非小细胞肺癌

靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）的综合治疗中占据重要地位。 近年来，除了经典的EGFR、ALK、ROS等研究较为透彻的驱动基因靶点外，间质上皮转化因子（MET）14外显子（MET ex14）跳跃突变的靶向治疗研究也取得了令人瞩目的成果。 作为NSCLC第四常见的基因突变类型，MET ex14跳跃突变常见于老年患者，并且与患者的不良预后显著相关。随着 MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）的获批使用，MET ex14跳跃突变的治疗前景也日渐明朗，另一方面这类药物的不良事件（AE）管理也变得日趋重要。 MET-TKI药物概述 目前，国内外可用于靶向MET ex14跳跃性突变治疗的相关药物主要有４个，即克唑替尼，卡马替尼，特泊替尼和赛沃替尼，其中克唑替尼属于Ia型小分子抑制剂，而卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼Ib型小分子抑制剂。后者的抑制作用对比前者更强，脱靶率更低[1, 2]（图1）。 图1 MET ex14跳跃性突变靶向药物MET-TKI临床研究与疗效评价 1.特泊替尼 VISION研究[3, 4]表明，在纳入疗效分析的99名患者中，46%的患者获得客观缓解（95%CI 36%-57%），疗效持续时间约1年（中位时间 11.1个月）。 基于获益人群性队列（n=275）的数据的数据分析显示,人群的独立审查的客观缓解率（ORR）为 49.1%（95%CI 43.0%-55.2%），疗效持续时间为时间为13.8个月（95%CI 9.9-19.4）。 2.卡马替尼： GEOMETRY mono-1研究[5, 6]结果表明，在纳入分析的128名患者中，既往接受过一线或二线治疗的患者ORR为41%（95%CI 29%-53%），而既往仅接受过一线治疗和初治的患者ORR分别为48%（95%CI 30%-67%）和68% （95%CI 48%-84%）。 后续披露的研究结果显示，既往接受过一线或二线治疗的患者（n=100）独立审查ORR为44.0%（95% CI 34.1%-54.3%），而初治的患者（n=60）ORR则为66.7% （95%CI 53.3%-78.3%）。 3.赛沃替尼 NCT02897479研究[7]结果显示，纳入疗效分析的患者（n=70）的ORR为42.9%（95%CI 31.1%-55.3%）。 4.克唑替尼 PROFILE 1001研究[8, 9]结果显示,纳入疗效分析的患者（n = 65）的ORR为 32%（95%CI 21%-45%）。 表1：MET ex14跳跃突变主要靶向药临床研究一览 特泊替尼 卡马替尼 赛沃替尼 克唑替尼 临床研究 VISIONPhase […]

在临床工作中，病理医师常参考世界卫生组织（WHO）/国际癌症研究机构（IARC）肿瘤分类研究肿瘤，临床医师则更常用美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等对肿瘤患者进行诊疗。   前者偏重组织学形态、组化及分子遗传，对于肿瘤进行精准诊断；后者对病理诊断的需求更偏重临床应用，这种差异常常体现在平时的多学科小组（MDT）会诊中。因此，熟悉临床肿瘤指南中对于病理的要求，有助于病理医师临床思维的提升，促进病理与临床之间的沟通理解。   NCCN作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤患者。NCCN每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。本文继续介绍最新版2022 v1版非小细胞肺癌（NSCLC）的NCCN指南中病理诊断部分（参考阅读：肿瘤诊疗指南中病理诊断要求——非小细胞肺癌2022NCCN v1篇（一））。 生物标志物 一般来说，以下描述的变异以不重叠的方式出现，尽管1%-3%的NSCLC可能同时存在多种变异。检测的生物标志物如下： 基因 检测方法 靶向药 EGFR突变 Real-time PCR，Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集），NGS（最常用） EGFR-TKIs ALK重排 FISH（首先广泛应用），IHC（筛查方法；ALK[D5F3]CDx可作为独立检测方法，无需FISH验证），NGS，靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣） ALK-TKIs ROS1重排 FISH（可能会漏检FIG-ROS1变异体），IHC（筛查方法），NGS（DNA-NGS可能会漏检ROS1融合），靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣） ROS1-TKIs BRAF突变 Real-time PCR，Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集），NGS（最常用），IHC（抗BRAF p.V600E的特异性单克隆抗体已商业化） BRAF抑制剂 KRAS突变 NGS、Real-time PCR和Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集） EGFR-TKIs敏感性降低；KRASG12C抑制剂（仅限KRAS pG12C突变） METex14突变 NGS（RNA-NGS更优） MET-TKIs RET重排 FISH（可能会漏检一些融合），靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣），NGS（RNA-NGS更优） RET-TKIs NTRK基因融合 FISH（全面检测至少3个探针）、IHC（检测组织基础表达较高时不适用）、PCR和NGS（DNA-NGS可能漏检NTRK1和NTRK3的融合） TRK抑制剂   （1）表皮生长因子受体（EGFR）基因突变 EGFR是一种受体酪氨酸激酶，通常位于上皮细胞表面，在多种人类恶性肿瘤中过表达。   指南建议在诊断活检或手术切除样本上增加EGFR突变的分子检测，以确保EGFR突变结果可用于ⅠB至ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗决策。   最常见的EGFR突变（第19外显子缺失，第21外显子的pL858R点突变）与口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）治疗反应性相关。   […]

近年来，基因分型的深入研究使非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗发生日新月异的变化。自2004年在NSCLC中发现EGFR突变以来，一系列随机对照临床研究证实了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在EGFR突变阳性NSCLC治疗领域的主流地位。其他“罕见”基因突变类型如HER2、ROS1、RET、MET、BRAF、NTRK、EGFR20外显子插入突变等相继被发现，使得人们越来越关注这些具有“罕见”类型基因突变NSCLC患者的临床特点及治疗策略，也使得NSCLC的靶向治疗越来越精准[1]。 目前，针对“罕见”突变的研究不断取得突破，罕见靶点的新药接连获批上市，这也使得肺癌罕见靶点治疗逐渐迎来曙光。 罕见靶点精准诊疗愈加得到重视 虽然罕见靶点突变的发生概率很低，但由于我国肺癌的人口基数大，实际存在罕见突变的肺癌患者数量较多。对于肺癌常见靶点突变的诊疗，我国临床指南已给予明确的推荐用药，但针对罕见靶点突变的诊治，临床指南给予的治疗建议并不多。此外，由于部分罕见突变类型的患者已经有药可用，因此对于这些罕见靶点的检测很有必要。目前对于罕见靶点突变的检测已经在临床上引起了越来越多的重视。 肺癌患者被诊断为罕见靶点突变后，后续治疗对其影响较大，遗憾的是，多数患者并不了解相关概念。而对于罕见病例的治疗，大部分临床医生也较为困惑。 而且，不同类别的罕见靶点，其临床病理特点存在差异。例如BRAF基因突变多发生于肺腺癌，HER2基因扩增多发生在吸烟的男性NSCLC患者中，HER2基因突变多发生于不吸烟的女性NSCLC患者中，而ROS1基因融合多见于年轻、不吸烟或少吸烟的肺癌人群。 罕见突变精准诊疗需要结合患者病理特点以及相应的指南和共识，优化基因检测手段，从而帮助患者通过更细化的手段获得更精准的基因检测结果，让每个潜在获益的罕见突变患者都有机会获得相应的靶向治疗。 目前，我国已有多家医院成立了肺癌罕见门诊，罕见门诊的落地对患者和医生两端都有着重大的意义。罕见门诊不仅为患者提供了集中就诊的平台，同时也有助于提高医生的专业水平及团队协作性，从而进一步扩大肺癌罕见突变靶向门诊的影响力，惠及更多“求医无门”的肺癌患者。 罕见突变肺癌患者迎来靶向新选择 MET基因异常有基因突变、扩增、重排和蛋白过表达等形式，其中MET14号外显子跳跃突变在肺癌的总体发生率为3%-4%[2]。作为原发性致癌基因，MET14号外显子跳跃突变虽然是“小众”基因，但是基于肺癌发病人群的庞大基数，出现该基因异常的人数并不少。此外，MET扩增也是EGFR-TKI耐药后的针对性治疗重要策略，对临床实践有一定的价值。遗憾的是，无论是MET14号外显子跳跃突变或MET扩增患者，既往可及的治疗方案（化疗或免疫治疗）疗效有限，因此临床医生更期待有高效的新型MET抑制剂早日上市，应用于临床上，以解决这一大诊疗难题。 关于高选择性MET抑制剂赛沃替尼的一项单臂、多中心、开放标签临床II期研究[3]在全国32家医院开展，受到广泛关注。研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为肺肉瘤样癌（PSC）或其他NSCLC亚型的患者。研究结果显示，赛沃替尼可以给MET14号外显子跳跃突变阳性NSCLC患者带来可观的客观缓解率（ORR）和疾病控制率，并给患者带来了更长的生存时间[3]。而针对医生和患者最关心的安全性方面，研究显示，在所有接受赛沃替尼治疗的患者中，治疗相关不良事件多为1~2级，临床处理难度不高，体现了赛沃替尼良好的安全性。 基于该研究结果，中国MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者迎来了首款MET抑制剂赛沃替尼，解决了国内此类患者“无药可用”的诊疗困境。在2021版的《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》上，赛沃替尼也被列为治疗MET14号外显子跳跃突变的II推荐用药[4]。 RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人中的发生率约1.6%[5]。此前，RET基因融合患者可选的药物较少，2021年，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究[6]结果表明，经治NSCLC患者的ORR为61%，中位无进展生存期（PFS）为17.1个月，中位总生存期（OS）未达到；在既往未接受系统治疗的患者中，ORR为70%，中位PFS为9.1个月，中位OS也未达到。 精准治疗，检测先行 目前，MET14号外显子跳跃突变检测已被纳入2021年CSCO NSCLC诊疗指南。指南指出，对于不可手术III期及Ⅳ期NSCC患者，可通过单基因检测技术或NGS在肿瘤组织中检测MET14号外显子跳跃突变，若组织标本不可及，可考虑利用循环游离DNA（cfDNA）/循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测[4]。此外，2021年CSCO NSCLC诊疗指南也推荐不可手术III期及IV期NSCLC患者对非鳞癌组织标本进行RET融合检测[4]。 目前NSCLC基因新靶点的研究层出不穷，随着罕见或少见基因突变研究的不断深入，NSCLC的内科精准靶向治疗也必定会越来越精彩。未来希望有更多这样的新药、好药可以出现在我们面前，帮助肺癌罕见突变患者获得长期生存的可能。对于这一领域，有许多未知和挑战，需要人们继续不懈探索，期待这方面更多崭新的成果问世。   参考文献： [1]杨广建，王燕，非小细胞肺癌少见基因突变的治疗研究进展[J].癌症进展，2019,17（12）:1372-1375 [2]Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours – molecular diagnosis and targeted therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.  [3]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese […]

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，针对特定肿瘤驱动基因的靶向药物发挥着极其重要的作用。间质-上皮细胞转化因子（MET）被认为是继表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排和C-ROS癌基因1（ROS1）重排之后在NSCLC中的另一个重要肿瘤驱动基因和治疗靶点，目前受到越来越多的关注[1]。MET基因异常的肺癌患者长期以来缺乏有效的治疗手段，在全球众多临床研究的探索中，MET抑制剂最终突围而出，下面就来详细谈谈MET与MET抑制剂的不解之缘。 解读MET基因的3种异常形式 MET基因位于７号染色体（7q31.2）的长臂上，由MET基因编码的蛋白为c-MET，也称肝细胞生长因子受体，属于酪氨酸激酶受体超家族。c-MET与其配体肝细胞生长因子结合后，可调控不同的下游信号通路，从而调控细胞的生长、增殖、迁移、侵袭、血管生成以及上皮间质转化[2]。c-MET信号通路的异常激活，可以导致细胞过度增殖，并与肿瘤的发生、发展有关[3]。MET基因的异常主要包括3种形式：MET蛋白过表达、MET基因扩增和MET14号外显子跳跃突变[1]。 MET过表达常发生在基因扩增不全的情况下，与正常组织相比，癌组织中的MET蛋白表达增加更加常见，并且还发现蛋白过表达的程度往往与NSCLC患者的分期和恶性程度有关。一项研究在725例术后NSCLC患者中统计出MET过表达的发生率为17%，同时发现MET蛋白过表达与腺癌患者的预后差和生存率低存在相关性[3]。 MET基因扩增可能作为致癌的驱动基因。肺腺癌中MET基因扩增发生率大概在2%-4% ，因其很少与 MET基因突变共存，所以抑制MET基因扩增可能作为抑制肺癌发生发展的独立靶点[3]。 MET 基因中剪切位点的突变可以导致MET14号外显子跳跃突变，被认为是肿瘤发生的主要驱动机制，并且研究显示NSCLC患者MET14号外显子跳跃突变的存在与预后不良密切相关[3]。 MET14号外显子跳跃突变并不“少见”，治疗现状不容乐观   在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变的总体发生率大约在3%-6%。美国癌症基因研究组通过对230例肺腺癌的mRNA和DNA高通量测序结果进行分析，发现约4%的肺腺癌存在MET 14号外显子跳跃突变。在肺肉瘤样癌中，MET14号外显子跳跃突变的发生率可能更高，达到约31.8%。在中国人群中，其突变发生率可能明显低于高加索人群，一项研究分析了1296例中国NSCLC患者的DNA，发现仅有12例（0.9%）患者具有MET14号外显子跳跃突变[1]。 虽然在我国肺癌人群中，MET14号外显子跳跃突变的发生率较低，但我国肺癌患者基数庞大，最新数据显示，2020年中国有超过81万人新患肺癌[4]，因此我国存在MET14号外显子跳跃突变的患者也为数不少，不容忽视。目前用于检测MET14号外显子跳跃突变的方法包括DNA下一代测序（NGS）、外显子14及其两侧内含子的Sanger测序、反转录-PCR（RT-PCR）和基于RNA的NGS检测等。随着更多的基于肿瘤组织和血液NGS的使用，具有MET14号外显子跳跃突变的患者在接受全面的序列分析后被检测出来的概率越来越高[2]。 在MET抑制剂上市之前，MET14号外显子跳跃突变的肺癌患者缺乏高选择性的靶向治疗药物，常用的治疗方案为化疗和免疫治疗，但是疗效并不能满足患者的需求。在化疗方面，一项临床研究结果显示，MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者接受一线化疗的中位总生存期（OS）仅为6.7个月，远低于驱动基因阴性患者的OS（11.2个月）[5]。在免疫治疗方面，一项临床研究纳入了147例MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者，其中24例患者接受了免疫治疗（22例患者接受PD-1/PD-L1单抗单药治疗，2例患者接受PD-1单抗和CTLA-4单抗联合治疗），结果显示免疫治疗的客观缓解率（ORR）为17%，中位无进展生存期（PFS）仅为1.9个月，疗效未达到预期[6]。 针对MET14号外显子跳跃突变的靶向药物极具发展和应用前景，因此相关靶向研究一直在如火如荼地开展中。例如Capmatinib是一种小分子MET 抑制剂, 通过抑制肿瘤生长和进展的下游信号通路发挥抑瘤作用。既往研究表明Capmatinib 治疗MET基因突变NSCLC 患者的ORR可达47%，且安全性良好。Tepotinib 是一种选择性小分子MET抑制剂, 在基础实验和治疗MET14号外显子跳跃突变的Ⅱ期临床试验中均显示出抗肿瘤活性[7]。 此外，上海市交通大学附属胸科医院陆舜教授在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表的一项Ⅱ期研究的最新成果展示了MET抑制剂赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效。研究结果显示，从2016年11月8日至2020年8月3日，研究共纳入70例患者并接受赛沃替尼治疗，其中肺肉瘤样癌的患者比例高达36%，21%的患者出现脑转移。中位随访时间为17.6个月，在所有使用MET抑制剂治疗的受试者中，独立审查委员会评估的ORR达42.9%，疾病控制率为82.9%，中位缓解持续时间为8.3个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月[8]。 以上研究表明，MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[8]。 展望未来，MET突变肺癌患者或将迎来更多治疗药物 MET是NSCLC的一种重要肿瘤驱动基因，针对MET14号外显子跳跃突变的靶向治疗研究进展给患者带来了新的希望。中国首个MET抑制剂的获批上市填补了国内此类靶向药的空白，让患者有药可用。MET14号外显子跳跃突变逐渐成为NSCLC的致癌驱动基因领域研究热点，相信在各领域专家学者的携手努力下，通过开展更多高水平的研究，各种新药将为国内MET14号外显子跳跃突变患者带来更多获益。在肺癌的精准治疗时代，分子检测和越来越多的靶向药物必将为MET通路异常的NSCLC患者带来更好的疗效和长期生存机会。   参考文献： [1].韩森,马旭,方健.非小细胞肺癌MET基因突变的机制及靶向药物研究进展[J].中国肺癌杂志,2020,23(7):609-614. [2].周晔,于雁.MET14外显子跳跃突变与非小细胞肺癌[J].国际肿瘤学杂志,2021,48(6):366-369. [3].赵博晨,路丹.c-Met在肺癌中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2022,30(01):174-178. [4].WHO-International Agency for Research on Cancer. CANCER TODAY. [5].Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, Shih JY. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung […]

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约75％的患者确诊时已处于中、晚期，生存率低[1]。抗血管生成药物自诞生以来，已在多种实体瘤中占据了举足轻重的地位。在发病率和死亡率均位于前列的肺癌领域，抗血管生成药物与化疗的联合应用，已经被证明能够改善患者预后，带来远期生存获益。  本期“例例声辉”带来了一例云南省肿瘤医院沈红梅教授、周映伽教授分享的EGFR 19外显子缺失突变的晚期肺腺癌患者，一线应用EGFR-TKI治疗4个月后疾病进展，二线治疗接受重组人血管内皮抑制素+化疗，随后接受培美曲塞+重组人血管内皮抑制素维持治疗，无进展生存期（PFS）达到20个月。 患者基本情况 患者女，69岁，因“发现左肺肿物11月”入院就诊。2019年2月26日，患者因脑梗塞就诊于昆明市第一人民医院，行CT检查发现左肺肿物，建议3个月后复查。2019年6月出现咳嗽，咳白色泡沫样痰，未复诊。2019年8月出现咳血痰，至昆明医科大学第一附属医院复诊，行CT检查提示左肺肿物不除外肺癌可能。患者拒绝取材病检，至2020年1月患者咳嗽、咳痰加重，伴气促、声音嘶哑，发热，腰背部钝痛，遂入专家所在医院就诊。 既往史：患者有“高血压病”史2年，2006年、2019年2月患“脑梗死”2次，1986年因“胆囊炎”行手术治疗，1996年因“阑尾炎”行手术治疗，有“痔疮”病史40年。家族中无遗传病、肿瘤病史。 ▎入院检查 2020年1月4日螺旋CT扫描示：1.左肺上叶支气管壁欠均匀增厚，管腔稍狭窄并周围软组织肿块形成，范围约4.0cm×3.2cm。2.纵隔多组淋巴结肿大，转移可能。3.T3椎体内模糊高密度影，考虑转移。4.双侧锁骨上淋巴结显示。 2020年1月10日骨扫描：第4-6、8胸椎异常代谢活跃，转移可能。 2020年1月9日纤支镜检查， 痰涂片示：个别异型细胞，需考虑腺癌。病理学示：（左肺）腺癌。 临床诊断：1、左肺上叶腺癌并右肺、T3骨转移 cT2N1M1  IV期；2、高血压病3级，极高危组。 基因检测：EGFR 19外显子缺失突变。 ▎埃克替尼一线治疗4月后病情进展 患者的基因检测结果提示存在EGFR 19外显子缺失突变，T790M检测为阴性。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2020）》推荐，为患者选择埃克替尼 125mg tid一线治疗，并且采用伊班膦酸钠抗骨转移治疗。2020年1月4日，患者CT示左肺上叶支气管壁欠均匀增厚，管腔稍狭窄并周围软组织肿块形成，范围约4.0cm×3.2cm。2020年3月20日，患者复查CT示左肺上叶支气管壁欠均匀增厚，管腔稍狭窄并周围软组织肿块形成，边界欠清，平扫呈不均匀等密度，增强不均匀强化，大小约2.2cm×4.0cm。 2020年1月4日患者胸部CT 2020年3月20日患者胸部CT 患者接受埃克替尼靶向治疗4个月后，于2020年5月复查CT示左肺上叶支气管壁增厚并周围软组织肿块（5.1cm×3.8cm），伴左肺上叶局限性肺不张，较2020年3月19日肿块较前增大，阻塞性肺不张及炎变较前稍增多，右肺散在点状粟粒及微小结节，较前新出现，考虑转移可能。 ▎AP+重组人血管内皮抑制素二线治疗获益显著 患者一线治疗病情出现进展，且T790M检测为阴性，根据《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》推荐，二线治疗为患者选用重组人血管内皮抑制素联合培美曲塞+卡铂（AP方案）治疗。患者于2020年5月29日开始接受“培美曲塞0.8g+卡铂0.5g+重组人血管内皮抑制素210mg（微量泵持续泵入72小时）”方案治疗，21天为1周期，共治疗6个周期。 患者接受二线治疗前，左肺病灶大小为5.1cm×3.8cm，2020年7月12日，患者此时已经接受2个周期治疗，复查左肺病灶大小1.0cm×0.7cm。2020年10月11日，患者在6个周期治疗后，左肺病灶大小为1.1cm×0.7cm。 2020年5月19日患者左肺病灶 2020年7月12 日左肺病灶 2020年10月11日左肺病灶 ▎足周期长疗程使用重组人血管内皮抑制素助力患者延长生存 二线治疗后，患者开始接受17周期的维持治疗，方案为培美曲塞单药联合重组人血管内皮抑制素。2020年10月11日，维持治疗开始前，患者螺旋CT扫描示：1.左肺上叶支气管壁增厚并周围软组织灶，大小约1.1cm×0.7cm, 左侧胸膜增厚，左肺上叶条索灶，上述较前片无明显变化，请结合临床复查。2.右肺散在点状粟粒及微小结节，大致同前，建议复查。3.纵隔多组淋巴结显示，较前变化不明显。扫描范围T3成骨性骨质破坏，请结合骨扫描检查。4.胆囊缺如，肝内外胆管代偿性稍扩张。 2022年1月9日，患者螺旋CT扫描示：1.左肺上叶支气管壁增厚并周围局限软组织灶，伴左肺上叶斜裂旁少许肺组织不张改变，上述表现较前无明显变化。2.右肺散在粟粒及微小结节，大致同前，建议复查。3.纵隔及双肺门多组淋巴结显示，较前变化不明显。4.T2及多个胸椎棘突高密度灶，考虑成骨转移可能，请结合骨扫描检查。 2020年10月11日左肺病灶螺旋CT扫描 2022年1月19日左肺病灶螺旋CT扫描 专家点评 本例患者确诊为IV期肺腺癌伴骨转移，基因检测结果显示该患者存在EGFR 19外显子缺失突变、T790M阴性，因此为患者选择了一代EGFR-TKI治疗，但是疗效不尽如人意，一线治疗的PFS仅有4个月。EGFR靶向治疗失败后，由于患者为T790M阴性，此时后续缺乏有效的靶向治疗方案，根据《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》推荐，此时选择化疗联合抗血管生成药物治疗或可为患者带来获益。 二线治疗为患者选择了AP方案+重组人血管内皮抑制素，两个周期的治疗后患者的病灶就已经明显退缩，疗效评估为部分缓解（PR），此外，重组人血管内皮抑制素静脉泵注的安全性可控，毒副作用可耐受。 重组人血管内皮抑制素是一类抗血管生成药物，从抗血管生成药物的作用机制上看，在整个治疗过程中抑制新生血管的形成以及改善肿瘤微环境，会为患者生存期的进一步延长带来好处。因此，足周期+长疗程的用药模式，成为了患者使用抗血管生成药物最大化获益的治疗模式。 在这种情况下，“维持治疗”是抗血管生成药物在临床实践中的探索方向之一，足周期联合给药，可以使肿瘤血管趋于正常化，长疗程持续维持治疗，可以抑制肿瘤血管新生，诱导不成熟血管的退化。且重组人血管内皮抑制素安全性较高，不导致肿瘤耐药，适合足周期长疗程使用。理论上，重组人血管内皮抑制素足周期持续应用联合化疗，能突破传统化疗药物的疗效局限，最大程度提高疗效，长期控制肿瘤延长患者生存。 本例患者从2020年5月29日开始接受二线治疗，两周期后达到PR，采用培美曲塞+重组人血管内皮抑制素足周期持续给药，患者获益显著，截至最近一次疗效评估，PFS达到了20个月。这个结果显示，经过了抗血管生成药物足周期+长疗程的维持治疗，患者的疾病控制十分良好，这也体现了维持治疗的重要性。 在现在这个新药不断涌现的时代，重组人血管内皮抑制素这类经典药物和免疫检查点抑制剂联合，在一些瘤种的后线治疗中采取足周期+长疗程的治疗模式也值得探索。我们也期待重组人血管内皮抑制素能够和靶向、免疫治疗有机结合，为患者带来全新的治疗手段。  

肺癌一旦确诊，必须要做基因检测 著名肺癌专家、广东省人民医院首席专家吴一龙教授在接受采访时表示，肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，患者总体五年生存率不足15%，一旦确诊，基因检测对于治疗非常重要。 而针对靶向药物耐药的问题，吴一龙强调，目前已经有新的克服耐药的方案，相信未来在耐药问题上还将会有更多新的突破。 耐药问题已有新方案应对 据悉，根据组织病理学特点不同，可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。 其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%-85%，约75%的NSCLC患者在发现时已处于中晚期，5年生存率较低。 2004年以前，手术、化疗、放疗等是肺癌的主要治疗方式。然而，肺癌早期具有隐蔽性，约70%的患者确诊时已是局部晚期或发生转移，已失去手术机会，而放化疗会导致大量正常细胞在治疗过程中被杀死，副反应较严重，患者的治疗需求远远没有得到满足。 “2005年世界首个肺癌口服靶向药在中国上市，晚期肺癌的治疗在放化疗后终于有了新的选择。而2009年首个肺癌治疗靶点EGFR的发现和相关研究的推动，意味着靶向治疗正式开启了肺癌精准治疗的崭新篇章。”吴一龙教授表示，“靶向药物能特异性地与一些明确的致癌位点相结合，使肿瘤细胞发生特异性死亡，不伤及周围的正常组织细胞，因此全身副反应小，作用精准、效果优越。特别是研究发现，约45.9%的中国非小细胞肺癌患者都有EGFR突变，远高于西方患者。因此，EGFR靶向药的出现满足了很大一部分中国晚期非小细胞肺癌患者的治疗需求，相比传统治疗手段显著延长了这部分患者的生存时间。” 广东省人民医院，吴一龙教授 尽管一代、二代EGFR靶向药物具有很好的临床疗效，但随着用药时间的延长，约2/3的患者会因T790M突变而发生耐药。 “这时患者主要表现为病灶较治疗前增大较多，或者新出现局部或远处转移。这是因为变异的肿瘤细胞会不断与靶向药对抗，导致靶向药效果不明显了。因此，一旦出现耐药需要及时调整治疗方案。”广东省人民医院肿瘤医院院长周清教授谈到，“2017年上市的第三代EGFR肺癌靶向药作为一、二代靶向药的耐药后治疗方案较好地解决了这一问题，显著改善了这部分患者的中位无进展生存期。另外，不仅仅是EGFR靶点，例如针对ALK靶点的二代靶向药也在近年来先后上市，部分解决了一代ALK靶向药的耐药问题。” 吴一龙教授补充到，“从去年开始，临床上又出现一种新的克服耐药的方案——‘抗体偶联药物（ADC）’，以及未来还有三到四种非常革命性的创新治疗方案也在研究之中。我们相信未来在耐药问题上还将会有更多新的突破。” 确诊后做基因检测很重要 “第三代EGFR靶向药近年来也陆续获批了晚期一线治疗的适应症，不仅显著延长患者中位无进展生存期，延缓耐药的发生，还能显著延长患者的总生存期，给患者带来了更好的生存获益以及更好的安全性，”周清教授指出。“晚期治疗的目的是为了提高生活质量，延长生命；而早期做完手术以后，患者最关心的问题是怎样才能不复发，或者推迟复发。得益于靶向治疗相关研究的进展，相对传统的术后辅助化疗，EGFR突变的早期患者术后也能通过辅助靶向治疗进一步降低复发率，且毒副作用轻微，安全性和耐受性更好。” 针对读者询问为何确诊肺癌后要做基因检测的问题，吴一龙教授强调，无论具体分期，在使用有明确靶点的抗肿瘤靶向药物前，均需进行基因检测。 第一，患者确诊的时候必须要做，要确定分型； 第二，发生耐药的时候肯定要做，要找到耐药的缘由； 第三，建议早期患者治疗后定期检测，检查是否有基因重现，进一步确定是否需要进行相关的干预。 广东省人民医院，周清教授 填补临床治疗空白肺癌治疗迎来全新突破 相对于EGFR、KRAS、ALK等常见的靶点，罕见靶点的发生率较低且缺乏对应药物，这部分患者一直面临着被忽视、难治愈的困境。 周清教授表示，近年来针对少见和罕见的驱动基因靶向药物发展十分迅速，例如2021年国内首个针对RET靶点及MET外显子14跳跃突变的靶向药先后获批上市，让这部分患者终于摆脱了无药可用”的困境。“值得一提的是，2021年首个中国自主研发的MET抑制剂获批，意味着针对MET罕见突变，中国独立实现了药物首创和‘从零到一’的突破，以及本土研发和国际接轨，具有里程碑的意义。” 尽管不少肺癌患者的治疗需求已通过靶向治疗得到满足，但在亚裔患者中，相当一部分的NSCLC患者驱动基因为阴性，SCLC在相关驱动基因的研究上也面临困局。因此，当前靶向治疗并不能满足这部分患者的治疗需求。 吴一龙教授指出，近年来，随着免疫抑制剂及抗血管生成药物的广泛应用，给这部分患者带来了更多治疗手段。目前肺癌的免疫治疗多指‘免疫检查点抑制剂’，如PD-1/PD-L1抑制剂。2018-2019年，国内PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂相继获批上市，开启了肺癌免疫治疗的新时代。 “相比传统的治疗方案，免疫治疗的疗效持久，时间跨度也较大，具有良好的拖尾效应，且不良反应整体发生率低于化疗，绝大部分免疫相关不良反应也都是可逆的。而晚期鳞癌及无驱动基因的非鳞非小细胞肺癌、III期不可切除非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌等更多不同类型的患者也因为免疫治疗的出现有了新的治疗选择。”吴一龙教授补充道。    

近日，非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗领域取得了不少新进展。罗氏T药（阿替利珠单抗）获批NSCLC肺癌术后辅助治疗适应症。截至获批当日，这是中国首个且唯一获批的非小细胞肺癌辅助免疫药物，开启了围手术期免疫治疗新纪元。同期，默沙东也公布了K药在辅助（术后）治疗早期肺癌方面的具体数据。 3月16日，中国国家药品监督管理局正式批准了罗氏旗下肿瘤免疫创新药物阿替利珠单抗（商品名：泰圣奇® Tecentriq®）单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗[1]。 IMpower010研究结果显示，在肿瘤表达PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者中，在手术和化疗之后，将阿替利珠单抗用于辅助治疗时，对比当前的最佳治疗手段，延长了无病生存期（DFS），疾病复发或死亡风险降低了34%（HR=0.66；95%CI:0.50-0.88），3年无疾病复发或死亡患者为60%；对于PD-L1≥50%的II-IIIA期NSCLC患者中，疾病复发或死亡风险降低了57%（HR=0.43；95%CI:0.27-0.68）[2] 去年10月，Tecentriq成为第一个在辅助治疗早期NSCLC获得美国FDA批准的免疫肿瘤学药物[3]。同样的适应症，在今年3月16日也正式在国内获得批准。NCCN及ASCO等权威指南已推荐阿替利珠单抗用于PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者经手术及化疗后的辅助治疗[4-5]。 近日，默沙东公布了Keytruda在辅助（术后）治疗早期肺癌方面的具体数据。 根据在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）全体会议上公布的数据，3期KEYNOTE-091试验达到了无病生存期（DFS）共同主要终点之一：在整个患者群体（无论肿瘤PD-L1表达状态如何），与安慰剂相比，术后使用Keytruda治疗将IB至IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病复发或死亡风险降低了24%。Keytruda组的中位DFS为53.6个月，安慰剂组为42个月，延长了近一年（HR=0.76,95%CI:0.63-0.91,P=0.0014）[6]。 在默沙东公布的数据中，Keytruda在PD-L1表达≥50%的患者中无病生存获益为18%（HR=0.82,95%CI:0.57-1.18,P=0.14）。3期KEYNOTE-091试验的另一共同主要研究终点即在PD-L1表达≥50%人群中的DFS尚未显示出统计学差异 [6]。 Keytruda在患者亚组中的表现如何，尤其是在IB期或PD-L1阴性疾病患者中。默沙东将Keytruda在患者亚组中的表现描述为“广泛趋同”，鉴于每组患者人数较少，不应对分析进行过多解读。根据ESMO全体会议上的介绍，在IB期疾病患者中，Keytruda与安慰剂相比将疾病复发或死亡风险降低了24%，在PD-L1阴性患者中这一数值为22%[6]。 但是截止到目前，在中国只有“T”药获得了辅助适应症的正式批准。本月早些时候，百时美施贵宝Opdivo获得了美国FDA批准[7]，用于可切除NSCLC患者的术前的新辅助治疗。也期待”K”药基于Keynote-091的相关适应症能早日获批，共同造福肺癌患者。 参考来源 1.https://www.nmpa.gov.cn/2.Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-atezolizumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer4.NCCN Guideline NSCLC 2021 V75.Katherine Pisters,et al.J Clin Oncol.2022 Feb15.6.Paz-Ares L, et al. Abstract VP3. 2022 ESMO Virtual Plenary7.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung

近日，默沙东公布了Keytruda在辅助（术后）治疗早期肺癌方面的具体数据，有迹象表明，该药与罗氏Tecentriq相比具有优势。 根据在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）全体会议上公布的数据，3期KEYNOTE-091试验达到了无病生存期（DFS）共同主要终点：在整个患者群体（无论肿瘤PD-L1表达状态如何），与安慰剂相比，术后使用Keytruda治疗将IB至IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病复发或死亡风险降低了24%。Keytruda组的中位DFS为53.6个月，安慰剂组为42个月，延长了近一年。自今年1月默沙东公布顶线结果以来，行业观察人士一直对Keytruda相对于Tecentriq的优势持乐观态度。去年10月，Tecentriq成为第一个在辅助治疗早期NSCLC方面获得批准的免疫肿瘤学药物。同样的适应症，在今天（3月18日）也正式在国内获得批准。然而，Tecentriq的批准仅限于II期至IIIA期疾病，且PD-L1表达至少覆盖1%的肿瘤细胞。 鉴于Tecentriq的局限性，关键问题在于Keytruda在患者亚组中的表现如何，尤其是在IB期或PD-L1阴性疾病患者中。在此之前，IMpower010研究显示，Tecentriq辅助治疗IB-IIIA期NSCLC将疾病复发或死亡风险降低了19%，在排除IB期和PD-L1阴性患者后，降低了34%。Roy Baynes将Keytruda在患者亚组中的表现描述为“广泛趋同”，尽管他警告称，鉴于每组患者人数较少，不应对分析进行过多解读。根据ESMO全体会议上的介绍，在IB期疾病患者中，Keytruda与安慰剂相比将疾病复发或死亡风险降低了24%，在PD-L1阴性患者中这一数值为22%。但在默沙东之前公布的一个数据集中，Keytruda在PD-L1表达≥50%的患者中无病生存获益为18%。因此，3期KEYNOTE-091试验目前在这一人群中尚未达到其DFS共同主要终点。相比之下，Tecentreq的研究显示，在II期至IIIA期患者中，Tecentriq在PD-L1表达水平为1%-49%的患者中仅显示出13%的无病生存益处。这意味着Tecentriq在PD-L1所有水平患者中的34%无病生存益处，确实是由PD-L1高表达患者所驱动的。Roy Baynes将Keytruda在PD-L1高水平患者亚组中的差距归因于该亚组相对较低的疾病复发或死亡人数。在数据截止时，333例PD-L1高水平患者中发生了117起事件。此外，Keytruda还显示出一种有利的趋势：在中期分析中，将死亡风险降低了13%。 除了“K”药、“T”药，作为早期获批的肿瘤免疫PD-1抑制剂——“O”药也不甘在此适应症上落后。正是在本月早些时候，百时美施贵宝Opdivo也获得了美国FDA批准，用于可切除NSCLC患者的术前（新辅助）治疗。该项批准所基于的CheckMate-816研究为首个在NSCLC新辅助治疗中达到EFS和病理完全缓解（pCR）的基于免疫检查点抑制联合疗法的III期研究。 参考来源：1、How Merck’s ‘puzzling’ results could impact immunotherapy’s role in early lung cancer2、Merck details Keytruda’s postsurgery lung cancer win, teeing up fight against Roche’s Tecentriq    

  来自生命的力量，来自心灵的觉醒。 【白茶有约】——力量觉醒 interview 第一期                              黑暗中的光芒 Impression 他 常常出现在我们说说里的老刘，是咚友“珍惜眼前”的丈夫。 她 咚友“珍惜眼前”是一位特别乐观、幽默、美丽的小姐姐。从2020年7月12日起，她陪着老刘抗魔，成为老刘坚强的后盾！  面对疾病，我们绝大多数人的表现都是非常恐惧、焦虑的，但是我们从他们夫妻俩那里看到的更多是“欢喜”，不知道他们是怎么做到的？有秘诀吗？本期我们就来邀请咚友“珍惜眼前”来和我们聊聊。  我们聊一聊 基础信息    Info 非小细胞肺癌 3A期  pd-l1表达50  kras 12a tp 53突变 Q 白茶：每次看您的咚咚日志，都是一种享受。对您来说，照顾老刘貌似并没有太大的心理负担感，实际上是怎样的呢？ 珍惜眼前：心态不好也没有用，我也是自己慢慢调整过来的。其实我自己内心特别内疚，觉得自己耽误了他的病，我妈也总和我说他这病被我耽误了。确诊一年多了，我们的心态都已经很平和了，用力活好每一天，认真对待自己，对待每个重要的人，人生的惊喜之处就在于，你永远不知道熬过今天，明天会回馈你什么。 Q 白茶：确诊时是怎样的情况？ 珍惜眼前：其实老刘第一次去看病时，是2020年7月12日，那天是我生日。本来我和他说2020年春节过后就去做个体检，结果初三上完班就出现了疫情，我们就放假在家办公了。那会疫情比较严重，就说好点再去医院看。然后3月4号，我爸就脑出血住院，一直到3月底出院这段时间我就都在医院。 Q 白茶：是您自己想带他去做常规的体检，还是说有身体不适的原因？ 珍惜眼前：因为他抽烟喝酒，我是想着查查还是好些。可他不愿意去，说没什么不舒服的。他平时身体很好，没有什么大毛病，平时也是不愿意去医院的。 Q 白茶：您的健康意识很好，老刘应该谢谢您，您也不必内疚。2020年4月到7月查出来之前，这期间发生了什么吗？ 珍惜眼前：我爸出院后，我俩就在我妈那住，结果我妈也住院了。我就和我弟“医院–家里”两地跑，老刘就在家做饭。医院的饭比较油腻，老刘做好了我就去送饭。（老刘是好女婿一枚）四月中旬我们恢复上班后我就把我父母接到我家。其实那时候老刘说他觉得自己累，我还以为是照顾我父母累的。 可我又一想，不就做几顿饭吗？哪至于？接着六月份我公公又生病了，小便失禁，只能插尿管，老刘就没日没夜的照顾他爸。老爷子九十了，总是拔尿管，就得24小时盯着……  Q 白茶：连续几位长者的健康出了状况，确实是会遭受精神上的压力和体力上的劳累。所以说，我们的长辈健健康康就是我们的福气。后面是怎么说服他去体检的呢？ 珍惜眼前：老刘就瘦了差不多十斤。2020年7月11号是周六，我休息，我就说让他回自己家歇两天，我照顾我公公。12号他就有点发烧，晚上八点多我就带他去中日医院看急诊。查了血和 CT血项并不高。大夫看了CT后说先吃点消炎药，然后周一需要看门诊。其实我那会就心里觉得不好 。 Q 白茶：心里的预感不好吗？ 珍惜眼前：预感不好，可又想，老刘平时都不得病，应该没啥事，先看看门诊再说。周一我就挂了呼吸科的主任号，主任说吃一周消炎药，要是肺部这个不下去就不好说了。发烧后老刘有点咳嗽，吃了止咳的药没什么用。我就没等他吃完这些药，直接带老刘去北肿看病了。 当时也没经验，挂的是内科的号。 Q 白茶：当时CT显示是怎么样的？您这么坚定就去了北肿。 […]

我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中RET基因融合的发生率占1.4%-2.5%。目前国内外已有针对RET基因融合的靶向药物获批上市，疗效显著。准确检测RET基因融合是实施RET抑制剂治疗的前提。然而，相对于常见的EGFR、ALK基因变异的检测，我国RET基因融合检测起步较晚，临床检测尚需进一步规范。 因此，中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组、中华医学会病理学分会分子病理学组国家病理质控中心发布了《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》，本文特此整理以飨读者。 哪些人群应该做RET基因融合检测？ 表1 RET基因融合检测适用人群 送检标本类型有哪些？ 表2 常见送检标本类型 常用RET基因融合检测方法有哪些？ 目前常见的分子病理检测方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、即时荧光聚合酶链式反应（RT‑PCR）、二代测序技术等。其他技术平台，如数字PCR、Nanostring等也逐渐成熟，有待进入临床应用积累更多的临床实践经验。所有分子病理检测方法均具有缺点，也受所检基因变异类型和数量、标本类型、标本数量和质量、实验室条件等影响。必要时需行多平台检测互补和验证。 表3 非小细胞肺癌RET基因融合检测常见方法比较及推荐级别 RET基因融合临床检测流程和注意事项有哪些？ 依据文献及真实实践，专家组推荐下列流程，以有效筛选出RET基因融合的患者。（图1） 图1 NSCLC RET基因融合临床检测流程 RET 基因融合临床检测注意事项： 组织样本或者细胞学样本在 RET 基因融合检测前均需要由专业的病理医师进行肿瘤细胞含量评估，并根据样本类型、肿瘤细胞含量、样本质量合理选择检测方式。血液 ctDNA 可用于组织或者细胞学样本不可及时的补充检材，但临床使用时需向患者阐明其假阴性可能。 为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期非小细胞肺癌活检样本，建议一次性切出需要病理诊断和分子诊断的样本量，以保证基因检测的可行性。对于晚期初诊或者靶向治疗耐药后再次活检的患者，需要联合检测其他驱动基因变异或者检测可能的多种耐药机制时，建议患者使用高通量多基因检测方法，以保证使用有限的标本获得更多基因变异状态，选取最佳治疗策略，避免由于标本缺乏导致患者二次活检。 RET 融合在NSCLC中突变率1.4%-2.5%，临床应用时应考虑效率和成本。RET 基因融合检测需做好室内外质控，并建立有效的临床病理沟通机制。 参考文献： [1]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组,中华医学会病理学分会分子病理学组,国家病理质控中心. 中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识[J]. 中华病理学杂志,2021,50(6):583-591. DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20210411-00273.

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]，严重危害我国居民健康。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）发病率约占肺癌总数的85%[2]。随着进入肿瘤精准治疗时代，NSCLC患者的总生存期（OS）已经显著延长。 EGFR-TKI广泛应用于临床后，给EGFR驱动基因阳性的NSCLC患者带来了生存获益。然而，EGFR驱动基因阳性的NSCLC仍存在许多未满足的治疗需求。 2022年2月26日，第三届多泽润精准诊疗高峰论坛暨多泽润医保获批庆典在长沙顺利落下帷幕。大会邀请众多肺癌诊疗领域知名专家齐聚一堂，针对EGFR-TKI达可替尼医保落地、靶向药物临床应用和经验等话题进行了精辟解析和多学科研讨，旨在为医生同道搭建学术交流平台，为健康中国助力。会议期间，医学界肿瘤频道有幸邀请到南京大学医学院附属金陵医院的吕镗烽教授和中南大学湘雅医院的曹立明教授就EGFR敏感突变NSCLC的挑战以及临床使用EGFR-TKI的经验进行了分享。 肺癌诊疗应精准再精准，不同EGFR基因突变亚型治疗选择不同 目前，EGFR-TKI已被推荐为EGFR驱动基因阳性的NSCLC患者一线治疗的标准方案。然而，随着一代、二代、三代EGFR-TKI的上市，治疗选择增多，究竟选择哪一种EGFR-TKI？ 吕镗烽教授表示：“在为EGFR驱动基因阳性的患者制定治疗方案的时候，首先应当考虑其疗效，然后是安全性。” EGFR 21 L858R患者治疗须区别对待 曹立明教授指出：“EGFR-TKI给患者带来了生存获益，但临床实践中可以观察到，EGFR 19外显子缺失（EGFR 19del）与EGFR 21外显子突变（EGFR 21 L858R）两种基因突变亚型NSCLC患者的预后存在差异。总体来讲，EGFR 19del的患者从EGFR-TKI获益更多，而EGFR 21 L858R的NSCLC患者预后相对较差。 这可能是因为EGFR 21 L858R存在更多的‘共存突变’或者‘伴随突变’，造成一代和二代TKI对EGFR 21 L858R的PFS和OS疗效不佳。此外，EGFR 21 L858R的恶性程度也相对更高。因此，这给医生用药提出了一个要求：对待EGFR 21 L858R和EGFR 19 del的NSCLC患者需要区别用药。“ ARCHER 1050研究结果证实，与一代吉非替尼相比，达可替尼可使患者中位PFS延长5.5个月，达到14.7个月（p＜0.0001）；其中，中国人群的疗效更加显著，中位PFS甚至达到了18.4个月，达可替尼是目前唯一一个在中国人群中PFS超过18个月的TKI。 图1：ARCHER 1050研究PFS结果（左）和OS结果（右） 值得注意的是，在ARCHER 1050研究的分层分析中，EGFR 21 L858R亚组的生存曲线明显分开，达可替尼组中位OS为32.5个月，较吉非替尼组的23.2个月延长了9.3个月，死亡风险下降33.5%（HR=0.665，P=0.0203），说明了达可替尼在EGFR 21 L858R突变人群中的疗效显著，这部分人群获益更多。 目前，《中国第17届肺癌高峰论坛专家共识》和《卫健委合理用药指导原则》已经将达可替尼作为21 L858R突变NSCLC患者一线治疗的优选推荐方案。 吕镗烽教授指出：“从指南的角度而言，选择一代、二代、三代EGFR-TKI来治疗一定是没问题的。但是从目前的临床研究结果来看，对于EGFR 21 L858R突变基因阳性的患者，三代EGFR-TKI没有明显的OS获益。而达可替尼可以给EGFR 21 L858R突变基因阳性的NSCLC患者带来OS获益。那么，在选择药物的时候，就会有所考量。就我个人观点，对于EGFR 21 L858R突变基因阳性的NSCLC患者而言，如果没有脑转移，达可替尼可以作为一线治疗的优选方案。” 不良事件（AE）较低，达可替尼获医患认可 在肺癌的诊疗策略中，安全性也是需要考虑的重要一环。 吕镗烽教授指出：“二代EGFR-TKI主要的AE是皮疹、甲沟炎还有腹泻。而严重的AE，如肝损伤、间质性肺炎，发生率较低。而且，达可替尼的AE可以通过减量来控制，同时减量不减效。” 曹立明教授分享了她应用达可替尼的临床经验。“在临床应用时，我们发现患者对达可替尼的接受度是较高的，虽然皮疹腹泻发生率较高，但相对来说肝损伤、间质性肺炎等严重的不良事件（SAE）少见。有些患者在使用的达可替尼后，出现较严重的皮疹和甲沟炎，但经过评估肿瘤明显缩小。这些患者因达可替尼的疗效很好，担心影响疗效而不愿减量，这时我们会解释疗效不会因为减量而降低，建议患者减量，绝大部分通过减量后减轻了副作用。可见患者对达可替尼疗效有充足的信心。” EGFRm+NSCLC治疗如何排兵布阵？“2+3”序贯方案或成优化治疗模式 在NSCLC诊疗时，EGFR-TKI的耐药一直是临床诊疗的难题。临床上对于该问题进行了治疗模式的探索，其中备受关注的便是“1+3”、“2+3”、“3+X”治疗模式的选择。 吕镗烽教授认为：“目前三代EGFR-TKI的耐药，没有特别好的手段来克服。因此，一线治疗药物选择也应考虑给患者后续治疗留下更多选择空间。就我个人的观点，可能会考虑‘2+3’序贯治疗模式，因为二代EGFR-TKI对EGFR 19del患者的疗效也是不错的。” 达可替尼进入医保，将造福更多患者 “除了疗效、安全性，药物可及性也是制定临床治疗策略重要的一环。”吕镗烽教授介绍道，“医保政策对药物可及性有很大的影响。许多肿瘤患者的经济情况不好，可能对他疗效好的药物无法承担，这其实是很可惜的。近几年，EGFR-TKI先后进医保，给患者提供了很多选择。EGFR 19del突变基因阳性的NSCLC患者能够从一代、二代、三代EGFR-TKI中获益，可选择余地是很多的。但EGFR 21 L858R突变基因阳性的NSCLC患者考虑治疗策略的时候，可选择的药物就相对局限。” 曹立明教授表示：“此前，EGFR […]

靶向治疗是驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案，免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的首选治疗方案，两种疗法一直分庭抗礼，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，临床上一般不推荐免疫治疗。但就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生，如果在免疫治疗的基础上，增加抗血管治疗，是否会有意想不到的结果呢？IMpower150研究是首个也是目前唯一一个证实免疫治疗联合抗血管生成治疗和化疗模式一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC），无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均得到显著获益阳性结果的临床Ⅲ期研究，押租分析显示在KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）上也显示出很好的疗效。 IMpower150 抗血管， 免疫梦幻联动，挑战驱动基因阳性   IMpower150研究是一项多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，主要研究终点为研究者评估的ITT-WT型患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），研究者评估的Teff-high WT型患者的PFS。 该实验共纳入了1202例患者，共分为3个队列：（A）阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP组）；（B）阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP组）；（C）贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组），患者按1︰1︰1的比例随机分在3个队列中。 A组OS为14.7个月 (HR=0.84，95%CI: 0.71~1.00，P=0.05)。 在驱动基因阴性的患者中，ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月（HR=0.80），整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月（HR=0.80）。 在EGFR敏感突变的患者中，ABCP组对比BCP组，中位OS提高了11.3个月，29.4个月 vs 18.1个月，HR=0.6（95%CI:0.31,1.14）。在EGFR敏感突变的患者中，ACP组较BCP组未观察到OS获益。 IMpower150研究是目前唯一免疫联合治疗在EGFR敏感突变亚组NSCLC患者中OS获益的随机前瞻性Ⅲ期临床试验。对于EGFR TKI治疗失败的后线治疗，在贝伐珠单抗+化疗的标准疗法基础上联合阿替利珠单抗，将成为一种新的治疗选择。 PD-1/L1免疫治疗药+抗血管靶向药联合治疗的T+A组合（阿替利珠单抗泰圣奇+贝伐珠单抗安维汀）在驱动基因阳性NSCLC治疗上逐步扩展。 KRAS也不在话下， 合并STK11、KEAP1、TP53疗效不一   而亚组分析结果显示，在 m KRAS人群中观察到 ABCP 和 ACP 组与 BCP 组的疗效。在各治疗组中，观察到中位 OS 为 19.8 (ABCP)、11.7 (ACP) 和 9.9 (BCP) 个月，中位 PFS 为 8.1 (ABCP)、4.8 (ACP) 和 5.8 (BCP) 个月。在该人群中，与 BCP 组相比，ABCP 和 ACP 组均显示出更好的生存改善。然而，与 BCP 相比，在 […]

非小细胞肺癌 (NSCLC) 占所有原发性肺癌的 85%，约有 20% 至 25% 出现局部晚期疾病（III 期）。同步放化疗 (cCT-RT) 仍然是不可切除的 III 期 NSCLC 且体能状态良好的患者的标准治疗方法 ，但预后仍然不是很理想，中位总生存期 (OS)约为 19.6 个月-28.7 个月  ， 5年 OS 率仅为 15%-32.1% 。III 期 PACIFIC 试验改变了不可切除的 III 期 NSCLC 患者的治疗模式，与安慰剂相比，cCT-RT 后接受为期一年的 durvalumab 巩固治疗显着提高了无进展生存期和 OS。免疫治疗在III 期 NSCLC的应用得到了可能，而靶向的研究相对较少。今天我们就来聊一聊不可切除的 III 期非小细胞肺癌的靶向治疗。 1.EGFR突变 在晚期NSCLC中，EGFR突变在亚洲人群中约50%，约 90% 患者均为19 外显子缺失和21外显子 L858R突变。这类突变对EGFR TKI 相对敏感。而EGFR TKI已经成为晚期EGFR突变患者的标准治疗，奥希替尼  III 期 ADAURA 结果显示，在完全切除的 I-IIIA […]

ADAURA研究是一项旨在评估奥希替尼用于IB-IIIA期存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者完全切除术后辅助治疗的临床研究，原文是由ADAURA研究专家团队亲自操刀发表在“Future Oncology”的科普摘要，用深入浅出的平实语言总结了此研究的初步结果。今天小编就带领大家一文看懂ADAURA研究辅助奥希替尼治疗。 ADAURA研究意义：奥希替尼辅助治疗可为完全切除的EGFR敏感突变阳性（EGFRm）NSCLC患者带来临床获益，已获批用于IB-IIIA期EGFRm NSCLC完全切除术后的辅助治疗。 目前的数据表明IB-IIIA期EGFRm NSCLC患者手术切除肿瘤后，服用奥希替尼的无瘤生存期更长。 无论术后是否接受过化疗，使用奥希替尼治疗均可使患者的无瘤生存期延长。 奥希替尼治疗还降低了中枢神经系统（CNS）复发或死亡的风险。 奥希替尼出现的副作用与既往已知的副作用一致，因副作用而停止治疗的患者人数很少。 ADAURA研究设计及目的： 评估奥希替尼辅助治疗 的获益和安全性 对奥希替尼与安慰剂两组的结果进行了比较，评估完全切除的EGFRm NSCLC（IB、II或IIIA期）受试者的无瘤生存期，同时评估辅助靶向治疗的安全性。 ADAURA研究结果： 服用奥希替尼的受试者的 无肿瘤生存期更长 两组的受试者的临床特征相似 在完全切除的II-IIIA期NSCLC受试者中，与安慰剂相比，服用奥希替尼的受试者肿瘤复发或死亡的风险降低83%。 在完全切除的IB-IIIA期NSCLC受试者中，与安慰剂相比，服用奥希替尼的受试者肿瘤复发或死亡的风险降低80% 无论既往是否接受过术后化疗，服用奥希替尼的受试者2年时仍存活且无瘤的比例为89%。 奥希替尼的治疗也降低了CNS复发的风险。 服用奥希替尼的受试者发生CNS复发或死亡的风险降低了82%。 在所有完全切除的NSCLC受试者中，服用奥希替尼的受试者只有1%出现CNS复发，相比之下安慰剂组这一比例为10%。 观察到的副作用与奥希替尼既往已知的副作用一致。 参考文献： [1].Wu YL, Herbst RS, et al. A plain language summary of results from the ADAURA study: osimertinib after surgery for patients who have early-stage EGFR-mutated non-small cell lung cancer. […]

癌症患者是不幸的，但有一些癌症患者却又显得特别幸运，他们的肿瘤具有某些特殊的突变，相应的靶向药疗效特别好。 就比如说肺癌中的ALK基因融合突变，大约存在于3%~7%的非小细胞肺癌，患者人数并不多。但具有ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者，使用ALK抑制剂阿来替尼或克唑替尼，5年生存率都超过了60%（参考文章：史上最强抗癌药物诞生! 超60%癌症患者实现“临床治愈”, 见证癌症转为慢性病的历史性时刻来了！）。ALK突变也因其罕见但有效的特点被称为“钻石突变”。 NTRK融合突变也是这样一个罕见但有效的“钻石突变”。在最新的临床研究中，15位具有NTRK突变的晚期非小细胞肺癌患者接受了靶向药Larotrectinib的治疗，1人完全缓解，10人部分缓解，3人病情稳定，仅一人出现了进展，客观缓解率达到73.3%[1]。 NTRK基因全称叫做神经营养蛋白激酶，是神经生长因子的受体。在正常情况下，NTRK通过激活下游的PI3激酶、RAS/MAPK/ERK通路等途径，参与调控神经元的生长、发育和维持[2]。 经常关注咚咚的朋友大概已经发现了，NTRK下游的RAS/MAPK/ERK通路正与肿瘤的发生有着千丝万缕的关系。 在1986年时，Frederick癌症研究所的Mariano Barbacid首次在结直肠癌样本中发现了导致NTRK融合致癌突变的染色体重排[3]，此后NTRK融合突变又陆续在肝内胆管癌、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤中被发现。 NTRK融合突变存在于多种成人和儿童癌症中 在非小细胞肺癌中，NTRK融合突变的发生率大约在0.1%~1%左右，是相对罕见的一种突变类型。与ALK、ROS1、RET等非小细胞肺癌中其它较为罕见的突变类似，NTRK融合突变也主要出现在不吸烟或极少吸烟的年轻腺癌患者中。 Larotrectinib正是针对NTRK融合突变的一种靶向药。此前，Larotrectinib已经在NTRK融合突变的成人和儿童多癌种癌症患者中显示出了优异的疗效[4]，并被FDA批准用于NTRK融合突变癌症的治疗。本次试验测试了Larotrectinib在非小细胞肺癌中的效果。 研究一共招募了20位具有NTRK融合突变的非小细胞肺癌患者，使用Larotrectinib给他们治疗。 这些患者中位年龄48.5岁，19人的肿瘤组织学类型都是腺癌，还有一人是神经内分泌肿瘤。20位患者中，有10人接受过3线或更多的全身治疗，6人接受过免疫检查点抑制剂治疗，10位患者在入组时有脑转移，其中2人接受过脑部放疗。 在本次分析时，20位患者中有15人完成了疗效评估，被纳入了疗效分期。15人中，1人病情完全缓解，10人部分缓解，3人病情稳定，仅1人出现进展。Larotrectinib的客观缓解率达到了73%。 根据现有数据，研究人员估计，这些患者的中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别可以达到33.9个月、35.4个月和40.7个月，1年和2年的生存率分别达到86%和75%。 15位患者使用Larotrectinib后的肿瘤体积变化 相比于其它肺癌，具有驱动突变的肺癌常常会有更强的脑转移倾向[4]。Larotrectinib对脑转移患者的疗效怎样呢？ 研究中的10位脑转移患者中有8人完成了疗效评估，5人部分缓解，2人病情稳定，1人病情进展，客观缓解率为63%。其中还有两人专门评估了脑部转移灶的变化，4周期的治疗后他们的脑部转移灶分别缩小了59%和100%。Larotrectinib对脑转移的患者也有良好效果。 安全性上，研究中16位患者报告了治疗相关不良反应，8位患者报告了严重不良反应，但只有两位患者的3起严重不良发育被认为与Larotrectinib相关，分别是超敏反应、体重增加和肌痛。研究中共有2位患者因不良反应减少治疗剂量，3位患者暂停治疗，无人因不良反应停止治疗。 根据这些试验结果，研究人员建议，对于具有NTRK融合突变的非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达水平如何，都应首先使用Larotrectinib等NTRK抑制剂来治疗。 参考文献： [1]. Drilon A, Tan DS W, Lassen U N, et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients WithTropomyosin Receptor Kinase Fusion–Positive Lung Cancers[J]. JCO precisiononcology, 2022, 6: e2100418. [2]. Farago A F,Azzoli […]

肺癌是我国恶性肿瘤死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。新辅助治疗后手术切除是局部进展NSCLC患者的重要治疗方法。 新辅助治疗能够减轻手术前肿瘤负荷，清除血液内的肿瘤细胞；同时减少术后复发和降低转移，改善预后。 然而，目前临床常用基于影像学的实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）评分法，暂无较为完善可行的病理学评估方法。且在临床实践中，RECIST评分与病理学评估结果存在不一致性。 随着NSCLC新辅助治疗的进展，与疗效和预后密切相关的病理反应评估得到广泛应用，但需要进一步规范化。为临床进一步治疗和预后预测提供可靠依据，由病理医师和临床医师共同制定《NSCLC新辅助治疗疗效病理评估专家共识（2021版）》。医学界病理频道特整理重点，以飨读者。 一 NSCLC新辅助治疗病理反应评估的临床意义 1.目前新辅助治疗主要包括新辅助化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗及各种联合治疗方案； 2.新辅助化疗后手术标本的组织病理学改变评估： 主要表现为不同程度的肿瘤细胞消退、坏死和间质改变（主要包括纤维化和炎性病变）；   已被证实可以有效预测患者生存期。 3.新辅助免疫治疗后病理学评估展现出重要地位（影像学“假性进展”现象的存在）；   总之，新辅助治疗后的病理学评估可以更精准、快速的预测预后。 二 NSCLC新辅助治疗病理反应评估应重点关注的临床病理信息 病理医师重点关注的信息如下： 患者相关的临床信息；   标本取材；   显微镜下病理反应评估（包括原始瘤床及淋巴结评估）；   病理分期及新辅助治疗后规范化病例报告模板；   关注新辅助治疗后的组织病理学特征。 作为病理医师，不仅要关注病理信息，还要重视患者相关的临床信息。 三 新辅助治疗后肺癌手术标本的临床信息 临床医师在病理申请单上需提供以下信息： 患者是否进行过新辅助治疗；   新辅助治疗方案（包括用药方案、治疗周期数及末次给药日期）；   与治疗相关的肺炎史、结核、肺间质纤维化等病史；   治疗前的组织学诊断，原始肿瘤位置、大小及手术类型；   新辅助治疗疗效的临床和影像学评估结果。 临床与病理通力合作，才能更好地为患者服务！！！ 以下是本共识的重要内容： 四 新辅助治疗后肺癌手术标本的取材 1、辨认瘤床 概念：“瘤床”是指治疗前原始肿瘤所在的部位；   可通过辨认胸膜皱缩区和触诊标本寻找瘤床；   找到瘤床后，需尽量沿瘤床最大切面切开，并建议在标本新鲜状态下测量瘤床的大小。 但实际工作中，存在瘤床辨认困难的情况，具体如下： 原始肿瘤较小，当治疗反应接近显著病理缓解（MPR）或完全病理缓解（CPR）时，通过肉眼观察或触诊辨认困难； 新辅助治疗后，将周围肺组织内局限性反应性病灶误认为瘤床； 有时中央型鳞状细胞癌达到CPR时，可仅表现为支气管内局限性瘢痕。 因此，特别强调： 送检标本前临床医师可用缝线标记肿瘤位置，并告知病理医师标记意义； […]

非小细胞肺癌中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。阿来替尼作为第二代 TKI，是一种高选择性的 ALK 抑制剂，可以渗透枢神经系统（CNS）。除此之外，经研究发现在原发性 ALK 阳性患者中，阿来替尼显示出优于克唑替尼的疗效和更低的毒性。 在 ALEX 研究的第三阶段中 ，共有303 名未经治疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者被随机分配接受阿来替尼 (n=152) 与克唑替尼 (n=151) 治疗。结果显示：阿来替尼组的中位无进展生存期（PFS）（34.8 个月）明显长于克唑替尼组（10.9 个月）。另一项 3 期随机试验 (J-ALEX) 在 207 名日本患者中评估了阿来替尼与克唑替尼的一线治疗，结果表明阿来替尼在 ALK 阳性 NSCLC 未使用 ALK 抑制剂的患者中优于克唑替尼。 除此之外，研究人员在近日还发现阿来替尼新辅助，用于转移性肺腺癌患者的 cT3N2M0 IIIB 分期是临床可行的。患者通过每天两次以 600 mg 剂量的阿来替尼新辅助治疗 56 天（两个周期）后，实现了部分缓解，肿瘤缩小了 47%。然后成功地进行了肺叶切除术和全身淋巴结切除术，没有任何严重的院内并发症！不仅如此，在这种情况下，仅剩余 7% 的肿瘤细胞就实现了 MPR。基于在晚期 NSCLC 中表现出这些改善，研究人员认为阿来替尼在 NSCLC 的早期/局部晚期切除阶段可以获得比化疗更好的疗效！ 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性，因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史，并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) […]

靶向治疗和免疫治疗已经成为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗手段，相较于传统的放化疗，靶向治疗和免疫治疗显著改善了晚期NSCLC患者的预后。目前，随着研究的深入，对于不同分期的NSCLC患者，应该如何科学、规范进行治疗呢？让我们一起看看美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南V6版[1]怎么推荐。 早期NSCLC的患者 手术是可切除早期NSCLC的主要治疗手段，对于可切除的NSCLC患者，NCCN指南推荐开展以手术为主的综合治疗。作为肺癌多学科综合治疗的一种重要模式，术后辅助治疗是外科根治性切除后的重要组成部分，能进一步改善早期肺癌患者的预后、降低复发转移率、延长生存期。 （1）对于IA(T1abcN0)期的患者，NCCN指南推荐如下： 切缘阴性（R0），术后观察无需药物治疗； 切缘阳性（R1，R2），术后可进行再次手术切除（首选）或者放疗（2B类证据）。 （2）对于IB（T2aN0）-IIA（T2bN0）期的患者，NCCN指南推荐如下： 切缘阴性（R0），术后观察，对于高危患者可进行术后辅助化疗和辅助奥希替尼治疗（EGFR敏感突变阳性）； 切缘阳性（R1，R2），术后可进行再次手术切除（首选）±化疗，或者放疗±化疗（化疗用于IIA期患者）。 （3）对于IIB(T3N0;T2bN1)期的患者，NCCN指南推荐如下： 切缘阴性（R0），术后采用化疗和辅助奥希替尼治疗（EGFR敏感突变阳性）； 切缘阳性分为两种情况，R1类患者术后可进行再次手术切除+化疗或放化疗（序贯或者同步），R2类患者术后可进行再次手术切除+化疗或同步放化疗。 （4）对于IIIA（T1-2N2;T3N1）-IIIB（T3N2）期的患者，NCCN指南推荐如下： 切缘阴性（R0），术后采用化疗和辅助奥希替尼治疗（1类证据），或序贯化疗+放疗（仅用于N2）； 切缘阳性分为两种情况，R1类患者术后可进行放化疗（序贯或者同步），R2类患者术后可进行同步放化疗。 注：R0=无残留肿瘤，R1=显微残留肿瘤，R2=肉眼残留肿瘤 关于靶向辅助治疗的探索 早期NSCLC完全手术切除仍然是提高患者生存率的关键，但根治性切除后肺癌复发转移的风险仍然存在，因此术后辅助治疗是外科根治性切除的重要组成部分，和过去几年相比，肺癌根治性术后辅助治疗策略如今多了一项武器——靶向治疗。 ADAURA研究是一项随机对照III期临床研究，探索了奥希替尼作为辅助治疗方案用于接受完整肿瘤切除（R0）的IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）EGFR突变阳性NSCLC患者的获益。ADAURA研究的主要研究终点中位（无病生存期）DFS显著获益，DFS的HR值为0.17（95%CI 0.11-0.26），P<0.0001。奥希替尼辅助治疗使疾病复发或死亡风险降低83%，奥希替尼组的1年和2年DFS率都显著高于安慰机组（97% vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率增加则超过50%（80% vs 28%）。 基于ADAURA研究结果，（NCCN）指南（2021.v1）首次将奥希替尼作为IB-IIIB期EGFR突变术后患者辅助治疗推荐。2021年4月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥希替尼用于IB-IIIB（T3N2，AJCC8）期 EGFR敏感突变术后 NSCLC 患者的辅助治疗。 局部晚期的NSCLC患者 临床上，一部分NSCLC患者在初诊时就已发展为局部晚期，其中又有一些患者为不可手术切除。不可切除的III期NSCLC患者既往的治疗方案是含铂双药为基础的同步放化疗，中位PFS仅约8个月，5年生存率约15%[3]。在治疗方案探索过程中，增加诱导化疗、增加巩固化疗、提高放疗剂量等，均未改善患者生存，且与可手术的IIIA期患者的生存有一定差距。 不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者（IIIB、IIIC），NCCN指南推荐如下： 对于N3阴性（转移淋巴结小于3个）的NSCLC患者，治疗同IB-IIIA期患者；   对于N3阳性（转移淋巴结大于等于3个）的NSCLC患者，推荐根治性同步放化疗治疗（1类证据）后，采用度伐利尤单抗进行治疗（1类证据）； 对于有转移病灶的NSCLC患者，需进行转移病灶的治疗。 Ⅲ期不可切除NSCLC放化疗仍是基石，免疫的加入改善了患者的预后 PACIFIC研究证实III期不可切除NSCLC根治性放化疗后未进展者，接受度伐利尤单抗巩固治疗可获得显著生存获益。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）摘要公布更新随访数据显示[4]，度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂组，5年OS率分别为42.9%和33.4%，5年无进展生存（PFS）率33.1%和19.0%。在我国，NMPA已正式批准度伐利尤单抗用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、Ⅲ期NSCLC患者的治疗。 靶向治疗、免疫治疗在晚期NSCLC中的地位不可撼动。相较于晚期NSCLC患者，早期、中晚期的患者有手术切除的希望，术后辅助治疗大大降低了患者的复发风险，术后靶向药物的加入更是显著延长了患者的DFS。对于不可手术切除的III期不可切除NSCLC患者，在放化疗的基础上辅以免疫治疗，也大大改善了患者总生存。相信随着更多临床研究的开展以及结果的公布，Ⅰ-Ⅲ期NSCLC的治疗上会有更多捷报传来，进一步扩大获益人群，造福更多肺癌患者。   参考来源： [1].NCCN NSCLC Guidelines Version 6. [2].Wu Y, Tsuboi M,He J, et al. EGFR […]

目前认为携带HER2改变的非小细胞肺癌（NSCLC）是一种独特的分子亚型。NSCLC中HER2的激活通过三种机制发生，即基因突变（1%-4%的病例）、基因扩增（2%-5%）和蛋白过表达（2%-30%），预后和预测结果不同。   到目前为止，非选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在HER2突变NSCLC患者中显示出较小获益，客观缓解率（ORR）范围为0%-19%。未发现曲妥珠单抗化疗优于单独化疗[中位无进展生存期（PFS）分别为6.1个月和7个月]，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重HER2抗体阻断的疗效有限（ORR范围为13%-21%）。 相比之下，新型选择性更高的HER2 TKI（如Poziotinib和吡咯替尼）在HER2突变预治疗的NSCLC患者中显示出有前景的活性，缓解率分别高达38%和44%。最令人鼓舞的数据来自在HER2突变NSCLC患者中评价抗体偶联药物（ADC）ado-trastuzumabe-emtansine（TDM-1）和trastuzumab deruxtecan（DS-8201）的II期研究，缓解率分别为50%和62%，这些药物为HER2改变NSCLC的治疗带来了希望。 此外，HER2突变NSCLC的治疗模式已经发生了从单药治疗向具有不同作用机制的药物联合治疗的转变，例如ADC与不可逆TKI或免疫检查点抑制剂，将改变HER2驱动的NSCLC的治疗前景。本文对HER2突变NSCLC的治疗策略进行了实用、简明和更新的综述。 非选择性HER2 TKI 1.阿法替尼：DeGrève等人首次在一项在既往接受过治疗的携带EGFR或HER2突变的NSCLC患者中开展的II期研究中评价了阿法替尼的疗效和安全性。疾病进展后，患者可继续接受阿法替尼50mg加紫杉醇（每周80mg/m2，每3/4周为1周期）治疗。在7例HER2突变患者中，阿法替尼单药治疗时分别有1例和5例患者达到未证实的部分缓解（PR）和疾病控制，而另1例患者在接受联合治疗后41.9周达到证实的PR。 在一项同情用药项目中，28例既往接受过大量治疗的HER2突变NSCLC患者接受阿法替尼30-50mg每日一次治疗，中位至治疗失败时间（TTF）为2.9个月。4例存在A775_G77GinsYVMA插入突变的患者继续接受长于1年的阿法替尼治疗，TTF为9.6个月，ORR为33%，疾病控制率（DCR）为100%。 这些结果表明，阿法替尼可能对这种特殊突变亚型患者有效。在一项回顾性研究中报告了相似的结果；相反，在另一项观察性研究中，携带G778_P780dup和G776delinsVC突变的患者从阿法替尼治疗中获益最大。 在EUHER2回顾性研究中，101例HER2突变NSCLC患者中的65例接受了抗HER2药物治疗。阿法替尼在11名患者中具有中度活性，ORR和中位PFS分别为18.2%和3.9个月。NICHE II期试验纳入了13例接受阿法替尼40mg每日治疗的HER2突变难治性NSCLC患者，ORR和DCR分别为7.7%和53.8%；中位PFS和中位总生存期（OS）分别达到15.9周（95%CI，6-35.4）和56.0周[95%CI，16.3-未达到（NR）]。 2.达可替尼：达可替尼是一种不可逆的泛HER2 TKI，可与EGFR、HER2和HER4酪氨酸激酶结合。在一项II期试验预先指定的队列中，包括既往接受过HER2突变治疗且每日接受达可替尼30-45mg的患者，26例患者中有3例达到PR（ORR 12%）。中位PFS和OS分别为3个月（95%CI，2-4）和9个月（95%CI，7-21）。所有应答者均有P780_Y781insGSP或M774delinsWLV突变，而在A775_G776insYVMA插入患者中未观察到应答。 3.来那替尼：Nagano等人报告了阿法替尼和来那替尼对A775_G776insYVMA插入具有较高水平细胞死亡的患者来源的肿瘤类器官的体外活性。相反，L775P和L775S突变与这些药物的耐药性相关。 SUMMIT II期篮子试验包括26例携带HER2突变的难治性NSCLC病例，每日接受240mg来那替尼治疗。仅在1例患者（ORR 3.8%）中观察到PR，该患者存在激酶结构域错义突变（L755S）。尽管缓解率较低，但中位PFS为5.5个月，6例患者继续治疗长于1年。 选择性HER2 TKI 4.Poziotinib：Poziotinib是一种共价、不可逆和强效的EGFR/HER2抑制剂。一项首次人体I期试验在75例晚期、基因组未选择的实体瘤（包括NSCLC）患者中评估了连续和间歇性Poziotinib的安全性和最大耐受剂量（MTD）。47治疗耐受性良好，推荐的II期剂量为每日16mg。连续给药队列51例患者中的8例和间歇给药队列20例患者中的4例达到PR。 在12例既往接受过大量治疗的EGFR或HER2外显子20突变NSCLC患者中进行的一项Poziotinib单中心II期试验的早期结果表明，ORR为42%（16mg每日剂量），缓解持续时间超过1年，HER2突变组的中位PFS时间达到5.6个月。 ZENITH20是目前正在进行的Poziotinib确证性多中心和多队列II期试验，包括初治患者。2020年世界肺癌大会（WCLC）上展示了包括90例HER2突变预治疗NSCLC患者的队列结果：ORR为27.8%（95%CI，18.9-38.2），中位缓解持续时间（DoR）为5.1个月（95%CI，4.2-5.5），中位PFS为5.5个月（95%CI，3.9-5.8）。在既往接受过大量治疗（3线既往治疗）的患者中观察到更大的缓解（38.7%）。基线时中枢神经系统（CNS）受累的14例患者中有4例达到客观缓解（28.6%），而其余患者保持稳定，因此CNS特异性DCR为100%。 5.吡咯替尼：吡咯替尼是EGFR、HER2和HER4的小分子共价、泛HER抑制剂。在一项单中心II期研究中，15例既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者每日接受吡咯替尼400mg治疗，结果良好，8/15例患者达到PR（ORR 53.3%），中位PFS为6.4个月（95%CI，1.6-11.2个月）。包含60例HER2突变难治性NSCLC患者的后续多中心II期试验的更新数据显示ORR为30%，中位DoR为6.9个月（95%CI，4.9-11.1个月），中位PFS和OS分别为6.9个月（95%CI，5.5-8.3）和14.4个月（95%CI，12.3-21.3）。 在预先指定的亚组分析中，44例携带12bp外显子20插入的患者（27.3%）和5例携带9bp外显子20插入的患者（60%）获得更高的ORR，而G776和L755P突变患者的ORR分别为16.7%和25%。既往接受过至少2线化疗的患者的缓解率也较高（ORR 44% vs 20%），但CNS受累方面未观察到差异（25% vs 31.3%）。 6.Tarloxotinib：一项II期试验目前正在招募携带EGFR外显子20插入或HER2突变的化疗预治疗NSCLC患者，以及任何实体瘤和NRG1、EGFR、HER2或HER4融合的患者。Tarloxotinib以每周150mg/m2的剂量静脉给药。HER2突变队列（n=11）的初步数据显示，9例可评估患者中，有2例PR（ORR 22%）和4例疾病稳定（DCR 67%）。 7.Mobocertinib：Mobocertinib（TAK-788/AP3278）是新一代TKI，通过EGFR活性位点中Cys797残基的共价修饰与EGFR不可逆结合。在34例EGFR/HER2外显子20插入的难治性NSCLC患者中进行的I/II期首次人体多中心研究的早期结果报告，14例可评估患者中的3例出现客观缓解，所有患者均携带EGFR外显子20插入。推荐剂量为每日160mg，毒性与其他TKI一致。II期试验仍在招募患者，以评价TAK-788在携带EGFR或HER2外显子20突变的NSCLC患者中的疗效（NCT02716116）。 虽然HER2突变亚型的疗效数据仍有待等待，但最近已发表了EGFR突变扩展队列的更新结果，在28例患者中的12例（ORR 43%）中观察到经证实的PR，DCR为86%，中位PFS为7.3个月（95%CI，4.4-15.6）。 抗HER2 ADC   8.T-DM1：T-DM1通过受体介导的内吞作用渗入HER2阳性肿瘤细胞，溶酶体中抗体部分蛋白水解降解后释放DM1。一项小型II期试验报告T-DM1单药治疗15例复发性HER2改变NSCLC患者的疗效有限，总体ORR为6.7%，中位PFS和OS时间分别为2个月（95%CI，1.4-4）和10.9个月（95%CI，4.4-12）。HER2扩增/过表达亚组未获得缓解，HER2突变队列7例患者中仅1例获得PR（ORR 14.3%）。由于疗效有限，本研究提前终止。 Li等人进行的一项II期篮式试验的分析强调了T-DM1在HER2突变NSCLC患者中的潜在作用，以3.6 mg/kg的剂量静脉给药。18例患者中的8例达到PR，中位DoR为4个月（范围：2-9），中位PFS为5个月（95%CI，3-9）。79纳入28例HER2突变预治疗NSCLC患者的更新数据显示ORR为50%（95%CI，31%-69%）。后一项篮子试验纳入的11例HER2扩增NSCLC患者也接受了T-DM1给药，ORR为55%（95%CI，23-83）。 此外，Peters等人研究了T-DM1在HER2过度表达NSCLC中的疗效，免疫组化（IHC）2+亚组无缓解，IHC3+亚组的ORR为20%（95%CI，5.7-43.7），尽管中位PFS（2.6 vs 2.7个月）和OS（12.2 vs 5.3个月）时间相当。 9.DS-8201：DS-8201的体外和体内试验显示，其对T-DM1耐药和HER2低表达模型具有极佳的抗肿瘤活性，同时具有良好的药代动力学和安全性特征，因此表明其有可能解决HER2改变肿瘤患者未满足的医疗需求。在非乳腺和非胃/胃食管肿瘤中评价DS-8201的首次人体I期试验的扩展队列入组了携带HER2改变的复发性NSCLC患者,更新数据包括11例既往接受过HER2突变治疗的NSCLC患者，显示ORR为72.7%，中位DoR为9.9个月（95%CI，6.9-11.5），中位PFS为11.3个月（95%CI，8.1-14.3）。 多中心II期试验DESTINY-Lung01的结果显示：HER2突变队列（队列2）包括42例患者，产生了前所未有的疗效数据，ORR为61.9%（95%CI，45.6-76.4），中位DoR为NR（95%CI，5.3-NR），中位PFS为14个月（95%CI，6.4-14）。OS数据尚不成熟（95%CI，11.8个月-NR）。 DESTINY-Lung01试验还纳入了49例HER2过度表达的NSCLC患者（队列1）。与队列2相比，尽管结果不那么可观，但结果仍很有前景，ORR为24.5%（95%CI，13.3-38.9），中位DoR为6个月（95%CI，3.2-NR），中位PFS为5.4个月（95%CI，2.8-7）。根据HER2 […]

要点提示 Lancet Oncol：D+T联合放疗未能进一步增加非小细胞肺癌（NSCLC）患者客观缓解率 Annals of Oncology：ROAR研究数据更新，达拉非尼+曲美替尼对这类甲状腺癌疗效可观 新药：舒格利单抗治疗复发难治淋巴瘤研究达到主要终点，计划递交上市申请 新药：创新癌症疫苗进入II/III期临床，联用可提高免疫检查点抑制剂疗效 01 Lancet Oncol：D+T联合放疗未能进一步增加非小细胞肺癌（NSCLC）患者客观缓解率 目前已有研究证实，放疗可增强抗肿瘤免疫。1月13日，一项研究探究了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗加CTLA-4抑制剂（Tremelimumab）（D+T）联合治疗或进一步联合放疗的潜在获益，并发表于Lancet Oncol。结果显示，对于PD-（L）1治疗耐药的NSCLC患者，在D+T联合治疗基础上进一步联合放疗未增加客观缓解率（ORR）。   期刊官网截图 本开放标签、多中心、随机、II期试验在美国的18个研究中心进行。研究入组了年龄≥18岁、ECOG 评分0或1、既往PD-（L）1治疗期间疾病进展的转移性NSCLC患者，随机分配（1:1:1）接受度伐利尤单抗（1500mg静脉给药，每4周一次，最多13个周期）加Tremelimumab（75mg静脉给药，每4周一次，最多4个周期）联合治疗，或进一步接受低剂量放疗（0.5 Gy，每天给药两次，在前4个治疗周期的每个周期中重复2天）或低分割放疗（仅在第一个周期中，分3次给予24 Gy），在初始D+T给药后1周。主要终点为ORR。 2017年8月24日至2019年3月29日期间，共78例患者（每组26例）接受治疗。本试验因中期分析评估无效而中止。在中位随访12.4个月（IQR 7.8–15.1）时，D+T联合治疗组（3/26例，11.5%；90%CI 1.2%-21.8%）和低剂量放疗组（2/26例，7.7%；90%CI 0.0%-16.3%；p=0.64）以及低分割放疗组（3/26例，11.5%；90%CI 1.2-21.8；p=0.99）的总缓解率无差异。 最常见的3-4级不良事件为呼吸困难（D+T治疗组2例，8%；低剂量放疗组3例，12%；低分割放疗组3例，12%）和低钠血症（D+T治疗组1例，4% vs低剂量放疗组2例，8% vs低分割放疗组3例，12%）。治疗相关严重不良事件方面，D+T治疗组有1例（4%，斑丘疹）、低剂量放疗组有5例（19%，腹痛、腹泻、呼吸困难、低钾血症和呼吸衰竭），低分割放疗组有4例（15%，肾上腺功能不全、结肠炎、腹泻和低钠血症）。在低剂量放疗组中，有1例可能与研究治疗相关的呼吸衰竭死亡。 02 Annals of Oncology：ROAR研究数据更新，达拉非尼+曲美替尼对这类甲状腺癌疗效可观 基于ROAR研究的的中期分析结果，达拉非尼+曲美替尼联合治疗在多个国家获批用于治疗BRAF V600E突变的间变性甲状腺癌（ATC）。近日，ROAR研究的更新数据在Annals of Oncology发表。更新结果进一步证实了达拉非尼+曲美替尼在BRAF V600E突变ATC中的显著活性和可管理的毒性。   期刊官网截图 ROAR是一项开放标签、非随机、II期篮子研究，旨在评价达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变的罕见癌症。其ATC队列包括36例不可切除或转移性ATC患者，接受达拉非尼（150 mg，每日两次）+曲美替尼（2mg，每日一次口服给药）直至疾病进展或出现不可耐受毒性或死亡。主要终点是研究者RECIST v1.1评估的ORR。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 在数据截止日期（2020年9月14日），中位随访时间为11.1个月（范围：0.9-76.6个月）。研究者评估的ORR为56%（95%CI 38.1%-72.1%），包括3例完全缓解；12个月DoR率为50%。中位PFS和OS分别为6.7个月和14.5个月。12个月PFS和OS率分别为43.2%和51.7%，24个月OS率为31.5%。额外随访未发现新的安全性信号。 03 新药：舒格利单抗治疗复发难治淋巴瘤研究达到主要终点，计划递交上市申请 基石药业于1月13日宣布，其PD-L1单抗舒格利单抗的GEMSTONE-201研究达到主要终点。治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的II期临床。GEMSTONE-201是一项单臂、多中心的II期临床研究，旨在评价舒格利单抗作为单药治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的有效性和安全性。 结果显示，舒格利单抗在R/R ENKTL患者中展现了可观的活性和良好的安全性。基石药业计划近期向国家药品监督管理局（NMPA）递交舒格利单抗R/R ENKTL适应证的新药上市申请。鉴于此，舒格利单抗有望成为全球首个获批该适应证的免疫治疗药物。 04 新药：创新癌症疫苗进入II/III期临床，联用可提高免疫检查点抑制剂疗效 Gritstone bio于1月13日宣布，其开展的探究癌症疫苗GRANITE联合免疫检查点抑制剂一线维持治疗新确诊微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）的II/III期临床试验已经完成首例患者注册。GRANITE此前已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道资格，用于治疗MSS型mCRC患者。 […]

如果说早期肺癌患者追求的是治愈，晚期肺癌患者追求的是长生存，那么某种程度上来说，局部晚期肺癌的患者就是在“夹缝之中求生存”。在这个庞大的群体中，很多患者已经不适合根治性手术，单纯药物治疗也很难把疗效最大化。不过，这不意味着他们彻底失去了治愈的机会。究竟如何治疗才能让患者获益更多？ 医学界肿瘤频道有幸邀请到安徽省定远县总医院严璟教授和四川省简阳市人民医院陈炀教授阐述2021年《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）诊治指南》的推荐要点[1]。   2021 CSCO指南III期NSCLC治疗推荐要点   Ⅲ期NSCLC是高度异质性的一组疾病，根据第8版TNM分期可进一步分为ⅢＡ 期、ⅢＢ期和ⅢＣ期。根据肿瘤是否具有手术切除的可能性，Ⅲ期NSCLC分为可切除、不可切除和潜在可切除３类。CSCO指南将III期NSCLC分为了可手术切除组和不可手术切除组进行了推荐。 ▌可手术局晚期患者   针对临床IIIA和IIIB期（T3N2M0）NSCLC患者，T3-4N1或T4N0非肺上沟瘤，指南推荐手术（2A类）+辅助化疗（1类）或根治性放化疗，也可采取新辅助化疗±放疗＋手术（2B类）。对于T3-4N1肺上沟瘤患者，指南推荐新辅助放化疗＋手术+辅助化疗，或采取根治性放化疗。对于同一肺叶内T3或同侧不同肺叶内T4的患者，建议手术（2A类）＋辅助化疗（1类）。   对于临床N2期，预期可完全切除的患者，指南推荐手术切除+辅助化疗±术后放疗或根治性同步放化疗，也可根据患者个人情况引入新辅助放化疗。但指南强调，若患者术前未行新辅助放疗，术后可考虑辅助放疗；术后病理N2可以考虑术后放疗（2B类），但近期研究未发现术后放疗生存获益。 表1 可手术IIIA或IIIB期NSCLC治疗推荐     而对于术后病理检测为EGFR敏感突变型，建议术后使用奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗。 ▌不可手术局晚期患者 针对不可手术的局晚期、PS=0-1的患者，指南建议进行多学科团队讨论或根治性同步放化疗。此外，也推荐了度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗。   针对不可手术的局晚期、PS=2的患者，指南推荐单纯放疗（三维适形放疗）或序贯放疗+化疗。当前，以三维适形和调强放疗为代表的精确放疗技术广泛应用于肺癌的治疗，进一步降低了心脏毒性等放射损伤等导致的非肿瘤病死率。   表2 不可手术IIIA或IIIB期NSCLC治疗推荐     专家点评    严璟教授：同步放化疗序贯免疫巩固治疗，给不可手术局晚期患者带来更多获益   III期NSCLC是异质性较强的一类肺癌，整体可以分为三类人群：①可以手术切除的患者，需要在手术治疗后进行术后化疗和放疗；②潜在可切除的患者，目前有很多治疗模式，包括术前新辅助治疗，甚至联合局部放疗以后再做手术，术后进行相应治疗等；③大部分IIIB期和所有IIIC期不可手术切除的患者，目前的治疗模式仍然是以同步放化疗为主的治疗模式，序贯使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗。 指南推荐[1]，针对临床IIIA和IIIB期NSCLC患者，可进行手术+辅助化疗或根治性放化疗，也可采取新辅助化疗±放疗＋手术。但是就放疗而言，ⅢA-N2期NSCLC患者即便接受术后辅助放疗，患者仍较易复发，针对此类患者，术后放疗与否，未有明确定论。目前认为术后放疗更适用于多处纵隔淋巴结转移及伴有其他预后不良因素者。目前，国内的放疗技术紧跟国际步伐，引进了立体定向放射外科（SRS）、三维适形放疗（3D-CRT）、调强适形放射治疗（IMRT）、质子重离子治疗，给肺癌患者提供了更多的治疗选择和更好的治疗效果。   在PACIFIC研究出现之前，不可手术的局部晚期NSCLC患者的标准治疗是同步放化疗，后续并没有其他的附加治疗方案。虽然在巩固治疗及强化治疗阶段均进行过众多探索，但结果均不令人满意。直至PACIFIC研究发现，在同步放化疗后给予1年的度伐利尤单抗巩固治疗，可以改善患者预后[2]。   PACIFIC研究5年长期随访数据[3]在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上进行公布。中位随访34.2个月，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位总生存期（OS）分别是47.5个月 vs 29.1个月，度伐利尤单抗可以显著延长中位OS，度伐利尤单抗组和安慰剂组的5年OS率分别是42.9% vs 33.4%，提示这种治疗模式能够使这部分患者得到生存获益。    陈炀教授：新治疗手段破局局晚期NSCLC，临床选药需斟酌    以往，局晚期NSCLC主要治疗模式为同步放化疗，但经过同步放化疗后，患者治疗并不理想，例如，经过局部放化疗后，不可切除局晚期NSCLC患者的局部复发率约为40%，远处转移会出现在近半数甚至更多的患者身上[4]。   近几年，随着靶向治疗和免疫治疗的不断发展，其在局晚期NSCLC中也有着良好的疗效。对于术后病理检测为EGFR敏感突变型，建议术后使用奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗。   免疫治疗中，PACIFIC研究为III期不可手术切除NSCLC患者带来全新的治疗模式，但对于基层医院的医生来说来说，度伐利尤单抗使用较少，但从以往使用结果来看，患者的疗效确切且不良反应轻微。   众所周知，免疫治疗可能会引起免疫性肺炎等免疫相关不良事件，因此在治疗过程中要加强对患者不良反应管理的重视，定期复查，做好对患者的全程管理。另外，对于驱动基因阳性的IIIA期患者，应该优选靶向治疗还是免疫治疗？这仍需进一步探讨。 小结    综合来看，目前局晚期肺癌以手术为主，辅以放化疗，但疗效有限；靶向治疗给特定基因突变的患者带来了获益，但对无特定基因突变患者则“无济于事”；免疫治疗的出现给更多局晚期肺癌患者带来了获益。未来，在局晚期NSCLC领域仍有诸多亟待探索的问题，尤其是免疫治疗和靶向治疗方面，期待这些挑战尽快被解决，给医生带来更多希望，给患者带来更多获益。 参考文献： […]

它又来了！被我们冠以「神仙抗癌药」的DS-8201再次宣布临床信息：用于肺癌的三期临床试验来了。 对于这个在2021年反复刷屏的年度「网红药物」，我们一直对它抱以最大的期待：在它治疗的肺癌、乳腺癌等癌症的过程中，DS-8201当之无愧的属于疗效最优的“金字塔尖”抗癌药物之一，帮助患者们突破疗效历史，迈入治愈的大门。 如今，这款被我们冠以「神仙抗癌药」的神奇药物要朝着更高的目标冲刺了。近日，第一三共官方网站日前宣布，抗体偶联药物Enhertu（即DS-8201）治疗HER2阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床完成首例受试者入组，将向肺癌的一线治疗发起冲击！ 它到底有着怎样神奇的疗效，被我们冠以「神仙抗癌药」的称呼？我们先从2019年一个火爆全网的病例说起。 1 用药两个月 让濒危患者「起死回生」？ 2019年，Twitter上就有一张“爆红”的癌症治疗图在医生和医疗媒体中火了一把，就是下面这张图： 这张图片来自于一位法国的肺癌患者，在这张PET-CT对比图中，左图中密密麻麻的黑点就是这位患者的肺癌转移病灶。在抗肿瘤治疗中，患者一旦产生了如此之多的转移病灶，基本都已处于病危的终末期了。 这位患者的医生想尽了办法，都没有逆转患者的病情。直到最后医生敏锐注意到患者在基因检测中存在Her2插入第20外显子突变，于是推荐患者加入了针对Her2突变的ADC类药物DS-8021临床试验。 两个月后，奇迹发生了！ 患者从卧床不起的病危状态迅速恢复为正常状态，而时隔两个月再次进行PET-CT检查，让所有医生大跌眼镜的结果出现了——患者所有的病灶基本都消失了。 几乎从未有过哪种抗癌药物能让如此之多的转移病灶迅速消失，这场奇迹的主角，ADC类抗癌药物DS-8201也就此一战成名，在业界被冠以「神仙抗癌药」的称呼。 2 乳腺癌初展峥嵘 创造抗癌药物历史 单个病例并不能说明问题，随后DS-8201的舞台来到了对抗Her2阳性的晚期乳腺癌之上。 2020年12月8日，在国际顶尖的肿瘤学术会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS，乳腺癌最权威的肿瘤学术会议之一）中，DS-8201针对晚期Her2阳性乳腺癌患者的临床研究DESTINY-Breast01数据更新，引得无数关注，这款神仙抗癌药带来了超乎想象的临床成绩： DESTINY-Breast01临床共纳入了184例晚期Her2阳性的乳腺癌患者接受DS-8201的单药治疗，患者既往经治中位线数为6线，本次更新数据截至2020年6月8日，中位随访时间从11.1个月延长至此次的20.5个月。 本次更新的临床数据中，DS-8201创造了突破历史的临床数据： ● 客观缓解率（ORR）为61.4%； ● 中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月； ● 疾病控制率（DCR）为97.3%； ● 中位无进展生存期（PFS）为19.4个月； 预计12个月和18个月生存率分别为85%和74%，初步的中位生存期为24.6个月。 DS-8201的这项数据完全可以用“史无前例”来形容：此次临床中，DS-8201的平均入组患者为6线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到“山穷水尽”的边缘了。 按照传统的经验，这个时候再来使用抗肿瘤药物，有效的概率微乎其微。而DS-8201彻底颠覆了这一既往认知，在这部分患者中仍然创造了有效率（疾病控制率）97.4%，接近100%的奇迹。 不仅有效率高，有效时间也很长，DS-8201治疗的中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月，最新中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%，初步的中位OS为24.6个月，都是Her2阳性乳腺癌治疗史上史无前例的数据。 3 肺癌治疗「再显神威」 92%患者病情被控制 如果说乳腺癌是DS-8201的牛刀小试，那么它在肺癌患者中的疗效，进一步让它“神仙抗癌药”的赫赫威名被大众熟知了。 在乳腺癌之后，研究者们进行了DS-8201针对肺癌患者（HER2表达阳性）进行了临床试验。研究人员一共招募了91名HER2阳性的非小细胞肺癌患者，其中95%都以前接受过铂类化疗，66%接受过PD-1治疗，中位接受了6.9个月的DS-8201治疗。 在DS-8201的治疗下：91名患者中1人完全缓解，49人部分缓解，客观缓解率达55%。84人的肿瘤不同程度缩小，疾病控制率达92%。 中位随访13.1个月后，44名患者仍存活，15名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.3个月、8.2个月和17.8个月。 在经过多线治疗的肺癌患者中，DS-8201能取得如此优异成绩，也是实属令人惊喜的。 而如今，这款「神仙抗癌药」即将开启肺癌患者的三期临床试验，取得的临床疗效让人期待。 4 不仅是乳腺癌及肺癌 「神仙抗癌药」在其它领域都有斩获！ Ⅰ 与T-DM1头对头 同作为靶向HER2的ADC药物，DS-8201免不了被拿来跟它的前辈T-DM1比较一番。2021年的ESMO大会上就有一个DS-8201和T-DM1头对头比较疗效的研究。 这一研究一共招募了524名HER2阳性的转移性乳腺癌患者，按1:1随机分配接受DS-8201治疗或T-DM1治疗。 研究显示，T-DM1组的中位无进展生存期是6.8个月，而DS-8201组的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1，DS-8201让患者病情进展的风险降低了72%。 研究人员估计，DS-8201组的1年生存率在94.1%左右，而T-DM1组的1年生存率只有85.9%。相比T-DM1，DS-8201让患者死亡风险降低了45%。 DS-8201（T-DXd）的无进展生存期显著优于T-DM1 Ⅱ 破解子宫罕见肿瘤 子宫癌肉瘤是一种罕见的子宫恶性肿瘤，兼具癌和肉瘤这两种不同恶性肿瘤的成分，恶性程度非常高。 在最新的临床数据中，34名HER2阳性的子宫癌肉瘤患者接受了DS-8201的治疗，其中22名患者的HER2表达为2+或3+，10名患者的表达为1+。 […]

近日，美国国家癌症综合网络（NCCN）更新了2022 v1版非小细胞肺癌（NSCLS）诊疗指南。“医学界肿瘤频道”整理了治疗方案，大家一睹为快~ 新辅助和辅助治疗全身治疗方案     同步放化疗方案   靶向、免疫治疗方案 晚期/转移性NSCLC初始全身治疗方案   晚期或转移性NSCLC维持治疗   晚期/转移性NSCLC后续全身治疗方案   晚期/转移性NSCLC全身治疗方案-进展

非小细胞肺癌非鳞一线PFS   非小细胞肺癌非鳞一线OS    

靶点，是近年来的热点话题！而对于拥有ROS1、BRAF、NTRK、c-MET等罕见突变的患者而言虽然选择非常有限，但这一年来也是进展不断，带给我们惊喜连连~今天，小编继续为您盘点！ ROS1篇 ROS1作为众多细胞表面受体中的重要一员，其有多种变异类型：包括融合、点突变、扩增，其中融合是ROS1基因主要变异类型。 目前，用于ROS1突变治疗的主要有：克唑替尼、赛瑞替尼、恩曲替尼、劳拉替尼、洛普替尼等。 克唑替尼是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂；恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市，于2019年8月15日获FDA批准上市，用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC。 ROS1融合阳性《2021版CSCO指南》： Taletrectinib双抑制克耐药， 研究还在路上 指南治疗一线只有克唑替尼的选择，二线也只能选择含铂双药化疗+贝伐珠单抗的治疗方式。面对如此选择有限的治疗方式，那么问题来了，如果克唑耐药怎么办呢？ Talectrectinib是一款ROS1/NTRK抑制剂，在一项TRUST Ⅱ期研究中发现，当使用其作为一线治疗时，患者客观缓解率（ORR）为90.5%,疾病控制率（DCR）为90.5%；而对于一线克唑替尼耐药后的患者，客观缓解率(ORR)为43.8%；疾病控制率(DCR)仍可达到75%！对于难治的脑转移，6例脑转移患者中有5例病灶缩小达到客观缓解（PR），客观缓解率达到83.3%，疾病控制率高达100%！ 恩曲强悍控脑 早在JCO上发表了一篇文章，根据ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2三项长期追踪的数据结果来看，试验共将对161例随访≥6个月的患者进行了评估，他们的平均中位治疗时间为10.7个月。结果显示，整体人群的中位PFS为15.7个月，12个月时的PFS率为55%。其中，24例基线合并CNS转移可测量病灶患者的颅内ORR为79.2% （19/24，95%CI，57.9%～92.9%），中位颅内PFS为12.0个月（95%CI，6.2～19.3个月），中位颅内DoR为12.9个月。疗效非同一般！ 在最新的NCCN指南中： 将一线全身治疗前发现ROS1突变首选方案：克唑替尼或恩曲替尼； 其他方案：塞瑞替尼； 一线全身治疗时发现ROS1突变可维持原治疗或改用克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼； 一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。 BRAF 突变 NSCLC中患者中，BRAF 突变（包括V600E和非V600E突变）比例为6%–8%，每年造成全球约90,000例患者死亡BRAF 突变患者中，V600E突变发生率最高，BRAF V600E突变发生比例约为55%。 D+T转战我国肺癌战场 今年，国家药品监督总局（NMPA）批准曲美替尼片联合甲磺酸达拉非尼(D+T)治疗BRAF V600突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的新适应症上市申请拟纳入优先审评，为我国BRAF V600型突变的NSCLC患者带来了希望！ 根据名为BRF113928研究，主要终点研究者评估的ORR（RECIST v1.1）安全性。 对比了BRAF抑制剂单药与BRAF+MEK双靶组合治疗BRAF V600E阳性晚期NSCLC的疗效。试验分为三个队列结果显示，队列A达拉单药治疗的ORR（客观缓解率）只有27%，而达拉+曲美（队列B）的ORR明显提高，达到了63%。中位DoR（缓解持续时间）方面，双靶组合较达拉略有提升（12.6 vs 9.9个月）。对于初治患者，达拉+曲美的ORR为61%，中位DoR未达到，提示无论是初治或是经治BRAF患者，双靶组合都能展现出不错的疗效。 最新的NCCN推荐指南（1）达拉菲尼+曲美替尼将一线全身治疗前发现BRAF V600E突变首选方案；其他方案：维莫非尼；一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案（2）一线全身治疗时发现BRAF V600E突变。可维持原治疗或改用达拉菲尼+曲美替尼。 NTRK篇 在所有靶点中，NTRK无疑是最“好说话”的靶点，是全球首个被发现的不分癌种即可成药靶点！ 今年10 月 28 日，恩曲替尼（Entrectinib）申报上市，NMPA将其拟纳入优先审评审批，用于 NTRK 融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。除此之外，拉罗替尼与恩曲替尼也表现不俗。 拉罗替尼卓有成效 今年5 月26日，据CDE官网显示拉罗替尼（LOXO-101） 上市申请拟纳入优先审评，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者，有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。 在今年的ASCO研究中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中ORR为75%（95%CI 68-81）中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI 27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。 恩曲替尼不甘示弱 柳叶刀曾发表文章汇总了三个I/ […]

作为世界上规模最大且最具影响力的肿瘤学组织，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于2021年6月4日-6月8日召开线上会议，此次大会中有哪些有关于表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的最新学术进展呢？我们将从以下两个方面展开讨论：一、EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗如何更精准细分人群从而实现患者个体化治疗？二、EGFR TKIs一线治疗耐药后如何处理？ EGFR TKIs已成为EGFR突变阳性NSCLC患者的标准治疗。然而，EGFR基因有超过250种变异类型，除了最常见的外显子19缺失（del19）和21 L858R点突变（85%-90%）外，还包括外显子18-21非经典突变（约12%-15%）[1]。并不是所有EGFR突变类型对于EGFR TKIs治疗的敏感性都是相同的，尤其对于EGFR非经典突变，由于存在明显异质性，不同EGFR-TKIs治疗疗效存在差异[1]。为此，研究人员对于EGFR突变亚型的探索逐渐深入，今年ASCO期间发表了有关EGFR外显子19缺失分型以及非经典突变的最新数据，让我们一起来了解一下吧。 EGFR外显子19缺失NSCLC患者的精准化治疗 多项研究[2-8]表明：EGFR del19突变相对于L858R点突变有更好的生存结局，属于EGFR TKIs治疗的优势人群。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究[2,7]显示，与化疗相比，一线阿法替尼治疗可以显著延长del19突变患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。最新发表的一项来自德国的前瞻性非干预性真实世界研究[9]结果显示：Del19、L858R或外显子18-21非经典突变患者接受阿法替尼治疗的中位PFS分别为13.1个月、10.1个月和10.7个月；中位OS分别为33.9个月、23.8个月和23.6个月（图1A/B）。表明阿法替尼可作为延长EGFR del19突变NSCLC患者生存的有效治疗药物。 图1. 不同EGFR突变亚型的PFS（A）和OS（B） 然而，del19包括多种不同的亚型，相对于其他突变更为复杂，这些亚型对EGFR TKIs治疗疗效的影响尚不清楚[10-11]。今年ASCO会议上发表的一项回顾性研究[10]以壁报形式展示，共纳入3275例NSCLC患者，通过二代测序（NGS）分析del19的不同亚型。结果显示，最常见的del19亚型为delE746-A750（63.4%），其次为delL747-P753insS（9.7%）和L747-T751（6.9%）（图2）。值得注意的是，3个样本还检测到del19复合突变：  S1:E746_A750delinsFP+E746_A750del； S2:E746_S752delinsV+L747_P753delinsS； S3:E746_P753delinsVS+L747_P753delinsS。 图2. EGFR外显子19缺失突变亚型发生率 del19的不同亚型可能对TKI治疗应答存在差异，2020年发表的一项日本研究[11]结果显示，最常见的del19亚型也为delE746_A750（65.4%）。该研究根据缺失的核苷酸数量将del19突变进一步分为15-核苷酸缺失（包括delE746_A750和del L747_T751，80.8%）、18-核苷酸缺失（3.8%）和其他插入/替换突变（15.4%）。其中15-核苷酸缺失患者接受阿法替尼治疗的PFS显著优于其他插入/替换突变患者（P=0.0244）。 上述结果表明，阿法替尼可以为del19突变患者带来更长的生存获益，随着NGS技术的不断进步，目前已确定的EGFR外显子19缺失和插入亚型多达79种。其中70种为伴随插入突变的复合突变，最常见的缺失突变位点为E746和L747。这些缺失突变亚型对EGFR TKIs治疗疗效的影响值得进一步深入研究。 EGFR非经典突变的优选治疗方案 EGFR TKIs已成为EGFR经典突变（Del19或L858R）阳性NSCLC患者的标准治疗选择；然而，仍有7%-23%的NSCLC患者伴EGFR非经典突变，EGFR TKI治疗非经典突变患者的疗效尚不确定。EGFR非经典突变具有高度异质性，NGS技术的发展将有助于检测出这些临床数据较少的非经典突变[12]。今年ASCO大会上发表的2项真实世界研究[13-14]评估了化疗、免疫治疗及EGFR TKI治疗非经典突变患者的结果。 德国一项多中心回顾性分析[13]以壁报的形式发布，纳入834例EGFR非经典突变患者（排除单纯del19、L858R和T790M突变），252名患者在接受 EGFR-TKIs、化疗和/或PD(L)1 抑制剂单药治疗的随访数据可用。将EGFR突变分为3组：已知驱动基因的EGFR非经典突变，如E709X、G719X、S768I和L861Q（1组，n=87），外显子20插入（2组，n=71）和极罕见突变（3组，n=107）。结果显示，与化疗相比，EGFR TKls可显著延长1组非经典突变（6.6 vs. 5.0个月，HR 0.54， 95%CI 0.35-0.81，P=0.003）和3组极罕见突变（6.7 vs. 3.4个月，HR 0.66, 95%CI 0.47-0.92，P=0.015）患者的PFS（图3），而PD(L)1抑制剂单药治疗并不优于化疗。 图3. EGFR TKls vs 化疗 vs PD(L)1 抑制剂治疗1组非经典突变和3组极罕见突变患者的PFS 另一项非干预性、全球多中心UpSwinG研究（NCT04179890）[14]纳入246例EGFR非经典突变患者，分别接受阿法替尼（n=132）、一代TKIs（n=106）和奥希替尼（n=7）一线或二线治疗。大多数患者（73%）为主要非经典突变（G719X，L861Q或 S768I），9%为其他突变，33%为复合突变；结果显示，EGFR TKIs治疗的中位至治疗失败时间（TTF）和OS分别为9.9个月和24.4个月；主要非经典突变和复合突变患者接受EGFR TKIs治疗的获益最高。与一代EGFR TKIs相比，阿法替尼治疗的TTF更长（图4）。 […]

癌症患者们的抗癌战场，有时候其实很像一场排兵布阵的战役。 何时要派出化疗的“急先锋”，何时要用上靶向治疗的“战场奇兵”，都颇有讲究。用对了策略，我们能大幅延长患者的生存期，甚至实现长期生存，而棋差一着，则可能满盘皆输。 一场战役中，出兵时机最为关键。古语有云：机不可失，时不再来。在合适的时间使用合适的药物是这场战役的制胜关键。 这几年，PD-1/PD-L1抗体药物风靡全球，创造了无数奇迹，时不时被冠以“抗癌神药”的名头。如果把它放到抗癌战场上，则毫无疑问属于“一招制胜”的战略级武器。到底何时使用，很有可能左右了整场抗癌战役的胜负手。 对于这个问题，我们已经有了越来越多的临床数据来证明：PD-1抑制剂早用早好，而不是救命稻草！ 1 PD-1抑制剂K药首次获FDA批准治疗早期肾癌，降低复发风险32%！ 11月19日，PD-1抑制剂K药的研发企业默沙东宣布，美国FDA经批准其重磅PD-1抑制剂Keytruda作为辅助疗法，在手术治疗之后，治疗早期肾细胞癌患者。这是首款获得FDA批准辅助治疗肾细胞癌的免疫疗法，标志着PD-1抑制剂向早期癌症进军的步伐又向前迈进了一步。 此次PD-1抑制剂K药批准肾癌早期治疗是基于一项关键性3期临床试验的结果。试验结果显示：与安慰剂相比，K药将患者的疾病复发或死亡风险降低32%。事实上，该临床早在今年ESMO大会上公布的数据就已经有了非常优异的疗效：K药在降低患者死亡风险方面也表现出良好的趋势，与安慰剂相比降低患者死亡风险46%。 2 PD-L1抑制剂T药获批用于早期非小细胞肺癌辅助治疗，降低复发风险34%！ 无独有偶，在更早一些的10月16日，PD-L1抑制剂T药的研发企业罗氏宣布，美国FDA批准其PD-L1抑制剂Tecentriq作为辅助疗法，在手术和含铂化疗之后，治疗II-IIIA期PD-L1表达大于1%的非小细胞肺癌患者。 此次PD-L1抑制剂T药批准PD-L1表达大于1%的非小细胞肺癌是基于一项3期临床试验（IMpower）的中期分析结果。试验结果显示，在II-IIIA期NSCLC患者中（PD-L1≥1%），在接受手术切除和含铂化疗之后，接受Tecentriq的治疗将疾病复发或死亡风险降低34%。 此次免疫治疗药物K药进军肾癌早期治疗、T药进军非小细胞肺癌的早期治疗又进一步拓宽了PD-1抑制剂“早用早好”的论断。就在今年，已经有多款免疫疗法得到FDA的批准，在治疗早期癌症，包括早期三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、食管癌和胃食管连接部癌、和非小细胞肺癌等方面都取得了进展。PD-1抑制剂“早用早好”已经成为一种趋势。 3 PD-1抑制剂O药联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 除了上述两个获批癌症早期治疗的PD-1/PD-L1抑制剂以外，原本在早期非小细胞肺癌治疗上就已经取得优异成绩的PD-1抑制剂O药，又带来了新的好消息： O药的研发企业百时美施贵宝近日宣布，III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善无事件生存期的主要研究终点。与术前接受单独化疗的患者相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗患者的无事件生存期得到了显著延长。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效。在主要分析中。在该临床中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360mg）联合含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），之后进行手术治疗。 这项临床在今年4月公布了一项令人目瞪口呆的惊艳数据：与单用化疗相比， Ib至IIIa期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受3个周期的O药联合化疗治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解，达到主要研究终点。 在本次报告的pCR数据显示，术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%，差距达到了十倍有余；同时，O药联合化疗在关键次要研究终点同样获得了较大的改善。术前接受O药联合化疗的患者中，主要病理缓解率是单用化疗患者的4倍（36.9% vs 8.9%），意味着这部分患者在接受新辅助联合治疗后，其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到10%甚至更少。 在此次的临床数据更新中，我们发现早期肺癌患者的无事件生存期也得到了大幅的提升。新的治疗方式进军更多非转移性癌症的大趋势已经滚滚向前，势不可挡了。我们期待全新的治疗方式给早期癌症患者带来更多的帮助，帮助更多患者实现治愈！ 参考文献： [1]. FDA Approves Merck’s KEYTRUDA (pembrolizumab) as Adjuvant Therapy for Certain Patients With Renal Cell Carcinoma (RCC) Following Surgery. Retrieved November 18, 2021, from https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-as-adjuvant-therapy-for-certain-patients-with-renal-cell-carcinoma-rcc-following-surgery/ [2]. US FDA approves Roche’s Tecentriq […]

在我国，肺癌的发病率和死亡率均占首位，仍是威胁人民健康的首个恶性疾病。提起肺癌，你又会第一个会想到什么治疗手段？从2000年起，靶向治疗、免疫治疗就已经渐渐走进患者治疗路程，一路披荆斩棘，为患者带来一次又一次的治疗惊喜！ 面对肿瘤治疗中话题度最高的免疫与靶向，小编今天就带大家一起详细解读关于非小细胞肺癌中，各靶点在近一年时间中的进展与变革！如果有朋友们对免疫治疗药物感兴趣，小编贴心呈上，点击下方入口链接进行围观哦： 年度大盘点|一站式解析国内免疫治疗新格局 EGFR是肺癌常见的靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典突变，罕见突变包括G719X（ex18）、S768I（ex20）、L861Q（ex 21），其他罕见突变如18del、E709X、19ins和复合突变等。 同为一线数据曝阳，双美大PK！ 虽然目前国内三代 EGFR 抑制剂竞争激烈，不过一线疗法目前仍然只有阿斯利康的奥希替尼获批。在2021年版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中，将二者纳入对于EGFR突变NSCLC治疗的推荐中 1、阿美替尼 阿美替尼是我国首个自主研发的三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），因其独特的结构，更能透过血脑屏障。并在今年的临床肿瘤学会（ASCO）上一线数据曝阳，其Ⅲ期AENEAS研究结果惊艳众人！ AENEAS研究是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。试验共纳入429例携带EGFR19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，并将他们1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。 研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存（OS），客观缓解率（ORR），反应持续时间（DoR）和安全性。 研究结果显示，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS 19.3个月 vs 9.9个月（HR 0.46 , P<0.0001），mDoR 18.1个月 vs 8.3个月（HR 0.38 , P<0.0001）。 安全性方面，尽管阿美替尼组治疗持续时间更长（中位463天vs 254天），但是皮疹、腹泻、AST/ALT升高和治疗相关严重不良事件（4.2% vs 11.2%）发生率更低。 2、伏美替尼 2021年12 月 8 日，CDE 官网更新了拟优先审评公示名单，拟将三代 EGFR 抑制剂伏美替尼一线适应症纳入到优先审评名单中。该药是国产第 2 款获批的三代 EGFR 抑制剂，于今年3月国内获批，用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。并将之纳入国家2022年医保目录名单！ 在今年欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）上，伏美替尼治疗EGFR20外显子插入（ex20 ins）突变NSCLC的Ib期临床研究（FAVOUR）公布了一线治疗队列的结果。研究共分为三个队列：剂量为240mg（QD）的先前未接受过治疗与经过治疗的患者，第三组为经过预先治疗但是160mg（QD）的患者 结果显示，接受每日240mg伏美替尼一线治疗的10例患者均出现不同程度的肿瘤靶病灶缩小，中位缩瘤幅度-51.8%，疾病控制率（DCR）可达100%！；其中6例患者的肿瘤达到了客观缓解标准，确认的ORR为60%！ 奥希替尼进军早期治疗， 闪现2022国家医保 2021年4月，奥希替尼在国内获批用于EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的术后辅助治疗，成为首个获批用于辅助治疗的EGFR-TKI。根据《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021版）》显示，第三代EGFR-TKI奥希替尼（商品名：泰瑞沙）适应证被纳入：用于非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗。同时在美国2021年第2版NCCN非小细胞肺癌指南便将奥希替尼推荐，作为ⅠB～ⅢA期接受完全性手术切除EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗。 批准是基于ADAURA III期研究结果ADAURA是一项随机，双盲，全球性，安慰剂对照的III期临床试验，试验共纳入了682 例IB-IIIA期的患者，入组患者随机分组至奥希替尼组及安慰剂对照组，主要研究终点为II-IIIA期患者的DFS。 从ADAURA公布的初期结果来看，II-IIIA期患者的DFS上，奥希替尼组尚未达到，但相比对照组20.4个月的DFS，无病生存时间明显延长，HR=0.17，降低了83%的进展风险，P＜0.0001。2年DFS率为89% vs […]

随着精准医学的不断发展及靶向治疗药物的研发，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗已发生翻天覆地的变化。二代间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用，使得ALK+NSCLC患者的生存期得到大幅延长，肺癌慢病化初见可能。 与此同时，ALK+NSCLC患者的治疗还有另一不容忽视的难题——脑转移(BMs)。研究表明，ALK+NSCLC患者不仅基线脑转移比例高达23.8%[1]，同时随着ALK-TKI带来的更长生存，超过半数的ALK+NSCLC患者在患病期间会发生BMs[2,3]。 相比其他器官转移，中枢神经系统（CNS）转移严重影响患者预后，且对患者的生活质量影响极大。对此，“医学界”特别邀请了大连医科大学附属第一医院刘基巍教授，与我们分享ALK+NSCLC临床治疗慢病化及脑转移临床治疗心得和感受。 01 一线生机：ALK+NSCLC患者慢病化治疗逐渐成为可能 刘基巍教授表示，ALK-TKI的问世为广大ALK+NSCLC患者带来了生的希望，在传统化疗的时代，ALK+NSCLC患者的中位总生存期（OS）只有12.2个月[4]。 直到2013年，一代ALK-TKI在国内上市，相比化疗显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS）和OS，开启了ALK+NSCLC靶向治疗的时代。但PROFILE 1014研究中，一代ALK-TKI的中位PFS仍不足一年，同时视觉障碍、腹泻和3/4级转氨酶升高发生率较高[5]。 随后，二代ALK-TKI相继问世，与一代ALK-TK相比，二代ALK-TKI阿来替尼[6]、塞瑞替尼[7]进一步延长了患者的PFS，同时有更好的安全。自此，ALK+NSCLC的一线治疗已进入二代ALK-TKI时代。 针对ALK+NSCLC患者一线治疗，刘基巍教授本次分享了一例令他印象深刻的34岁孕产期女性患者的治疗经过。 2019年2月，该患者无明显诱因出现咳嗽、左胸部疼痛伴胸闷等症状，考虑到患者当时正处于孕产期，主治医生选择给予该例患者阿奇霉素治疗。但在给予阿奇霉素6日后，患者胸痛、胸闷无明显缓解，且剖腹产后上述症状持续加重，并出现间断高热情况。 2019年03月间，患者分别前往大连医科大学附属二院、大连医科大学附属第一医院呼吸科进行疾病确诊。同年5月，患者前往日本就诊，基因检测显示ALK+（FISH）；完善PET/CT后，明确其分期为cTxN2M1a Ⅳ期。 确诊为ALK+NSCLC后，及早启用ALK-TKI治疗迫在眉睫。考虑到患者的治疗意愿强烈，结合当前临床研究中二代ALK-TKI阿来替尼的实际临床生存获益更优[6,7]，如ALEX研究的中位PFS达34.8个月，5年OS率达62.5%（图1），且在展现了良好疾病控制效果的同时，阿来替尼的安全性表现也更为可控。综合患者的基础情况，决定给予患者阿来替尼治疗。 图1.ALEX研究的PFS（左）和OS（右）曲线，提示阿来替尼治疗的长期生存获益 该患者于2019年06月起接受阿来替尼靶向治疗，治疗过程中曾短暂出现转氨酶升高，对患者进行停药调整及保肝对症治疗后情况得以改善；同年9月，患者减量应用阿来替尼治疗至今。截至目前，患者已持续用药近两年半，每3月规律复查，疗效评价为近完全缓解（CR），与此同时，患者耐受情况良好，无不良反应发生，可以完全回归正常的社会与家庭生活。 “随着治疗的革新，ALK+NSCLC患者的生存时间不断延长，因此临床上选用ALK-TKI时除了要考虑药物的疗效外，也需要兼顾用药的安全性。尤其是对于一些特殊人群，如该病例中的孕产期女性患者，安全性尤为重要。 令人欣慰的是，阿来替尼治疗该例孕产期女性患者的整体耐受性良好，仅在开始治疗短期出现过转氨酶升高，后经处理得到改善。截至目前，患者接受阿来替尼一线治疗的生存时间已超过30个月，充分验证了临床试验中阿来替尼一线治疗效果。正是以阿来替尼为代表的二代ALK-TKI的广泛应用，使得ALK+NSCLC作为慢性疾病进行管理成为可能。”刘基巍教授总结道。 ALK+NSCLC患者在患病过程中有很大概率发生脑转移，脑转移患者常常伴随恶心、呕吐、语言障碍、肢体肌力减退、共济失调、颅神经麻痹等症状，生活质量不佳。脑转移患者治疗现状如何？什么药物可为脑转移患者带来更多获益？刘基巍教授针对ALK+NSCLC脑转移患者的治疗现状进行深度剖析。 02 转危为安：二代ALK-TKI，ALK+NSCLC脑转移破局之钥 脑转移NSCLC患者的预后通常较差，PFS仅7个月（95%CI 2.63-18.8）。而脑转移作为ALK+NSCLC患者治疗中的一大难题，目前在临床治疗中仍有不少挑战。一代ALK-TKI克唑替尼颅内疗效有限，对于基线脑转移的患者颅内病灶控制效果不佳；且一线治疗时CNS转移的总发生率高达60%[8]。 刘基巍教授认为，影响ALK-TKI治疗ALK+NSCLC脑转移患者临床疗效的一个重要因素是血脑屏障。ALK-TKI必须通过血脑屏障才能进入脑部发挥治疗作用。从机制上来看，与一代ALK-TKI相比，二代ALK-TKI阿来替尼为非P糖蛋白（P-gp）的底物，因而不受P-gp的外排转运影响，可以穿过血脑屏障，在脑脊液中的药物浓度较高，对颅内病灶的治疗效果可能更好[9]。 ALEX研究[10]结果显示，对已经发生脑转移的患者进行分组，与克唑替尼组相比，阿来替尼组患者的CNS缓解率更高（81% vs. 50%）。总体上，阿来替尼将患者脑转移风险降低了84%（HR：0.16，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低了53%。 刘基巍教授表示，在临床应用过程中，阿来替尼在脑转移ALK+NSCLC患者中的效果也令他印象十分深刻。他对一例在治疗过程中发生脑转移的患者治疗经过介绍如下。 该患者是于2018年7月16日因“体检发现左肺上叶及左胸膜肿物12天”就诊，完善支气管镜及病理诊断为肺腺癌，组织基因检测为ALK+，最终确诊为左肺腺癌cT2aN3M1a IV期，左胸膜转移癌。因患者经基因检测明确诊断为ALK+NSCLC，刘基巍教授选择给予患者靶向药物治疗。 2018年8月8日开始，患者接受初始克唑替尼靶向治疗；2019年04月28日复查脑核磁显示多发结节状强化影，最大结节达0.5cm；同年05月07日起患者加用贝伐珠单抗联合克唑替尼靶向治疗，8个周期后复查患者头MRI，结果显示，多发病灶部分较前显示不清，部分保持稳定。然而一年后患者复查脑核磁，显示多发强和结节，较前增多、增大。表明患者此时出现脑转移，治疗过程中克唑替尼对于脑部进展的控制效果不佳，需要及时换用能有效控制脑转移的ALK-TKI。 刘基巍教授表示，目前多项临床研究证实了阿来替尼在ALK+NSCLC脑转移患者中的疗效。其中，2020世界肺癌大会（WCLC）上公布的阿来替尼真实世界研究[11]显示，阿来替尼一线治疗基线脑转移患者，中枢神经系统（CNS）ORR高达95.6%，明显高于ALEX临床研究中的CNS ORR（81%），值得注意的是，该研究中阿来替尼治疗≥2线患者的颅内ORR仍可达82.4%（图2）。 图2. 阿来替尼一线（左）和≥2线（右）治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效结果 结合阿来替尼在多项临床试验中所展现出来的对于ALK+NSCLC脑转移患者的显著疗效，2020年07月，刘基巍教授及其团队决定给予患者阿来替尼靶向治疗，在用药一个月后，患者复查头颅MRI，结果显示，左侧颞叶单一强化结节，余多发病灶部分未明确显示；12月25日，患者复查头颅MRI，头部MRI未见明显异常，疗效达CR。令人欣喜的是，患者接受阿来替尼治疗至今近一年半的时间中，头部、肺部病灶保持稳定，未出现明显不适，生活质量得到大幅改善。 “该例ALK+NSCLC患者经克唑替尼治疗后出现颅内转移，采用阿来替尼治疗后患者实现了持久地临床获益。首先阿来替尼起效非常快，患者接受治疗后的1个月即实现缓解，5个月即实现完全缓解；此外，阿来替尼疗效也很持久，患者实现完全缓解后病灶持续保持稳定，同时生活质量大幅改善。”刘基巍教授总结道。 03 四板大斧：“疗效+“安全性”+“耐药后的管理策略”+“药物经济学”，ALK+NSCLC脑转移患者临床用药不再迷茫 刘基巍教授指出，“精准治疗”的前提是“检测先行”。目前包含二代测序（NGS）、免疫组化（IHC）、逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）、原位杂交（FISH）在内的多种ALK基因融合突变诊断方法已广泛应用于临床实践。 而针对检测出ALK融合的患者，他强调，在选择ALK-TKI时，可结合药物的疗效、安全性、耐药后的管理策略和药物经济学四方面加以选择。他认为，理想的ALK-TKI在延长患者生存期的同时也需要兼顾安全性；一旦患者出现耐药，后线应该有明确的处理策略；此外，还应兼顾价格，以减轻患者在长期治疗过程中的经济负担。 目前针对ALK+NSCLC患者的治疗，已经进入了“2+X“的时代，二代ALK-TKI已经成为一线治疗的标准选择。对于初诊时即发生脑转移的患者，应优先选用二代ALK-TKI阿来替尼进行治疗；对于初诊时未发生脑转移的患者，也应将阿来替尼这样的‘好药’用在前线。”刘基巍教授总结道。 小结 得益于阿来替尼等二代ALK-TKI在ALK+NSCLC患者一线治疗中的持续探索，肺癌患者的生存期不断延长，生活质量不断提升，肺癌的慢病化趋于可能。 脑转移是肺癌常见的的远处转移部位，同时也严重威胁着肺癌患者的生存，因此研发高效入脑的靶向药物逐渐成为目前的热点研究方向。幸运的是，二代ALK-TKI阿来替尼基于其机制特性，有更明显的入脑能力优势，也在临床中展现了对于脑部病灶更强的预防及治疗效果。 且随着阿来替尼2021医保的再次降价续约成功，对于患者长期治疗费用支出也有了进一步的保障。因此，对于明确有ALK基因融合的NSCLC脑转移患者，考虑到兼顾CNS和全身疗效及耐受性、药物经济学及耐药后的后线治疗策略，阿来替尼或许是ALK+NSCLC脑转移患者一线用药的更优选择。 参考文献 [1].Deepa Rangachari, Norihiro Yamaguchi, Paul A VanderLaan, et al. Brain […]

众所周知，肺癌是全球发病率及死亡率最高的“夺命杀手”。近年来，随着医学诊断技术特别是分子诊断技术的不断提高，肺癌精准治疗成为了关注的热点。针对肺癌的新的驱动基因不断被发现，基于驱动基因的新型靶向药物不断涌现。近日，非小细胞肺癌（NSCLC）NCCN指南更新到2022年V1版，对比国内CSCO 2021年NSCLC诊疗指南，有何不同呢，我们今天就来对比一下。 EGFR突变篇 目前，EGFR-TKI已经发展至第三代，共7款药物上市。值得注意的是，大多数患者使用第一代EGFR-TKI，约1年左右即发生耐药，而耐药的原因之一就是产生了EGFR T790M突变。第二代不可逆结合的EGFR-TKI阿法替尼和达克替尼亦是不能在临床上完美解决这一耐药问题。目前获批T790M突变的是三代TKI。 对于EGFR突变的治疗，NCCN 2022V1指南和CSCO2021这样推荐： NCCN 2022V1 一线全身治疗前发现EGFR19del 和L858R突变首选方案：奥希替尼（1 类）；其他方案：厄洛替尼（1 类）或阿法替尼（1 类）或吉非替尼（1 类）或达克替尼（1 类）； 或厄洛替尼+雷莫芦单抗，厄洛替尼+贝伐珠单抗。 一线全身治疗时发现EGFR19del 和L858R突变 完整的计划内全身治疗，或中断治疗采用奥希替尼（首选）或厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼或达克替尼或厄洛替尼+雷莫昔单抗或厄洛替尼+贝伐珠单抗（2B类）。 一代、二代TKI进展的患者，若无症状或有脑部转移或寡转移，考虑局部治疗治疗如立体定向放疗；可继续行阿法替尼、吉非替尼、达克替尼或厄洛替尼±雷莫芦单抗/贝伐单抗；如果检测T790M突变，可选择奥希替尼（1 类）。 如果多发转移灶，则进行T790M检测，阳性首选奥希替尼。 CSCO 2020 ALK融合篇 NCCN 2022V1  一线全身治疗前发现ALK突变首选方案：阿来替尼（1 类），布加替尼（1 类），劳拉替尼（1 类）；其他方案：塞瑞替尼（1 类）； 一定条件下可用方案：克唑替尼（1 类）。 一线全身治疗时发现ALK突变 可继续行系统治疗然后采用靶向治疗，如阿来替尼（优选）、布加替尼、劳拉替尼或塞瑞替尼、克唑替尼。 一代克唑替尼耐药无症状或脑转移可以考虑继续采用局部治疗如立体定向放疗或继续采用克唑、阿来、布加替尼或塞瑞；脑转移可考虑立体定向放疗或阿来、布加替尼、塞瑞；寡转移可采用局部治疗如立体定向放疗或手术，或继续采用克唑替尼；多发转移可选择阿来、布加或塞瑞。 二代阿来、塞瑞、布加耐药无症状、脑转移或寡转移可以考虑继续采用局部治疗如立体定向放疗或继续采用阿来、塞瑞、布加或劳拉替尼；多发转移可选择劳拉替尼。 CSCO2021 ROS1突变篇 NCCN 2022V1 一线全身治疗前发现ROS1突变首选方案：克唑替尼或恩曲替尼； 其他方案：塞瑞替尼。 一线全身治疗时发现ROS1突变可维持原治疗或改用克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼。 一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。 CSCO2021 MET扩增篇 NCCN 2021V1 一线全身治疗前发现met14跳跃突变 首选方案：卡马替尼、特波替尼；某些情况下可选择克唑替尼。一线全身治疗时发现met14跳跃突变 可维持原系统治疗或改用卡马替尼、特波替尼或克唑替尼。 CSCO2021 […]