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临床招募丨BRAF V600突变的晚期实体瘤的抗癌新药免费用,不容错过!

临床招募丨BRAF V600突变的晚期实体瘤的抗癌新药免费用,不容错过!

符合条件的患者可以使用BRAF抑制剂维莫非尼+MEK抑制剂HL-085,药费全免!

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黑色素瘤靶向疗法获批,生存期超30个月

黑色素瘤靶向疗法获批,生存期超30个月

用于BRAF V600E或BRAF V600K突变的患者

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双免疫联合治疗转移性结直肠癌

双免疫联合治疗转移性结直肠癌

O药(PD-1,nivolumab)和Y药(CTLA-4 ,ipilimumab)联合治疗微卫星高度不稳定型(MSI-H)或DNA错配修复缺陷型(dMMR),化疗后进展的转移性结直肠癌取得显著成效。因此,美国食品药品管理局已经对该组合的申请进行优先审查,并将于2018年7月10日公布审查结果。 DNA错配修复缺陷(dMMR)是自身的修复机制不能在DNA复制过程自主修复错误,从而导致DNA的简单重复序列(即微卫星)增加或丢失,造成了微卫星不稳定的一种DNA超突变特征。现有数据显示,有4%-5%的转移性结直肠癌患者是dMMR或MSI-H的,而这些患者对传统的化疗并不敏感。然而由于DNA微卫星高度不稳定,引起较多的免疫细胞浸润到肿瘤中。所以这类病人对免疫治疗较为敏感。 BMS公司的II期临床试验CheckMate-142其中的一个分组是使用O药联合Y药(这两个药都是BMS公司的药物)治疗氟尿嘧啶,奥沙利铂和伊立替康化疗后进展的转移结直肠癌患者。这一组共包含119名患者,76%的患者都已经经历过2种以上的系统治疗。这组患者中位随访时间是13.4个月,研究者评估的整体有效率为55%,大于12周的疾病控制率为81%。中位有效时间还没有达到,因为截止到试验终点时间,94%的病人还依然对治疗有效。115位可以评估的患者中,有78%的患者肿瘤负荷比治疗前减少。4位患者(3%)肿瘤完全缓解/消失,61位(51%)部分缓解/显著缩小。另有37位患者肿瘤稳定/没有再长大。患者对治疗的中位起效时间为2.8个月。 联合用药组的9个月无进展生存率为79%,12个月无进展生存率为71%。 然而O药单药使用的数据则为54%和50%。可见双免疫药联合比单独使用PD-1抗体大大提高了患者的无病生存率。 本研究的一个更为重要的信息是,患者起效与否与PD-L1的表达和BRAF/KRAS突变的状态无相关性。也就是说只要MSI-H或dMMR,不论PD-L1表达与否,不论BRAF/KRAS突变与否,均可考虑使用免疫联合疗法。BRS 不良反应方面,41%的患者出现了治疗相关副作用。最常见的1/2级副作用为腹泻(20%),乏力(16%),瘙痒(15%),发热(15%),甲状腺功能低下(13%),恶心(12%),皮疹(9%),甲状腺功能亢进(11%),转氨酶AST(7%)和ALT(5%)升高。32%的患者出现了3/4级副反应,其中包括AST升高(8%),ALT升高(7%),腹泻,乏力,瘙痒,皮疹(各为2%),甲低和恶心(各为1%)。13%的患者因为副作用而退出了临床试验。 药物的使用方法是:O药3mg/kg联合Y药1mg/kg 每3周1次,共4次后,转为O药单药巩固3mg/kg 每2周一次,用满2年;或因不能承受的副作用或无效而停药。   参考文献: Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2018;36(8):773-779. doi: 10.1200/JCO.2017.76.9901.

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PD1联合伊匹木:癌控率80%,疗效持久

PD1联合伊匹木:癌控率80%,疗效持久

O药联合伊匹木,MSI阳性患者

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基因检测、异病同治:难治性癌症的福音

基因检测、异病同治:难治性癌症的福音

  1月10日,JCO杂志公布了“篮子试验—MyPathway”的最新随访结果[1]。 20‍14年4月1日至2016年11月1日,35种不同的肿瘤类型、共251例患者进行了基因检测,并接受了相应的靶向治疗,其中230例患者纳入了本次疗效分析。 230例患者的中位年龄为62岁,其中男性51%,大部分患者既往接受过治疗,中位治疗周期为2.5个,病种类型以非小细胞肺癌(54例)和结肠癌居多(42例)。 检测发现HER2变异的患者151例(66%),BRAF突变的患者49例(21%),Hedgehog通路活化的患者21例(9%),EGFR突变的患者9例(4%)。151例HER2变异的患者中,114例为HER2扩增或过表达(其中12例同时检测到HER2突变),36例为HER2活化突变,另1例为RBMS-NRG1融合导致HER2通路活化。49例BRAF突变的患者,26例为BRAF V600E突变,其余23例为其他类型的BRAF活化突变。21例Hedgehog通路活化的患者,PTCH1突变的患者18例,SMO突变的患者3例。9例EGFR突变的患者未介绍具体突变类型。 中位随访时间为9.7个月‍,52例(23%)患者取得客观缓解,其中4例为完全缓解(CR),48例为部分缓解(PR);另外还有26例患者疗效评价为稳定(SD)。 26例BRAF V600E突变‍的患者,12例取得客观缓解(2例CR,10例PR),客观有效率为(ORR)46%;23例非BRAF V600E突变的患者中,仅1例取得了部分缓解(客观有效率为4%,变异类型为CUX1-BRAF融合),其他未见疗效的变异类型包括:K601E,G464V,G469A,G496A,N581S,G466V,G596R,G606E,L597Q,P731T,内含子9重排,内含子10重排,MACF1-和MASFL-BRAF融合。因此,后续的研究决定不再纳入非BRAF V600E突变的患者。 114例HER2扩增/过表达的患者,其中30例患者观察到客观缓解(2例完全缓解,28例部分缓解),客观有效率为26%;36例HER2突变患者,其中4例患者取得部分缓解,客观有效率为11%。 21例Hedgehog通路活化的患者,其中3例患者取得部分缓解,客观有效率为14.3%。 ‍ 9例EGFR突变的患者,其中1例取得部分缓解,客观有效率为11.1%。 从上面可以看到,BRAF V600E突变患者的客观缓解率最高。仔细分析可以发现,在BRAF V600E突变的队列中,最主要的肿瘤类型是非小细胞肺癌,共14例患者,其‍中6例患者取得客观缓解(1例完全缓解,5例部分缓解;客观有效率为43%),中位缓解时间达到5个月。在2017年,非小细胞肺癌NCCN指南第8版已经将达拉非尼+曲美替尼的方案作为BRAF V600E突变患者的一线治疗选择,维罗非尼或达拉非尼单药也可以作为备选。 另外,在HER2突变队列中,最主要的肿瘤类型也是非小细胞肺癌,共14例,其中13例是腺癌,1例是腺鳞癌,抗HER2治疗后,3例取得部分缓解(21%)。在HER扩增/过表达队列中,最主要的肿瘤类型为转移性结直肠癌,共37例,这些患者既往接受过中位4线治疗,然而经过抗HER2治疗后取得部分缓解的患者依然有14例(38%)。 3例取得部分缓解的Hedgehog通路活化患者,1例为原发灶不明,1例为皮肤鳞癌,1例为唾液腺癌,且均为PTCH-1突变的患者。9例EGFR突变的患者,仅1例尿道腺癌取得部分缓解。 所谓“篮子试验”是指根据特定的基因变异将肿瘤进行分类,不考虑原发肿瘤部位,进行针对性的靶向治疗,这和中医所说的“异病同治”有相似之处。 MyPathway是一个多中心的、含有多个队列的IIa期研究,研究主要评估四个靶点,并给予相应的靶向药物进行治疗,具体方案为:HER2(帕妥珠单抗+曲妥珠单抗),BRAF(维罗非尼),Hedgehog(vismodegib,由Genentech生产,已经由FDA批准用于治疗基底细胞癌)和EGFR(厄洛替尼)。 从本次公布的数据来看,所有4个靶向治疗方案均观察到有意义的疗效,覆盖了14种不同类型的肿瘤(结直肠癌,非小细胞肺癌,卵巢癌,前列腺癌,膀胱癌,尿道癌,子宫癌,胆道癌,胰腺癌,唾液腺癌,甲状腺癌,喉癌,皮肤癌和原发灶不明癌),而且均超出了药物目前获批的适应症范围。MyPathway研究还将继续招募患者,后续的研究结果也会陆续公布。 ‍ 研究设计如下图: 需要注意的是,在本研究中,除了HER2表达和扩增采用免疫组化和FISH之外,其他靶点的检测均采用NGS(二代测序)。而且,本研究中有107例患者的分子变异是采用诊断时的肿瘤组织标本检测,其余123例患者是采用后续的活检标本进行分子检测。 “篮子试验”结果的公布,让更多的晚期肿瘤患者看到了靶向药治疗的希望,尤其是一些少见、治疗方法匮乏的小病种,可以尝试通过NGS,找到变异基因,进而找到合适的靶向药物进行治疗。   参考文献: [1]Hainsworth JD, Meric-Bernstam F, Swanton C, Hurwitz H, Spigel DR, Sweeney C, Burris H, Bose R, Yoo B, Stein A, Beattie M, Kurzrock R: Targeted […]

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Ulixertinib挑战最难治癌基因:6种癌症有效

Ulixertinib挑战最难治癌基因:6种癌症有效

  RAS基因有3个亲兄弟,KRAS,NRAS和HRAS,在胰腺癌、肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤中,非常常见。至今尚未任何一款针对RAS基因突变的靶向药或者靶向药组合,成功上市。 BRAF突变,在恶性黑色素瘤、肺癌、肠癌、胶质瘤、甲状腺癌、胆道系统肿瘤等实体瘤中不少见。目前,已有维莫非尼、达拉菲尼+曲美替尼等多种靶向药上市,用于BRAF V600E突变的恶性黑色素瘤和肺癌,但是在肠癌中效果欠佳。 今天,介绍一个新药,ERK抑制剂,Ulixertinib。ERK在RAS和BRAF基因的下游,因此靶向ERK的新药,可能可以逆转一部分RAS和BRAF介导的药物耐药,同时有可能对一部分RAS或BRAF突变的肿瘤有效。上周,该药物的I期临床试验结果,正式公布。 该临床试验分成2个部分:27人入组了剂量探索组,药物的剂量逐步提升,探索最佳的剂量;然后又招募了108人进行了剂量探索,初步看看该药的疗效;所有入组的患者,主要分成了5组:BRAF突变的肠癌(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、BRAF突变的肺癌(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、已经对现有的靶向药耐药的BRAF突变的恶性黑色素瘤、BRAF突变的其他实体瘤(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、NRAS突变的恶性黑色素瘤(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)、MEK突变的实体瘤(未接受过其他BRAF或者MEK抑制剂)。 药物的剂量从10mg,每天两次;一直提升到750mg,每天两次。最终确定的比较合适的剂量,是600mg,每天两次。下面,我们重点关注一下疗效: 在剂量探索组,27人入组,25人疗效可评价。3名BRAF突变的晚期恶性黑色瘤患者,肿瘤明显缩小,其中有1人为其他已上市靶向药均耐药的难治性患者,这名患者疗效保持了24.9个月——有趣的是,这位患者是在服药13.5个月(1年多呀)后才第一次达到了客观缓解的标准,最终肿瘤缩小的最大幅度,接近80%;从开始服药到目前,该患者已经维持了38.4个月,超过了3年(下图为该患者CT图像)。此外,还有6位患者疾病稳定超过6个月;一位细支气管肺泡癌患者,疾病稳定超过了26.2个月。 我们再来看,人数更多的剂量拓展组。81名患者疗效可评价,11人肿瘤明显缩小(肿瘤缩小超过30%),其中包括3名NRAS突变的恶性黑色素瘤、3名BRAF突变的肺癌、1名BRAF突变的其他靶向药耐药的恶性黑色素瘤、还有4名BRAF突变的其他实体瘤(1名BRAF L485W突变的胆囊癌、1名BRAF V600E突变的胶质母细胞瘤、1名BRAF G469A头颈部癌、1名BRAF G469A 小肠癌)。此外,BRAF突变的肺癌、恶性黑色素瘤患者合并脑转移的患者, 也有一小部分患者服药后,脑转移得到了控制。 副作用方面:腹泻、乏力、恶心和皮炎,最常见。   参考文献: [1]First-in-Class ERK1/2 Inhibitor Ulixertinib (BVD-523) in Patients with MAPK Mutant Advanced Solid Tumors: Results of a Phase I Dose-Escalation and Expansion Study. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1119 [2]Schubbert S, Shannon K, Bollag G. Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer. […]

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降低53%复发风险:双药联合有望上市

降低53%复发风险:双药联合有望上市

  BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼,组成黄金搭档,已经斩获了不少成绩。截至目前,该组合方案,已经成为BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤、晚期肺癌患者的首选治疗,同时还在甲状腺癌、胶质瘤等其他实体瘤中有一部分早期的临床试验数据。 上周,该组合方案又获得美国药品监督管理局的认可,被授予优先评审资格,用于治疗高危的、手术切除后的恶性黑色素瘤的辅助治疗。也就是说,双靶向药不仅可以用于晚期病人,还可以用于手术后的病人,用于预防复发和转移。这是不小的进步。 这个优先评审资格的授予,是基于一个著名的三期临床试验数据,该数据已发表在最顶尖的医学杂志NEJM上。 这项国际多中心三期临床试验,一共入组了870名BRAF突变(主要指的是BRAF基因V600E或者V600K突变,其他“乱七八糟”的突变不算,这一点非常非常重要:不是所有的基因突变都和癌症相关,不是所有和癌症相关的基因突变都有靶向药,同一个基因不同位点的突变含义可能相差甚远,甚至同一个基因同一个位点不同形式的突变意义也有差异)的三期、完整手术切除后的恶性黑色素瘤患者,1:1分组,438人接受双靶向药治疗,432人接受安慰剂治疗。 两组在年龄、性别、TNM分期、BRAF突变的亚型等方面,都是均衡的,没有统计学差异。91%的患者都是BRAF基因V600E这个最常见突变;92%的患者体能评分是0分。 中位的无疾病复发生存时间在安慰剂组是16.6个月,而在联合治疗组远未达到,相比于安慰剂组,联合治疗组降低了53%的复发进展的风险。3年的生存率,安慰剂组是77%,而双药联合组是86%;3年的无疾病复发生存率,安慰剂组是39%,而双药联合组是58%。双药联合治疗方案,将20%的原本要在3年内复发转移的患者,转变成了3年内不复发转移;而且这种降低,主要是局部复发率的大幅度降低。安慰剂组有25%的患者局部复发,而双药联合组只有12%。 上述优势,在不同年龄、性别、分期以及淋巴结转移状态的人群中,均可以看到。因此,双药联合方案在预防复发转移中的作用,可以说是普适的。目前,唯一的悬念,就是到底双药联合提前到手术后来用,而不是等复发转移变成晚期癌症再用,到底能不能提高总生存期。从目前已经可以观察到的80%作用的数据来看,趋势还是很好的。手术以后就直接使用靶向药预防,可以一定程度提高总生存期,但是这种提高尚未达到预设的统计学差异,还需要进一步随访。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-adjuvant-dabrafenibtrametinib-priority-review-for-braf-melanoma [2]Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. Published online September 10, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708539

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2017年国内上市5个抗癌药:独家盘点

2017年国内上市5个抗癌药:独家盘点

  2017年,中国食品药品监督管理局(CFDA)的表现可圈可点:改革了很多陈旧的制度、批准了很多呼声甚高的新药、招揽了不少海外回国的药政人才。别的不说,2017年,CFDA一口气批准了5个抗癌新药,刷新历史记录。本文将对这5个抗癌药物逐一点评,以飨读者。 2017年2月,CFDA批准培唑帕尼(商品名维全特,习用名帕唑帕尼)在中国上市,用于晚期肾癌的一线治疗。事实上,培唑帕尼是一个以抗血管生成为主的、小分子、口服的多靶点抑制剂。除了肾癌,在国外还是唯一一个正式获准上市的用于软组织肉瘤的小分子靶向药。因此,该药物的上市在肾癌、软组织肉瘤以及部分肝癌患者中,传递了正能量。当然,对于晚期肾癌而言,目前最强大的治疗方案,应该是PD-1抑制剂联合治疗(联合一个靶向药,或者联合CTLA-4抗体)。 2017年2月,CFDA批准阿法替尼(商品名吉泰瑞,习用名BIBW2992)在中国上市,用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗,以及肺鳞癌患者的二线治疗。阿法替尼是EGFR突变的第二代靶向药,疗效略好于第一代药物,但是无奈第三代药物都已经上市了。市场地位尴尬。但是:对于一些携带少见型EGFR突变(除L858R和19外显子缺失突变之外的)或者HER2基因20号外显子插入突变的患者,阿法替尼是可以重点考虑的。 2017年3月,CFDA批准维莫非尼(商品名佐博伏,习用名维罗菲尼、威罗非尼)在中国上市,用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。大约有20%-30%的恶性黑色素瘤患者,携带BRAF突变。这类患者可以从靶向药中获益。其中之一就是维莫非尼,之二就是达拉菲尼+曲美替尼,后者有效率更高、疗效更持久。此外,后者已经被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌。而且,后者还有望在近期被批准用于局部晚期高危的、BRAF突变的恶性黑色素瘤的术后辅助治疗。 2017年3月,CFDA批准奥希替尼(商品名泰瑞沙,习用名AZD9291)在中国上市,用于EGFR突变的、对第一代靶向药耐药的、携带T790M突变的晚期非小细胞肺癌。这一项审批,是划时代的,因为仅比国外晚了15个月(一般的药物,都是比国外晚上市3-5年),当时在业内激起了强烈的反响。目前,AZD9291已经正式在国内上市,也宣布了具体的慈善赠药政策,不少患者也从中获益了。此外,2017年整个抗癌治疗领域最大的突破之一,就是一个尝试将AZD9291直接用于EGFR突变肺癌患者一线治疗的三期临床试验。携带EGFR敏感突变、尚无T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者,1:1分组,一组接受第一代靶向药治疗,一组接受AZD9291治疗。结果显示:AZD9291明显提高了无疾病进展生存期(18.9个月 vs 10.2个月),在脑转移患者中结论不变(15.2个月 vs 9.6个月);甚至总生存期也有提高的趋势(18个月总生存率是 83% vs 71%)。因此,未来一段时间,最大的悬念就是AZD9291会不会成为EGFR突变患者的首选治疗,从而一家独大、赢者通吃。具体详见:肺癌患者一线使用9291?没错!这些原因让它“一步到位”。当然,还有一个棘手的问题就是,万一AZD9291耐药以后,该怎么办。事实上,咚咚肿瘤科早就给出了答案:对AZD9291耐药的肺癌,到底该怎么办? 2017年3月,CFDA批准瑞戈非尼(商品名拜万戈,习用名瑞格菲尼)在中国上市,用于晚期肠癌的三线治疗;2017年12月,CFDA又批准瑞戈非尼,用于晚期肝癌的二线治疗。瑞戈非尼就是一个加强版的多吉美,可以用于肠癌、肝癌、肾癌以及软组织肉瘤的治疗。 当然,肠癌明年又将迎来呋喹替尼(现在有肺癌方面的招募,可以在APP内咨询咚咚助手小青)的竞争;而肝癌,明年又将迎来仑伐替尼(商品名乐卫玛,习用名乐伐替尼、E7080)的上市,几天前刚获得CFDA的优先审评资格,可见国内对于肝癌新药的巨大需求。 ‍ 2018年,让我们一起期待PD-1抑制剂以及更多的“替尼”、“非尼”在国内上市,造福更多的肿瘤患者。

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维莫非尼+PX-866:双靶向抗癌,控制率86%

维莫非尼+PX-866:双靶向抗癌,控制率86%

  肿瘤细胞的生长、繁殖、侵袭和转移,受到诸多突变基因和异常激活的信号通路控制,层层叠叠、重根错节、犹如网状。因此,针对某个突变的基因或者某条异常激活的信号通路而设计的靶向药,终究是会耐药的——因为“按下葫芦,浮起瓢”,这个基因或者这条通路被阻断了,自然会有旁边其他的基因、其他的通路来代偿。 那么,为了提高疗效、推迟耐药出现、从而延长患者的生存期,针对多个基因或者多条互相关联又不重叠的信号通路的靶向药联合使用,是近年来研究的重点。 针对BRAF突变的实体瘤,目前已经有不少靶向药上市,BRAF抑制剂维莫非尼(即威罗菲尼,已在国内上市),或者BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂(曲美替尼、司美替尼、卡比替尼等)。其中,BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂曲美替尼,已经被美国FDA批准用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌,有效率高、副作用小、疗效持久。 近期,一个全新的PI3K抑制剂PX-886,尝试联合BRAF抑制剂维莫非尼,挑战多种BRAF突变的实体瘤。I期临床试验结果公布在权威杂志clinical cancer research上。 这个临床试验入组了24名BRAF突变的晚期实体瘤患者,其中23名为恶性黑色素瘤,1名为胃肠间质肿瘤;其中10人已经接受过其他BRAF抑制剂、MEK抑制剂治疗,疾病进展。PX-886联合维莫非尼,主要的副作用是:恶心、腹泻、关节痛、乏力、皮疹以及肝酶升高等。 24位患者中,有23位患者疗效可评价。其中7名患者肿瘤缩小超过30%,达到客观缓解;另外10名患者疾病稳定,总的疾病控制率为74%。14位未接受过其他BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗的患者,4位患者客观缓解,8位患者疾病稳定,1位疾病进展,1位患者疗效无法评价,总的疾病控制率为86%。24位患者,中位无疾病进展生存时间为6.1个月,其中之前未接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗的患者,中位无疾病进展生存时间为9.2个月。 进一步分析显示:该靶向药组合方案的疗效,与患者是否携带PTEN基因突变(PTEN蛋白表达缺失)有关。18位患者有足够的组织白片,染色了PTEN蛋白。PTEN蛋白缺失的患者有11位,治疗的有效率为36.4%;而PTEN蛋白未缺失的有7位,治疗的有效率为14.3%。 24位患者均进行了基因检测,其中16位患者为PTEN基因野生型,治疗的有效率为18.75%;而8位患者PTEN基因突变,治疗的有效率为50%——总而言之,PTEN基因缺失突变或者PTEN蛋白表达缺失,或许是该联合方案疗效较好的预测标志物。 此外,接受该联合方案治疗后,患者肿瘤组织再次穿刺分析,发现:肿瘤组织中抗癌的免疫细胞,尤其是CD8阳性T细胞数目增多,PD-L1表达提高;提示,接受该双靶向药联合治疗后,患者可能会对PD-1抑制剂敏感。   参考文献: [1]A multicenter phase I study evaluating dual PI3K and BRAF inhibition with PX-866 and vemurafenib in patients with advanced BRAF V600 mutant solid tumors. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1807 [2]Engelman JA. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat Rev Cancer 2009;9(8):550-62 doi […]

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BRAF靶向药达拉非尼,联合曲美替尼疗效好

BRAF靶向药达拉非尼,联合曲美替尼疗效好

名称:Tafinlar=dabrafenib=达拉非尼 厂商:葛兰素史克(GSK) 机理:BRAF V600E突变 BRAF是人类最重要的原癌基因之一,BRAF绝大部分发生V600E突变,从而导致了下游MEK-ERK信号通路的持续激活。V600E发生突变对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。达拉非尼能够选择性地抑制BRAF V600E激酶,进而阻断了肿瘤细胞的下游通路。 用法:口服,150mg,2次/天 适应症: 1.不可切除或已经转移的BRAF V600E基因突变型黑色素瘤(不适用于BRAF野生型黑色素瘤)。 2.与曲美替尼联用适用于有BRAF V600E或V600K突变的,不可切除的或转移性黑色素瘤患者的治疗。 临床:BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者接受达拉菲尼治疗,客观有效率 (ORR)33%,中位无进展生存期(PFS) 5.5月。 免责声明:所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息,未经本平台核实。受众若要了解确切情况,请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

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恶黑BRAF V600E靶向药维莫非尼,已在国内上市!

恶黑BRAF V600E靶向药维莫非尼,已在国内上市!

名称:Zelboraf=佐博伏=vemurafenib=维莫非尼 厂商:罗氏(Roche) 机理:BRAF V600E突变 BRAF是人类最重要的原癌基因之一,BRAF绝大部分发生BRAF V600E突变,从而导致了下游MEK-ERK信号通路的持续激活。V600E发生突变对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。威罗菲尼能够选择性地抑制BRAF V600E激酶,进而阻断了肿瘤细胞的下游通路。 用法:口服,960mg,2次/天 适应症:美国FDA批准其适用于表达BRAFV600E基因突变的转移性或者不能手术切除的黑色素瘤,不适用于BRAF野生型黑色素瘤。 临床:BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌患者接受维莫非尼治疗,客观有效率(ORR)42% ,中位无进展生存期(PFS)7.3月。 免责声明:所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息,未经本平台核实。受众若要了解确切情况,请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

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13%临床治愈:靶向药也可疗效超级持久

13%临床治愈:靶向药也可疗效超级持久

  科学地评价一个抗癌药是否牛逼,主要是三个指标。   1:有效率 一个抗癌药,自然是有效率越高越好。 可以说,针对特定分子靶点设计的靶向药,尤其是酪氨酸激酶抑制剂,是有史以来有效率最高的一类抗癌药。比如,靶向EGFR突变的第三代抑制剂,AZD9291治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌,有效率突破80%,控制率接近100%;堪称逆天的成绩。 在靶向药出现之前,各种化疗药排列组合,一般有效率也只能勉强达到30%-40%。能有某个化疗药物的组合,有效率能突破50%,就已经谢天谢地了。   2:副作用 是药三分毒,某种抗癌药非常有效,但是副作用极大,也是不行的。癌细胞没有杀死,病人先挂了,得不偿失。 目前看来,绝大多数靶向药和免疫治疗药物的副作用,相对更小。比如,在一项对比O药和多西他赛治疗晚期肺癌的临床试验中,O药发生3-4级副作用的概率大约是10%,而化疗药多西他赛发生3-4级副作用的概率大约是50%,相差5倍。   3:持久性 有效率很高,但是几个月就耐药,几个月就失效。这样的药物,也难言成功。 比如,小细胞肺癌,对化疗非常敏感,有效率直逼70%以上。但是,晚期小细胞肺癌依然生存期极短,因为癌细胞几个月后就会再度卷土重来,而且越来越猛烈。 当前水平的化疗和绝大多数的靶向药,都难以持久。靶向药中有一个奇葩,就是格列卫——绝大多数对格列卫有效的CML患者疗效可以一直维持,甚至超过五年、十年(一线接受格列卫治疗的CML患者,10年生存率都达到了80%)。 对于绝大多数实体瘤而言,目前唯一的希望是免疫治疗。PD-1抗体可以让10%-15%的晚期恶性黑色素瘤、晚期肺癌和晚期肾癌患者,疗效一直维持,超过5年、甚至10年。   持久性这个指标的讨论度一直很高,是不是真的只有免疫治疗才有机会让晚期癌症患者实现长期生存、临床治愈? 近期,JCO杂志发布一项双靶向联合使用治疗晚期恶性黑色素瘤的5年随访结果,给我们带来了另外的希望。 这是一项入组了162名BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤的随机对照试验,分成3组: D组:仅接受达拉菲尼150mg 每天2次; D+T 150/1组:接受达拉菲尼150mg 每天2次+曲美替尼1mg 每天1次; D+T 150/2组:接受达拉非尼150mg 每天2次+曲美替尼 2mg 每天1次; D组如果耐药后,允许交叉到D+T组,随访5年。 这项研究的有效率和副作用的数据,基本和先前报道过的没啥差别。关键的关键,是这次更新的数据,有两条曲线特别牛逼: 接受双靶向药治疗的病人,在4年和5年的时候,均有9%(D+T150/1组)或13%(D+T150/2组)的病友无疾病复发、进展。曲线表现为一条拖尾的长长的水平线(图中已经红线标出)。 总生存曲线也是类似,4年和5年的时候,均有33%的病人还活着——言外之意,有一小部分病友疗效保持了4年的,后续就不再掉队了,到第五年的时候,全员到齐。 达拉菲尼+曲美替尼治疗,让10%左右的病人,疗效保持了5年一直没有复发和进展,让生存曲线出现了长长的平台期,这是非常令人振奋的消息。 ‍如果继续随访下去,到10年的时候,依然有10%左右的病友“与癌共舞”,那基本可以宣布该方案让这一小部分幸运儿实现了“临床治愈”。   参考文献: [1]Long-Term Outcomes in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Who Received Dabrafenib Combined With Trametinib. […]

小D
双靶向有效率64%:成指南推荐首选治疗

双靶向有效率64%:成指南推荐首选治疗

  日前,NCCN公布了最新版的肺癌治疗指南,其中诸多重大改变。 比如,首次指出:局部晚期不可切除的三期非小细胞肺癌,根治性放化疗后,建议接受PD-L1抗体巩固治疗1年。 ‍ 比如,首次提出‍:对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌,AZD9291可以作为首选治疗之一。 比如,首次提出:AZD9291耐药以后到底应该怎么办,治疗策略如何(见下图,详情咚咚肿瘤科后续会写详文讲解)。 比如,首次提‍出:不管是肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌、神经内分泌癌,只要是非小细胞肺癌,都推荐检测BRAF突变;如果有敏感突变,推荐首选治疗是——达拉非尼+曲美替尼。 达拉非尼是一个新一代的BRAF抑制剂,而曲美替尼是一个MEK抑制剂。 MEK信号通路是BRAF信号通路的下游通路之一,说白了MEK是BRAF一个非常能干的手下,当然它们干的是坏事——推动爱细胞生长和繁殖。因此,这个双靶向药组合,就是同时把作恶的魁首和他最重要的心腹,一锅端! 截止目前,达拉非尼+曲美替尼,已‍经被批准用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤,这一次又被批准用于肺癌。此外,有小规模数据提示对BRAF突变的胆管癌、肠癌、子宫内膜癌、颅咽管癌等肿瘤有效。 用于肺癌,核心的数据,来自一项二期临床试验。36名携带BRAF基因V600E点突变的晚期非小细胞肺癌,未接受过其他药物治疗。试验方案为:接受达拉非尼150mg(每天2次)+曲美替尼2mg(每天一次)治疗。 结果显示:有效率64%,其中6%患者的完全缓解,而疾病控制率为100%——接受药物治疗后,没有1例患者出现明显的肿瘤进展。1例患者肿瘤略增大(幅度不超过5%),其他所有病人肿瘤都有缩小,64%的患者缩小幅度超过30%。 客观有效的人群,疗效平均维持的时间是15.2个月;全部人群,中位无疾病进展生存时间为14.6个月,中位总生存时间为24.6个月。 药物的副作用,总体可控。最常见的不良反应:转氨酶升高、高血压、恶心呕吐、发热、性功能减退。 参考文献: [1]Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF<sup>V600E</sup>-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316 [2]Combined dabrafenib and trametinib treatment in a case of chemotherapy-refractory extrahepatic BRAF V600E mutant cholangiocarcinoma: dramatic clinical and […]

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喜讯!欧盟批准了两个肺癌新药

喜讯!欧盟批准了两个肺癌新药

2月24号,欧盟委员会(EC)宣布:艾乐替尼可在欧洲用于治疗克唑替尼耐药的ALK阳性晚期非小细胞肺癌。同时,达拉非尼联合曲美替尼也被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌(不是黑色素瘤哦)。 其实,艾乐替尼(alectinib)在美国早在2015年底就上市了,不过靶向药这几年被免疫抑制剂PD-1抗体压得抬不起头,审批速度也相对慢了些。后面的达拉非尼(dabrafenib)联合曲美替尼(trametinib)用于BRAF突变的黑色素瘤也是成名已久,现在在欧洲拿下了肺癌也是可喜可贺。 艾乐替尼和达拉非尼也算是老江湖,都在美国FDA拿过“突破性药物资格”,现在欧盟的批准基于以下的临床试验: 艾乐替尼针对ALK肺癌 临床设计:招募87名ALK阳性的NSCLC患者,一直每日口服600mg两次直到肿瘤进展。 数据结果:客观有效率是52.2%,中位的无进展生存期是8.2个月,中位的有效持续时间是14.9个月,副作用很小,3级以上的副作用主要是肌酸磷酸激酶、ALT、AST升高,呼吸困难,高甘油三酯血症,低血钾和低血磷。 数据很好,于是药厂说赶紧招人我们来波大的,要耐药的要脑转的! 艾乐替尼针对克唑替尼耐药的ALK肺癌 临床设计:招募138名克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC患者,一直每日口服600mg两次直到肿瘤进展,跟上面看起来没差啊。慢着,其中80%之前接受过化疗,60%有脑或脊髓转移! 数据结果:客观有效率是50.8%,中位的无进展生存期是8.9个月,中位的有效持续时间是15.2个月,3级以上的副作用主要是呼吸困难(估计是同一批人,经验丰富,其他副作用被扼杀在摇篮里)。 但是但是,那60%有脑或脊髓转移的患者,客观有效率是64%,完全缓解是22%!中位的有效持续时间是11.1个月。 药厂很得意,欧盟还是不太满意:这只是看你期中成绩不错条件批准啊,你们要尽快做完三期,最好再干过隔壁班的克唑替尼,不然还是可以“挂”你。 达拉非尼联合曲美替尼针对BRAF肺癌 临床设计:招募57名BRAF阳性的NSCLC患者,一直每日达拉非尼150mg两次+曲美替尼2mg一次。 数据结果:联合组有效率明显提升,而且如果加入已经病情稳定12周以上的患者,客观有效率从63.2%→79%,中位无进展生存期从9个月→9.7个月。但副作用反应不小,49%经历过3级以上副作用,其中4例危及生命。 补充说明:这个达拉非尼的招募非常有意思,其中72%是吸烟者,其中46%吸烟量超过30包年(吸烟量=每天a包*烟龄b年),这个量不算小。目前挺多文献在研究吸烟者和BRAF突变之间的关系,所以肺癌不一定只有EGFR突变一条路走,ALK突变有了二代药,BRAF突变也有“老药”新用。 参考文献: [1]Gandhi L, Shaw AT, Gadgeel SM, et al. A phase II, open-label, multicenter study of the ALK inhibitor alectinib in an ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC) U.S./Canadian population who had progressed on crizotinib (NP28761). J Clin Oncol. 2015;33 […]

麻瓜
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