不是完全没有希望。 最近召开的AACR年会公布了一项来自中国的临床试验数据： 新型抗癌药BGB-283针对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%；对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%；对RAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。具体临床数据如下： BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，希望BGB-283可以打破KRAS突变患者没有靶向药的魔咒，给更多患者带来福音，百济神州，加油！ 除了靶向治疗，针对KRAS突变的免疫治疗也有不少值得关注的进展。 KRAS突变的肺癌 在PD-1抗体Opdivo针对非小肺癌的临床试验中[1]，研究人员发现抽烟、EGFR不突变和KRAS突变的肺癌患者更容易获益。具体数据如下： 数值越小，越能从PD-1抗体中获益 KRAS突变的肠癌 在2016年的ASCO会议上，罗氏公布了PD-L1抗体Tecentriq联合MEK抑制剂Cobimetinib针对MSS/KRAS突变的肠癌患者的一期临床试验：招募23位MSS的肠癌患者，其中20位具有KRAS突变，Tecentriq的剂量是800mg，2周一次，Cobimetinib的剂量每天从20-60mg（吃21天，停7天）。4位患者肿瘤缩小至少30%，5位患者肿瘤不进展，总的疾病控制率40%。 针对KRAS的免疫细胞治疗技术 2016年12月18号，免疫细胞治疗的鼻祖Steven A. Rosenberg在最权威的《新英格兰医学杂志》发布重磅研究成果：一位KRAS突变的肠癌患者接受免疫细胞治疗之后，肺部的七个转移灶，6个都有缩小；另外，他们还找到了可以识别KRAS 突变的TCR（具体可以看：无药可治的KRAS突变有了免疫治疗：权威杂志发布重磅成果），目前正在和大名鼎鼎的细胞治疗公司KITE合作，可能很快就会开展专门针对胰腺癌、肺癌和肠癌KRAS突变的患者的临床试验。 期待更多针对KRAS的研究，我们还会继续关注。   参考资料： [1]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39. [2]http://amda-2v2xoy.client.shareholder.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=990203 [3]http://astrogoread.astro.com.my/topics/article/s_8180-s_8180-9135984 [4]http://meetinglibrary.asco.org/content/171295-176 [5]BGB-283 Deemed Effective in Phase I Study. Cancer Discov. […]

海普洛斯推出【液体活检口袋书】专栏，对液体活检进行系统、全面的介绍。 第8期，我们将对cfDNA全基因组测序技术进行介绍，期望使您熟悉该领域的发展情况。 ▼ cfDNA全基因组测序技术的魅与惑 从无创产检到肿瘤检测 科学研究的一大魅力之处在于，当探究一个问题时，总会伴随有其他的意外发现，同时也有新的问题产生。自然乐于馈赠，亦彰显神秘。cfDNA全基因组测序技术的发展为此做了一个很好的例证。该技术始于无创产前诊断，可以灵敏地检测出妊娠期胎儿染色体倍性异常；然后缘于意外地在无创产前诊断中发现，假阳性结果可能是母体患肿瘤所致，进一步应用到肿瘤诊断领域；再接着通过技术不断改进，又广泛应用于肿瘤研究各个领域，包括驱动变异寻找，耐药机制探究和肿瘤早筛等。 无创产前检测中意外诊断出了肿瘤 液体活检第一个走向临床的产品是无创产前诊断，其原理是：在妊娠期，胎儿的游离DNA片段会穿过胎盘释放到母体外周血中，其在母体cfDNA中的比例约为5%-20%。应用大规模平行测序技术对母体cfDNA进行测序，将比对到各染色体的reads数通过均一化后，可代表每条染色体的数量。含有三条21，18或13号染色体的异常胎儿会释放更多特定染色体的cfDNA到母体血浆中，导致该染色体的reads数比例增加。[1] 一位37岁的母亲，在妊娠第十三周进行了无创产前检测，结果显示13号染色体为三倍体和18号染色体为单倍体的染色体倍性异常。进一步的羊膜穿刺手术却显示胎儿染色体倍性正常。为了排除无创产前技术操作过程中的问题，该孕妇在妊娠第十七周进行了第二次无创产前检测，结果仍显示13号和18号染色体倍性异常。在产后该母亲出现了明显的子宫颈癌症状，并诊断出了子宫颈癌。肿瘤组织检测发现肿瘤细胞染色体倍性异常。真相终于大白：原来异常的无创产前结果是由于母亲患肿瘤所致，那些异常的cfDNA不是来自胎儿，而是由母体肿瘤释放的。[2] 这不是个例，在美国一项针对无创产前假阳性结果的研究中，12.5万的检测样本中，3700多例结果为阳性，其中39例出现多条染色体倍性异常， 这其中的10人进一步被诊断出患有肿瘤，并且她们生下的胎儿都是正常的。因此，当无创产前的检测结果和进一步的羊水穿刺结果不一致时，母亲约有20%-44%的风险患有肿瘤。[3] 技术更新带来肿瘤领域的广泛应用 而上面的问题更容易让我们深入思考，是否我们可以用无创产前技术来做肿瘤诊断？大量的肿瘤基因组测序结果表明，肿瘤基因组总会有染色体结构变异，甚至某些基因组区域的拷贝数变异和融合是肿瘤的驱动突变，在肿瘤的发生和进化过程中起到了关键作用。是否我们可以利用该技术来检测肿瘤患者基因组染色体结构变异，以此来做肿瘤诊断？ 在一项应用无创产前技术对16例早期和16例晚期卵巢癌患者进行检测的研究中，分别占6/16和7/16的早期和晚期患者中检测到了>15M染色体区域的倍性异常。[4] 这个结果差强人意，但这其实只是无创产前技术上的限制，无创产前技术的cfDNA全基因组测序深度仅有0.1X-0.2X，同时由于CNV算法上的原因，其能检测到染色体倍性改变的区域仅限于大于15M的大区域。如果我们增加测序深度，并改进算法，相信可以检测到小区域内的染色体倍性区域改变，而这些染色体小区域的改变在肿瘤基因组中更常见。果然在另一项研究中，研究者在加大了测序深度，并改进了基因组拷贝数变异算法后，可以检测到小于5M区域的染色体结构变异，在肿瘤患者中检测到亚染色体区域异常的灵敏度达到了29/31。[5] 在目前测序成本较高的情况下，进行高深度的cfDNA全基因组测序并不现实，于是发展出了新的折中模式：低深度全基因组测序+高深度区域靶向测序。低深度全基因组测序可以检测出大区域的染色体结构变异，为了进一步深入研究小区域内的基因组拷贝数变异，可以进行区域靶向高深度测序。这样便可以较全面有针对性的检测出肿瘤染色体结构变异。该技术很快便广泛应用于与肿瘤拷贝数变异相关的驱动变异寻找，治疗检测和耐药机制探究等领域。[6-8] 在肿瘤早筛中的机遇与挑战 在肿瘤研究领域，肿瘤早筛是目前难以跨越的高峰。因为在肿瘤发生早期，癌变的细胞数目非常有限，常规的影像学和蛋白分子标记等检测手段无能为力。来自于受检者外周血中的cfDNA，可以动态全面的反映受检者基因组状况，因此是绝佳的肿瘤早筛研究对象。早期肿瘤细胞释放到血液中的ctDNA量同样非常有限，其在cfDNA中的含量一般在万分之一以下，因此想检测到ctDNA中SNV和INDEL水平上的变异，对于目前的DNA检测技术来讲，非常具有挑战性。但是我们可以利用cfDNA全基因组测序技术，检测其是否有染色体结构异常，即便是万分之一以下的变异，技术上也是可行的。 然而，利用该技术进行肿瘤早筛，仍然困难重重：首先，我们需要获得健康人的cfDNA染色体倍性基线，cfDNA有独特的断裂方式，释放到血浆中的cfDNA并不是均匀覆盖基因组，因此健康人基线对于灵敏检测非常关键。其次，要想获得合理的测序深度和染色体结构变异算法，需要不断的技术优化。最后，能否检测到特异的染色体结构变异，以此作为肿瘤早筛的分子标记，尚需要事实来说话。 -END- Reference [1]PrasadV., Non-invasive, serum DNA pregnancy testing leading to incidental discoveryof cancer: A good thing?,Eur J Cancer (2015),http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2015.07.029 [2]OsborneCM, Hardisty E, Devers P, et al. Discordant noninvasive prenatal testingresults in a patient subsequently diagnosed with […]

作者：菠菜 毫无疑问，肺癌是全球死亡率最高的肿瘤，没有之一。 有的患者很幸运，有基因突变，比如EGFR，吃吃易瑞沙或者特罗凯或者9291等，效果很不错；而对于没有基因突变的患者来说，大概率只能先用化疗或者使用最新的免疫治疗药物PD-1抗体进行治疗了，效果因人而异，多少有些碰运气。 不过，肿瘤治疗不能一直靠运气。这几年，精准医疗的口号越来越响，同病不同治的治疗理念也越来越深入人心，不少的科学家、临床医生和药厂都在努力进行科学研究，希望帮助每位患者找到最适合自己的治疗方案，不再靠运气。 今天，我们来看一位晚期肺癌患者如何让肿瘤消失，同时我们也分析一下：为什么他可以创造奇迹！[1]。 患者男，67岁，肺鳞癌，右肺腋窝处5.5cm。先后进行了手术-辅助化疗-放疗-辅助化疗，效果不错，肿瘤迅速缩小，但是在右肺上部有放射性肺炎。不幸的是，4个月后，患者的肿瘤复发，右肺腋窝又出现一个肿块，左肺也有新发病灶。接下来，患者参加一个多西他赛联合其它药物的临床试验，两次用药之后肿瘤继续缩小，但是6个周期后耐药，肿瘤继续进展。 相信上面的这段经历，不少肺癌患者都经历过：化疗有效，但是很快耐药，接下来该咋办？ 无奈之下，患者进行了PD-1抗体Opdivo的治疗，剂量3mg/kg，2周一次。 用药四周之后，患者出现了活动后呼吸困难和乏力的副作用，没有发烧、咳嗽和盗汗。不过，医生还是当天进行了X光检测，肺部并没有发现明显的问题。所以，让患者继续用第三次PD-1抗体。 用药6.5周后，患者的呼吸困难的症状继续加重。医生进行了PET-CT检测，发现患者有些肺不张，右肺下叶的肿瘤情况也很复杂，FDG活性增加，不能判断是肺炎、肿瘤进展还是PD-1药物的反应；有意思的是，纵膈和腋窝淋巴结的肿瘤FDG活性降低，预示着可能PD-1抗体有效果。鉴于情况复杂，临床医生排除了肺炎的可能，让患者服用抗生素抗感染，后面由于各种细菌培养都是阴性的，抗生素也停了。由于患者状态不佳，医生也停止了PD-1抗体治疗，一共用了三次。具体影像资料如下图： 又过了一个多月，到了第11周，患者呼吸困难和严重疲劳的症状还在恶化，依然没有改善。CT显示患者具有明显的肺部炎症，确诊为三级肺炎。于是，医生给患者使用了激素治疗，每天60mg 强的松。经过两周的治疗，患者呼吸困难的症状明显的改善，同时CT显示肺部炎症明显好转。具体影像资料如下： 幸运的是，患者虽然只使用了3次PD-1抗体药物，但是效果却非常好： 13周之后，患者的影像检查确定患者的肿瘤已经消失了，达到了完全缓解的程度。截止到这篇文章投稿的时候，患者依然没有复发，效果持续了至少14个月！ 那么问题来了，这位患者难道是中彩票了吗？ 当然不是，这一切也是有原因的，菠菜给大家继续分析分析：这位患者进行过基因检测和PD-L1检测，都预示着PD-1抗体的效果会不错。 基因检测 基因突变频率高 患者的4份肿瘤样本都进行了全世界最权威的Foundation One基因检测，一共测了315个基因。临床研究已经发现：肿瘤患者的基因突变频率大于16 mut/Mb，使用PD-1抗体就更容易获益，这个mut/Mb是突变频率的单位。而这位患者的检测结果显示，突变频率高达87.4-91 mut/Mb，超了6倍。 NOTCH1基因突变 患者的基因检测结果也有NOTCH1这个基因突变，我们之前的科普文章也已经提到：具有TERT、PTEN、NF1和NOTCH1基因突变的患者，更容易从PD-1抗体治疗中获益，具体参考：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 提醒：只是有研究发现，以上这4个基因突变的患者使用PD-1抗体的有效率高一些，存在一定的关系，具体的原因并不清楚。   PD-L1检测 在患者用药之后的第10周左右，医生通过气管镜取了一些肿瘤组织，进行了PD-L1检测，发现患者的PD-L1高表达。各种临床数据都表明：PD-L1表达越高的患者，使用PD-1抗体的有效率越高，具体参考这里：一文详解：PD-L1表达对PD-1抗体使用到底有多重要。很明显，这位患者就属于这样的幸运儿，几乎90%的肿瘤细胞都是PD-L1阳性的。检测具体如下图： 期待，每位患者都能创造自己的奇迹，不再靠运气。 参考文献： [1]Li, H., et al., Severe nivolumab-induced pneumonitis preceding durable clinical remission in a patient with refractory, metastatic lung squamous cell cancer: a case report. J […]