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华西“魔剪”:轰动全球的抗癌新技术真的可行吗?

作者:小D|2016年08月22日| 浏览:928

 

2016年7月21日,全球顶尖的学术杂志《自然》发表了一则新闻:来自中国四川的华西医院,启动了一项利用基因编辑技术抗癌的临床试验。如果顺利开展,这将是类似技术,在全球范围内,首次应用于人体……

 

一时间,舆论风起云涌,欢呼声和叫骂声四起。

 

这是一种被称为CRISPR-Cas9的基因编辑新技术,是这几年医学界最热门的生物技术,能够精确地将基因组中特定的遗传物质“剪去”甚至“替换”,被称为“魔剪”。

 

华西医院打算剪去的基因是PD-1,又是一个肿瘤领域近几年热得发烫的名词,PD-1抗体被一些媒体宣传为抗癌的“神药”,它确实让一些晚期肿瘤患者真正的获益。

 

“魔剪”+“神药”+“全球首次”,华西医院这是要逆天了么?!!

 

且慢,在跃跃欲试,想报名参加这个“创纪录”的临床实验之前,请您耐着性子,读读以下的科普。

 

什么是CRISPR-Cas9基因编辑技术?

 

细节很复杂,简单来说:这项技术可以允许我们在细胞里,快速高效地改造我们的基因。比如我们不想要某个基因A,我们就可以把它剪掉;如果基因A坏了,我们也可以尝试换成更好的基因B。CRISPR-Cas9就是这样一个工具,听起来非常酷炫吊炸天。

 

但是,人无完人,金无足赤。这把“魔剪”的成功率并不是100%,准确度也不是100%,甚至有的科学家认为不到一半。

 

在体外的细胞甚至动物实验中,基因A、B、C、D……X、Y、Z,颠来倒去,修剪和改造,似乎问题不大;但是,换成活生生的人……

 

敲除PD-1,真的安全吗

 

这个临床试验,打算利用CRISPR-Cas9敲除肺癌患者外周血或者肿瘤组织中的特异T细胞中的PD-1,回输给患者。

 

PD-1这个蛋白,对于维持免疫系统的动态平衡非常重要,它可以阻止免疫系统攻击正常的细胞和组织。大家可能听说过一些自身免疫病,比如红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管炎等,这些疾病就是免疫细胞不受控制的攻击自身组织造成的。

 

那么,敲除PD-1会不会引起肿瘤患者的T细胞攻击自身正常的组织和细胞,导致严重的副作用呢?

 

这个答案其实没有人知道,只能等临床数据。不过,在没有数据之前,我们可以搜寻相关的基础研究数据,预测一下可能会发生什么。

 

前方高能,做好准备,都是小老鼠的数据,仅供参考。

 

熟悉PD-1的人都知道PD-1是一个叫做Tasuku Honjo的日本科学家发现的,这位老爷爷当然也研究了PD-1的功能,他在1999年和2001年发表了两篇文章来讨论敲除PD-1基因对小鼠自身免疫病的影响:PD-1敲除的小鼠,可能会产生类似系统性红斑狼疮的症状,可能会导致严重的心肌疾病;此外,PD-1敲除的小鼠,体内自身反应性抗体浓度很高,死亡率很高!!!

 

口说无凭,看图说话(这个图有点专业,不感兴趣的,可以直接跳过):

 

 

图A显示,PD-1敲除的小鼠死的很快;图B显示,PD-1敲除的小鼠的心脏变得很大,免疫细胞浸润严重。

 

此后,别的科学家研究发现:PD-1敲除的小鼠更容易感染结核杆菌,而且发生了严重的全身炎症反应;PD-1敲除的小鼠在感染MHV-3病毒后,也发生了严重的自身免疫攻击。

 

综上所述,PD-1敲除之后,可能会引起严重甚至致命的自身免疫病。在临床试验中,研究人员会敲除患者T细胞中的PD-1,是不是也有类似的安全隐患,我们不得而知。

 

敲除PD-1,真的有效吗

 

很多患者朋友,都知道PD-1抗体对大部分肿瘤患者是安全的,有效率大概在20%-40%,在欧美很多国家,已经陆陆续续被批准用于多种癌症。

 

那么,直接在T细胞中敲除PD-1,效果会不会更好呢?

 

通过菠菜和咚咚医生的努力,我们找到了2015年Arlene Sharpe教授发表的重要研究成果。

 

Arlene Sharpe是肿瘤免疫治疗,尤其是PD-1通路基础研究的领军人物,同陈列平一样,也是菠菜和咚咚医生的偶像。

 

在这篇文章中,Arlene Sharpe利用LCMV这个慢病毒感染模型,研究了PD-1正常表达和PD-1敲除的T细胞的功能差异,研究的结论是:

 

 

1:短期

 

PD-1敲除之后T细胞增殖的更快,数量变得更多,但是功能受到了影响,还会高表达TIM-3/LAG-3等免疫检查点分子,进一步抑制机体的抗癌作用——这就类似于杀了夏明翰,又有后来人;把PD-1敲除了,其他类似于PD-1的坏分子又“替补”了上了,甚至反弹得更厉害。

 

2:长期

 

PD-1敲除的T细胞更容易凋亡,也更容易变得无能,最终的数量和攻击肿瘤的能力方面,实际上或许更弱了。

 

有一定生物医学基础的,可以自己看下图;不明真相的吃瓜群众,可以直接跳过下面的几幅图……

短期看:PD-1敲除影响了T细胞的功能(A),促进了T细胞增殖(B),其它免疫检查点分子高表达。

 

长期看:PD-1敲除让T细胞更无能(A/B/C),其它免疫检查点分子依然高表达(D/E)。

 

综上所述,PD-1敲除好像是给T细胞打了一针兴奋剂,提前透支了它们的潜力,使T细胞数量变多了但是功能受到部分影响,最终可能导致T细胞过早地衰竭。

 

此外,这项临床试验,将患者的T细胞在体外培养,用“魔剪”剪去PD-1,然后回输给患者,本质上属于免疫细胞治疗。截止到目前,全世界还没有一项临床数据证实免疫细胞治疗可以对付肺癌;根据科学伦理和法律规定,试验性质的新药、新技术,应当免费。

 

感兴趣的患者朋友,如果报名参加华西医院这项临床实验,以上几点供参考,请您三思而后行。

 

参考文献:

[1]Nishimura, H., et al., Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 1999. 11(2): p. 141-51.

[2]Nishimura, H., et al., Autoimmune dilated cardiomyopathy in PD-1 receptor-deficient mice. Science, 2001. 291(5502): p. 319-22.

[3]Lazar-Molnar, E., et al., Programmed death-1 (PD-1)-deficient mice are extraordinarily sensitive to tuberculosis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(30): p. 13402-7.

[4]Chen, Y., et al., Programmed death (PD)-1-deficient mice are extremely sensitive to murine hepatitis virus strain-3 (MHV-3) infection. PLoS Pathog, 2011. 7(7): p. e1001347.

[5]Odorizzi, P.M., et al., Genetic absence of PD-1 promotes accumulation of terminally differentiated exhausted CD8+ T cells. J Exp Med, 2015. 212(7): p. 1125-37.

本文仅供医学药学专业人士阅读

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