结肠癌的靶向药汇总

我国结肠癌的发病率极高，仅次于肝癌和肺癌的发病率，且有 50% 以上的结肠癌患者出现 转移和复发。临床上我们传统的治疗药物为氟尿嘧啶及其衍生物，近几年来，逐渐发展为奥沙利铂、卡培他滨片、伊立替康等药物的联合治疗，有效率得到大幅提高。

随着肿瘤分子靶向研究的不断深入，靶向药物的疗效越来越好，并且不良反应发生率低，在控制肿瘤进展方面有广阔的前景。今天小编给大家盘点一下结肠癌全部的靶向治疗药物。

贝伐珠单抗的作用机制是通过特异性结合并阻断VEGF（血管内皮生长因子），发挥对肿瘤血管的抑制作用。

IFL方案联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌，将OS由15.6个月提高至20.3个月（AVF2107研究）。贝伐珠单抗联合奥沙利铂为主的的化疗方案（FOLFOX/CapeOX）较单纯化疗显著延长PFS（NO16966研究）。

贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案作为一线治疗，其有效率为58.7%，PFS为10.3个月（FIRE3研究）。贝伐珠单抗分别联合FOLFOX或FOLFIRI作为一线治疗，PFS达到11.3个月，OS达到31.2个月（CALGB80405研究）。

西妥昔单抗的靶分子是EGFR，但其疗效与EGFR表达程度无明显相关性。研究表明，RAS基因突变导致EGFR信号通路下游的通路活化，进而引起西妥昔单抗耐药。约50%的结直肠癌患者存在KRAS或NRAS基因第2，3，4外显子的突变，因此，在使用西妥昔单抗治疗前必须行RAS基因检测，全野生型的患者才可使用西妥昔单抗。

在RAS野生型患者，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案或FOLFOX方案均比单纯化疗带来明显的PFS和OS延长。由于西妥昔单抗联合化疗的客观有效率高，对于潜在可切除的患者的转化治疗应积极选用化疗＋EGFR抗体治疗。目前不推荐西妥昔单抗联合以卡培他滨为基础的化疗方案。

瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长的蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。2017年5月，我国CFDA已经批准瑞戈非尼用于分别用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC)患者。

其经典临床研究III期CONCUR试验将706例之前至少接受2种治疗方案后进展的转移结直肠癌患者以2:1分被分组至瑞戈菲尼组或安慰剂组，OS（用药后生存时间）分别是8.8:6.3月。瑞戈非尼显著延长结直肠癌患者总生存期及无进展生存期，疾病控制率达41%，并可降低23%的死亡风险。因此，无可用化疗方案选择的患者可使用该药，耐受性好。

为了进一步探究瑞戈非尼相关剂量的最大疗效，Ⅲ期ReDOS试验顺应而生。试验设计瑞戈非尼80mg、120mg、160mg剂量递增组和160mg剂量正常组。

试验结果表明，剂量递增组中位OS为9.0个月，剂量正常组中位OS为5.9个月，剂量递增组更加延长患者的生存期。在安全性方面，2组的不良反应均为疲乏、手足综合症、高血压，患者可以耐受。这个试验给我们使用瑞戈非尼的患者提供很有价值的剂量选择参考。

呋喹替尼是一种国产的高选择性VEGFR长效抑制剂，其作用机理和瑞戈菲尼类似。在II期临床研究FRESCO试验中，探究了VEGFR1-3抑制剂呋喹替尼对比安慰剂在晚期结直肠癌患者三线治疗中的有效性和安全性。


试验结果表明，与安慰剂联合最佳支持治疗（BSC）相比，呋喹替尼联合BSC有意义的延长了患者的总生存（OS）：中位生存期两组分别为9.3个月和6.57个月（HR, 0.65 95% CI: 0.51-0.83; 双侧P＜0.001）。同时，在安全性方面，呋喹替尼组的3级以上毒性为高血压（21.6%）、手足综合征（10.8%）、蛋白尿（3.2%）和腹泻（3.2%），不良反应均是抗血管靶向药物具有共性的，可以耐受。证明了呋喹替尼在结直肠癌的三线治疗中的效果良好。因此既往治疗失败的结肠癌患者可以选择使用。

阿帕替尼是国产研制的抗血管为主的多靶药物，目前在胃癌及肺癌都获得了大量的适应症。最近的研究也逐渐涉猎到结肠癌肝癌等领域。

在月初结束的2018ASCO上，来自中国的学者展示了阿帕替尼治疗晚期结直肠癌的数据。主要研究者顾艳宏教授介绍到：最终研究达到了中位3.9个月的PFS研究终点。中位OS目前还未达到。10个月的OS为55%，与呋喹替尼相当。就目前来看，后续有必要开展样本量更大的临床研究进一步验证上述结论。

安全性是另一个关键问题。研究中的阿帕替尼剂量主要为500 mg/d，或从500 mg/d起始，逐步减量至250 mg/d，或500 mg/d与250 mg/d交替使用。研究表明，阿帕替尼的主要不良反应为高血压、蛋白尿和手足综合征，但通过剂量调整和药物处理，大多数患者可以坚持治疗，并最终达到改善OS和PFS的目的。