dMMR

  腺样囊性癌（英文缩写ACC）是一种可发生于全身多个部位的罕见癌症，发病部位可包括：腮腺、颌下腺、舌下腺、小唾液腺、泪腺、耳道耵聍腺、乳腺等等，最常见于头颈部位的唾液腺。 图片来自cancer.gov   ACC特点通常较明显：增长相对缓慢，疾病管理难度很大、容易侵犯神经周，有远端转移的可能性（通常是肺）及远期极有可能复发（通常为治疗后2-5年）。 目前ACC发病原因不明，研究者证明该疾病非遗传性，且常见的危险因素如：喝酒、抽烟并不会直接导致其发生。 常规治疗手段   从目前临床来看，手术仍是ACC的一线治疗手段，随后根据切缘情况辅助或不辅助普通X光术后放疗。因为ACC神经周浸润的倾向，它的切缘经常会比肉眼可见肿瘤切缘扩展得更广，因此阳性手术边界率较高。 T4的患者，术后放疗对于患者的总生存期都改善明显 注： T1：肿瘤最宽处为2cm以内，非侵袭性 T2：肿瘤为2-4cm，非侵袭性 T3：肿瘤为4-6cm，已超出唾液腺但未影响第7神经 T4a：肿瘤侵袭皮肤、下颚骨、耳道和或面部神经 T4b：肿瘤侵袭颅底和/或周边骨组织和/或包绕血管   手术切除后，术后普通放疗（光子）放疗的5年局部控制率为95%，15年控制率为79%，但切缘和分期也是影响预后的重要因素。对于切缘阳性或T分期靠后的患者，术后放疗能够明显提高预后。 普放与质子/重离子放疗的区别： 以上我们讲到的放疗都为普通光子放疗（简称：普放）。虽然放疗普遍使用，但与鳞癌相比，ACC一般被认为放射不敏感，从物理特性上讲，ACC对高-线性能量转移（如质子、中子）放射反应应该更加良好。 随着临床发展，除光子之外的一些粒子，如质子、碳离子、中子也被越来越多的运用到临床实践中。本文主要讨论质子和重离子。 质子治疗在复杂头颈部肿瘤上的应用已超过20余年，因其在布拉格峰后能够立即降低剂量，做到在肿瘤部位释放出高剂量，而降低周围组织剂量。通俗来说就说也就是，打击肿瘤部位的剂量达到最大，而对周围组织的伤害降到最低，因此成为一个位于关键部位肿瘤的理想选择。 尤其是在鼻和鼻旁窦通常接近眼窝、视神经和颅底，有报道普放造成了约25%患者产生神经病变等副作用。 质子布拉格峰现象图示 质子治疗在不同分期的ACC的治疗数据 2011-2014年，美国Emma Holliday等研究，术后放疗 16位有着不同切缘情况的ACC患者进行术后多野优化质子调强治疗（MFO-IMPT）或MFO-IMPT联合化疗，其中R0（阴性切缘）的患者剂量为60/30次；R1(显微镜阳性切缘)剂量为66Gy，R2（巨大残余病灶）剂量为70Gy。 中位随访时间为24.9个月，随访频率为结束治疗时1月一次，随后3-6个月一次,随访检查患者的复发情况以及急性或远期毒性（放疗开始后90天后出现或持续）。   复发：控制率优秀，15位患者2年局部控制率为94%，1位患者在放疗后第9个月出现复发。 副作用：没有预料外的3-4级慢性毒性发生，4位患者出现3级毒性（皮炎和口腔黏膜炎），1为患者发展为4级慢性视神经紊乱。 讨论：通常在切缘阳性的情况下，医生会担心能否将足量的放射线（光子）输入到大型或显微镜下的阳性切缘，且不超越正常组织的耐受程度。即使是IMRT（适形调强）技术，也会有多余射线给患者带来临床毒性。而质子治疗在这方面表现优秀。 2002年-2012年，日本Masaru Takagi等研究，初治 80位单用质子（n=40）或碳离子（n=40）治疗的初治ACC患者，中位年龄59.5岁（24-82岁），最常见发病部位为鼻腔/鼻旁窦，多数患者为局部晚期（T3-T4），质子中位随访时间为53个月，碳离子为26个月，所有患者中位剂量为65GyE/26次。 所有患者 (n=80) T1-T3 (n=31) T4 （n=49） 不可手术 （n=56） 三年总生存率（OS） 82% 五年总生存率（OS） 63% 86% 48% 51% 三年无进展生存率 （PFS） 54% 五年无进展生存率 […]

2017年5月23日，美国FDA破天荒宣布：加速批准PD-1抗体，pembrolizumab（商品名：Keytruda，江湖简称“K药”）用于确定有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者——这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物进行治疗选择的药物，而且是成人和儿童通吃。   关于这个新闻，其实咚咚肿瘤科已经做过报道和解读：史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤   但是，最近我们发现有一些病友依然误解了FDA的决定。他们以为：所有儿童和成人、所有的实体肿瘤、在任何条件下，都可以用PD-1抗体——这是严重误解，FDA的批文里明明有一个重要的限制性定语：高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）。只有符合这个条件的病友，才有较高的概率从PD-1抗体中获益，也才是PD-1抗体比较适合的人群。   什么是MSI/dMMR？ MSI，就是microsatellite instability，微卫星不稳定；dMMR，就是mismatch repair deficiency，DNA错配修复缺陷——这两个单词，虽然还有一些细微的差别，但很大程度上是一个意思：这类肿瘤病人，癌细胞由于基因变异，对DNA在复制过程中发生的错误，失去了修补的能力；导致癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误的DNA，一个重要的标志就是被称为“微卫星”的DNA序列高度不稳定，各种乱码或直接打不开…… 关于MSI/dMMR的详细情况，其实咚咚肿瘤科在去年3月就推出过重磅的科普文章，欢迎大家复习：菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼？   不同的肿瘤，MSI阳性率到底有多高   用PD-1抑制剂前，为何要做MSI检测？ 这个问题，其实非常简单：因为MSI阳性的病人，接受PD-1抗体治疗，有效率较高；而MSI阴性的病人，有效率很低，甚至是极低。看两份最权威数据：   第一份数据：2015年6月，发表于医学界最高学术杂志《NEJM》上。 临床设计：入组了41例其他治疗失败的晚期实体瘤患者，有MSI阳性的，也有MSI阴性的，接受PD-1抗体K药治疗。 临床结果：MSI阳性的患者，有效率是40%，20周的无疾病进展生存率是78%；而MSI阴性的患者，有效率是0%，20周的无疾病进展生存率是11%——40%对比0%，我们啥也不说了。 上图是所有患者用药以后肿瘤标志物和肿瘤大小的变化图：红色的线代表的是MSI阴性的病人，浅蓝色和黑色的线代表的是MSI阳性病人；曲线朝上就代表肿瘤标志物或肿瘤大小增大，是疾病恶化的标志，曲线朝下则相反——自己看图，高下立判：红色的线基本都是朝上走的，而绝大部分浅蓝色和黑色的线都是朝下走的。 这个数据出来以后，基本上医学界都认可MSI阳性的病人应该是对PD-1抗体比较有效的，为了进一步证实这一点，后续的临床试验基本招募的都是MSI阳性的病人；而一些MSI阴性的病人，自己不死心，依然自费买来用的，有效的人偶尔也有，但是比例真是非常少见，保守估计低于5%。   第二份数据：上述数据于2015年公布以后，科学家继续开足马力招募MSI阳性的各种各样的癌症病人来参加PD-1抗体的临床试验。 招募包含的12种癌症 临床设计：截止到2016年底，美国顶尖医学联盟的专家们已经招募了86例MSI阳性的、来自12种癌症的病友们，并且完成了PD-1抗体的治疗和初步的随访。 临床结果：结果在2017年6月初召开的美国临床肿瘤学大会上宣读，同时发表在了自然科学领域最顶尖的杂志《science》上：86例患者，有效率是53%，其中21%的患者完全缓解，77%的患者疾病控制——同时也正是靠这几个数字，PD-1抗体获得了本文最开头提到的FDA的破天荒的加速批准。 目前，部分医院提供MSI检测；咚咚肿瘤科早在去年初就已经为大家精选了靠谱的MSI检测服务，已为数百名病友安排了MSI检测，用户满意度高达95%以上，欢迎咨询。   参考文献： [1]Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017 […]

今年的美国临床肿瘤学大会（ASCO）即将召开，组委会已经发布了大会的摘要；今天把其中结直肠癌相关的新药、新技术、新进展给大家总结一下，先睹为快： 一 三药联合方案治疗BRAF突变的肠癌： 疾病控制率67% BRAF突变的肠癌，是所有肠癌里几乎是最难治的一种，甚至比KRAS突变的肠癌还难治，生存期还短。BRAF抑制剂威罗非尼治疗对其几乎不起作用。因此，现在越来越多的研究集中于多种靶向药+化疗联合治疗。 本项研究采用的方案是：伊立替康（180mg/m2，IV，每14天重复）+西妥昔单抗（500mg/m2，IV，每14天重复）+安慰剂或者威罗非尼（960mg，口服，每天两次）治疗。从2014年12月至2016年4月，研究共入组106名病人（99名符合条件，其中49名进入试验组）。 结果显示：联合威罗非尼治疗延长生存期（PFS：4.4个月 VS 2.0个月），提高有效率（16% VS 4%），提高控制率（67% VS 22%）。 3-4级副作用：中性粒细胞减少(28% vs 7%)，贫血(13% vs 0%)，恶心(15% vs0%)；试验组中病人的皮肤毒性和疲乏症状并无增加。 二 PD-1抗体联合化疗： 控制率100%？ 入组了30名晚期结直肠癌患者：3例明确属于MSI阳性，22例明确MSI阴性，另外5例没有测过。 给予PD-1抗体——K药联合最常用的mFOLFOX6方案化疗（5-Fu+奥沙利铂+亚叶酸钙），结果显示：1例完全缓解，15例部分缓解，有效率53%，另外14例疾病稳定，也就是说没有一例出现了疾病进展。当然，这只是小规模数据，仅供参考。 三 抗疟疾的药联合化疗： 效果不错 前期的研究表明肠癌通过自噬等机制对贝伐等新药产生耐药性，而一种古老的抗疟疾的药，羟氯喹，可以逆转这种耐药性。 本研究是一个二期临床试验，给药的方式是：贝伐+化疗+羟氯喹，入组了37名患者，有28名患者疗效可评价，有效率为68%，完全缓解率11%，1年生存率74%……这组数据看上去，相当不错呢。 额外的副作用：失眠（26%）、焦虑（20%）、视物模糊（11%）、过敏（3%）。 四 PD-1抗体K药用于MSI阳性的结直肠癌： 有效率最高52% 我们经常说MSI阳性的结直肠癌是相比比较适合PD-1抗体治疗的，那么到底有效率如何，这次的ASCO有两份数据。 第一份，19例病人：5%完全缓解，47%部分缓解，还有16%疾病稳定，疾病控制率68%，中位总生存时间103个月。 第二份数据，61例病人：有效率26.2%，疾病控制率50.8%，截止到目前所有有效的病人疗效还在维持中。 五 PD-1抗体联合CTLA-4抗体： 有效率41%，疾病控制率78% 入组了27例其他治疗失败的MSI阳性的晚期结直肠癌，接受O药+伊匹木单抗治疗。 结果显示：有效率41%，疾病控制率78%，平均起效时间2.7个月，半年时82%的有效患者疗效依然维持。   参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_194502.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_183499.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_194680.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_185252.html [5]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191363.html [6]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_192249.html [7]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_185252.html  

昨天，默沙东宣布重磅消息：FDA加速批准PD-1抗体Keytruda用于MSI-H或者dMMR类型的多种实体瘤。注意，是多种实体瘤，这意味着经过MSI或者MMR检测之后结果显示为MSI-H或者dMMR的肿瘤患者，在标准治疗失败之后，都可以考虑使用PD-1抗体进行治疗。 这是FDA批准的首款不按照肿瘤来源，而是直接按照生物标志物就可以使用的抗癌药物，具有划时代的意义。不管是肠癌、胆管癌还是胰腺癌，只要经过检测，属于MSI-H/dMMR类型，就可以考虑用PD-1进行治疗，这也是一种异病同治的观点。 MSI-H/dMMR患者使用PD-1抗体效果如何？ FDA是基于一个有149位患者参与的临床试验批准的这些适应症，他们都是经过MSI检测或者MMR检测确定为MSI-H类型或者dMMR类型。 这些患者大部分是结直肠癌（90人），还包括子宫内膜癌、胆管癌、胃癌或者胃食管结合部肿瘤、胰腺癌、小肠癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、腹膜后腺癌和小细胞肺癌。 PD-1抗体的使用剂量是200mg 3周一次，或者10mg/kg 2周一次。90位结直肠癌患者经过治疗之后，有效率36%；其余不同肿瘤的总体有效率高达46%。 MSI/MMR是什么鬼？ MSI/MMR是两个检测指标，用来检测肿瘤患者的基因错配修复系统是否健全。根据上面的临床试验结果，MSI-H或者dMMR类型的患者，使用PD-1抗体的效果好，有效率36%-46%。 值得一提的是，早在去年6月份，咚咚就已经报道过：胃肠道肿瘤患者使用PD-1抗体治疗之前，可以检测MSI。具体参考：大幅度提高肠癌PD-1有效率：先测MSI，科学选药 需要MSI检测的患者可以通过咚咚肿瘤科进行！不同肿瘤中，MSI-H/dMMR患者的比例如下图： PD-1抗体虽好，准确预测疗效还需努力 作为肿瘤免疫治疗的代表，PD-1抗体已经火爆了近三年，3年之内连续获批了包括恶黑、非小细胞肺癌、肾细胞癌等适应症，对不少晚期肿瘤患者都是一个不错的选择。 但是，PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率只有20%。全世界的科学家和药厂都在研究如何让患者在用药之前就可以判断效果。目前，已经发现PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和今天的这个MSI指标都可以部分的预测PD-1抗体的效果。 不过，这些指标都不完美。只能是相对的来说，PD-L1阳性、TMB比较高和MSI-H的患者，有效的可能性更高一些；但是这些指标即使都是阴性，也有可能有效，就是有效率低。我们甚至不知道，这些不完美到底是指标不完美，还是这些指标的检测手段不科学。要精准的预测PD-1抗体的效果，还有很多的路要走。 参考资料： http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-pembrolizumab-for-microsatellite-instabilityhigh-and-mismatch-repair-deficient-cancers  

似乎总有奇迹发生在一些肿瘤患者的身上…… 乙状结肠癌的兰先生（咚友康复记录—-绝望中乍现曙光，免疫治疗怎样帮助我绝处逢生），凭借超高难度手术和全新的免疫治疗（PD-1抗体+CTLA-4抗体）后绝路逢生，成为患友心中的抗癌英雄；兰先生治疗前卧床不起，体重54kg，现在完全正常，体重到了95kg。 肠癌患者小严（肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！），手术之后肿瘤复发，经过放化疗之后肿瘤依然进展，最后通过PD-1抗体药物产生了奇迹，肿瘤从4cm缩小到1cm，也已经去上班了。 肺癌患者墨飞（绝处逢生！肺癌“旧”药帮我度过了七年），多线化疗之后耐药，偶然的基因检测发现了ALK突变，幸运的参见了克唑替尼的临床试验，平安度过了七年，前几天还在和咚咚客服聊天，状态超好。 难道这些患者都是凭借运气吗？真的有神的旨意吗？其实，这些奇迹的背后都是有原因的。 兰先生很年轻，确诊时只有34岁，而且有家族遗传的肿瘤史（父亲也是肠癌），很可能是属于一个被称为Lynch综合症的家族；这样的肠癌患者有很高的概率是MSI-H型，基因突变频率比较高，而国外的临床数据已经表明MSI-H型的肠癌患者使用PD-1抗体的疾病控制率高达70%。兰先生很可能属于这样的患者，MSI-H类型的患者在所有肠癌患者中的比例在10%-15%。 小严也是年轻患者，30岁，没有家族遗传，MSI检测确定是MSS型，但是基因检测时发现有POLE基因突变；国外也已经有研究表明POLE基因突变的子宫内膜癌、非小细胞肺癌和肠癌患者使用PD-1抗体的有效率也很高。临床数据表明40岁以下的男性肠癌患者POLE基因突变的概率接近10%，小严就抓住了这个机会，很可能就是国内首例POLE基因突变的患者受益于免疫治疗，趟出了一条前人没有走过的路。 墨飞是很幸运的。 ALK融合被称为肺癌患者的钻石突变，患者可以有克唑替尼、艾乐替尼和X-396等药物，据说还有更先进的4代ALK抑制剂；如果当初不做这些检测，不敢想象墨飞化疗耐药之后会如何。ALK融合在所有肺癌患者中的比例是3%-5%，墨飞抓住了。 看似神奇的存在其实都有内在的科学依据，所以聪明的肿瘤患者不会寄希望于听天由命式的碰运气，而是通过有效的科学方法，寻找更适合自身、更有效的治疗方案，也算是“磨刀不误砍柴工”吧。 精准医疗时代，每位肿瘤患者都需要个性化的治疗方案：有的患者可能会有很好的靶向药，有些患者可能更多的受益于免疫治疗。随着细胞治疗的发展，将来也会有靠谱的个性化细胞治疗（比如基于neoantigen的细胞治疗）可供选择，我们期待着。 就目前的肿瘤治疗大势，肿瘤患者在有条件的情况下（指的是有肿瘤组织），可以积极的进行一些基因检测，很多检测医院就可以做，医院做不了的可以来咚咚，我们有准备好了一些基因检测套餐，比如MSI、PD-L1和各种基因检测。肺癌患者建议积极检测EGFR、KRAS、ROS-1、ALK、C-Met等常见基因，乳腺癌和胃癌患者进行HER-2扩增检测，黑色素瘤患者进行BRAF基因检测……肝癌患者暂时做基因检测的意义不大。不同肿瘤需要检测的基因都不太一样。 部分无路可走，或者不差钱的病友，一定要把人类已知的数百个癌症相关的基因都测一遍，希望能发现奇迹，得到突破性的治疗。也确实有人挖到了宝，比如小严的POLE基因——常见的基因检测中并没有包含，只有专业版550基因检测中才有。 但是我们大部分普通人，谁有条件花这么贵的价钱去赌这种小概率事件，谁不希望自己就是那个幸运儿呢……现在，咚咚帮你来圆梦！一份价值18600元的诺禾专业版550基因检测，免费送！希望诺禾的专业检测可以为您带去奇迹和好运。这个检测包括目前所有上市的靶向药相关基因，还有一些临床试验阶段药物对应的基因，当然，也包括POLE这个最近才杀出来的幸运基因。我们将通过新浪微博抽奖平台，由第三方平台确保完全公平、公正的抽取！ 抽奖规则 抽奖平台：微博抽奖平台 抽奖时间：2017.3.28中午12:00 参与方式：扫描下方二维码，关注“咚咚肿瘤科”官方微博，转发置顶微博并@一位好友  123 参与者要求： 1、参与者必须于2017.3.28中午12:00前在“咚咚肿瘤科”app注册并完善病历。 2、中奖后需及时提供“咚咚肿瘤科”app用户名和个人信息界面截图给“咚咚肿瘤科”官方微博予以核实确认信息及注册时间。 3、抽到不符合条件的，或24小时未回复的，我们视为自动弃权，会重新抽取。 4、本次抽奖活动最终解释权归咚咚肿瘤科所有。 我们将免费送出价值18600元的诺禾专业版550基因检测！ 550基因检测能做什么？ 全面 除靶向药基因外，更有化疗、信号通路、遗传相关基因一网扫尽 针对 很多基因检测panel中，新秀POLE基因尚未出现 专业 诺禾致源，咚咚精选的基因检测公司，值得信赖 体贴 咚咚也会送出基因解读，为咚友提供更为实用的建议 没有抽中免费检测的咚友们，咚咚也会尽力帮助你们，我们可以报团争取优惠价，有兴趣的咚友可以本月之内随时与我们咚咚客服沟通咨询！ 当我们遭遇走投无路的窘境时，常常忍不住求助神灵……但我们深知这个世界本没有神，自己尽全力去付出、去争取、去拼搏的时候，自己就是神！而对于我们深爱的、脆弱的亲人们来说，或许我们就是他们身边的保护神！聪明的患者将命运交给自己，而不是交给运气！当现代科技能够提前预测，更好的帮助患者选择最佳方案，又何必闭上自己的眼睛假装看不见呢？

作者：菠菜 这是一个正能量同时可以涨知识的例子。PTEN基因的缺失可能是某些患者使用神药PD-1抗体治疗无效或者PD-1耐药的原因。 一位平滑肌肉瘤肿瘤患者，48岁，确诊后立刻手术切除了肿瘤。不幸的是，3个月后肿瘤卷土重来，她直接参加了一个月花费超过35万的临床试验，使用默沙东的PD-1抗体Keytruda，剂量10mg/kg，两周一次。 菠菜数学课堂：老外体重按照最最保守的65kg计算，一次用药650mg，一个月两次，一共1300mg，35万估计还不够。（国内患者还是建议按照正常剂量2mg/kg或者每人200mg使用，这位患者的剂量一般的土豪都负担不起。） 用药四次之后（俩月），奇迹出现了：患者全身的大部分肿瘤都缩小了，效果真不错。不过，有一处腹膜的奇葩转移瘤没有变小，还略有增大。 主治医生表示，不管它，继续用药，PD-1抗体这么牛，不怕。又过了七个月，患者全身的肿瘤基本都消失了，这个奇葩的转移瘤还在继续长大…… 主治医生也懵逼了：患者全身的肿瘤都消失了，只有这一处的转移瘤独树一帜，逍遥法外，逃避PD-1抗体的追杀。到底是药效不够还是这个转移瘤有什么免死金牌，这里面肯定TMD有问题。 于是，他们手术切除了这个转移瘤，连同患者之前切除的原发肿瘤一道进行基因测序和一堆其它的分析，查查原发肿瘤和这个奇葩转移瘤的族谱。题外话，现在测序技术这么发达，老外的技术也是跟我们国内差不多。具体有没有用也是因人而异，更得看解读这些测序数据的人。 仔细想想，这位患者实际上很难得，完美的体现了肿瘤的异质性。PD-1抗体治疗之后全身的大部分肿瘤都消失了，唯独有一个转移瘤一直在长大，那么这个转移瘤定有奇葩之处。PD-1抗体药物虽然神奇，但也仅仅使大约20%的患者的肿瘤明显缩小，还有不少的患者对PD-1抗体无效。这位患者身上同时出现了完全消失和几乎完全无效的两种肿瘤，有意思。 这位患者的基因测序使用了全外显子检测（WES），反正就是把能检测的东西都检测了一遍。测序结果显示：患者的这个转移瘤有一个重要的基因——PTEN缺失，而原发的肿瘤里面PTEN是正常的，提示PTEN缺失很可能是这个转移瘤一直在长大的原因 (George et al., 2017)。实际上，这位医生和科学家们经过各种其它的分析，也有佐证认为PTEN很可能是导致这个肿瘤对PD-1不敏感的原因。 之前你说P53、POLE，现在又来PTEN？大家肯定都知道大名鼎鼎的P53基因，它的缺失和很多肿瘤的发生都有关系。PTEN跟P53 是一路货色，是另外一个跟多种肿瘤发生有关的基因，包括胶质母细胞瘤、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等等。 如果在老鼠里面敲除了PTEN这个基因，小鼠也容易自发形成肿瘤。比如下面这个图：左边是正常的小鼠，看起来很萌很可爱吧；右边这个在造血干细胞里面特异性的敲除了PTEN，导致小鼠的骨髓细胞恶意增殖最终会形成白血病(Wey et al., 2012)，它看起来很痛苦。 这位患者的例子提示：PTEN基因的缺失可能是造成这个奇葩转移瘤一直对PD-1不敏感的原因。 其实，PTEN基因的缺失和PD-1抗体效果的关系还不止如此。2016年，科学家们通过研究39名使用PD-1抗体治疗的恶黑患者发布了一个研究成果：PTEN缺失的患者使用PD-1抗体的有效率可能比较低 (Peng et al., 2016)。具体数据如下图，简单解释一些这个图：左上是肿瘤进展的患者，红色的柱子代表十位PTEN缺失的肿瘤患者，PD-1抗体治疗之后，6位患者肿瘤明显增大；蓝色的柱子代表PTEN表达正常的29位患者，PD-1抗体治疗之后只有4位患者肿瘤明显增大。 除了PTEN，还有一些其他的基因缺失或者突变可能跟PD-1抗体的疗效预测有关系：有JAK1/2和B2M突变的患者可能对PD-1抗体治疗不敏感；有POLE基因以及MSI相关的基因（MSH2，MSH6，PMS2，MLH1）突变的患者可能对PD-1抗体治疗很敏感。 具体可参考我们之前的文章：肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！，菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼？ 科学在发展，希望有一天，我们可以有一套评价指标，直接判断患者用PD-1抗体会不会有效，这一天应该不会远。 参考文献： [1]George, S., Miao, D., Demetri, G.D., Adeegbe, D., Rodig, S.J., Shukla, S., Lipschitz, M., Amin-Mansour, A., Raut, C.P., Carter, S.L., et al. (2017). […]

本文作者兰先生，是咚友圈里著名的结肠癌抗癌英雄。从接触咚咚肿瘤科APP至今，一直活跃在我们的交流群中。 兰先生是幸运的，在死神门口兜了个圈的他借着高难度的手术和全新的免疫疗法（PD-1抗体联合CTLA-4抗体）得以新生，但我相信这并不仅仅是兰先生的运气使然，兰先生顽强的精神让我看到了我们战胜癌症的希望，这份希望也正是我们咚咚肿瘤科APP存在的意义。 之前我们报道过咚友Moooo（肺大细胞癌）使用PD-1治疗病情完全缓解和小曼家（肝癌）使用PD-1抗体效果惊人的病例。今天的兰先生，结肠癌也一直稳定，体重从100斤出头到了160斤，我们希望通过这些积极的例子，给各位咚友一些治愈的信心。 那么言归正传，兰先生对自己的状态与经历的结肠癌治疗做了一个详细的记录，希望自己的治疗经过能为各位结肠癌患者提供一些参考与帮助，我们也希望更多的咚友能够分享自己的抗癌历程。 我们也衷心希望兰先生可以早日痊愈。 此外，请您一定坚持读完，并分享给您认识的每一位结肠癌患者，这篇文章很重要。菠菜君关于结肠癌的免疫治疗该如何选择请看这里：dMMR是PD-1抗体在胃肠道肿瘤的预测指标吗？ 一、结肠癌找上我了 我今年34，江西南昌人，不怕辣辣不怕，但自幼肠胃不好，不上个厕所不大敢出远门。 2003年毕业来杭州时，180多斤，身高178，到2014年5月底时仍是个接近210斤的大胖子，每年都准备减肥，每年都无功而返。6月一次偶然机会，跟着同事去健身房跑步，结果一发不可收拾，5个月下来瘦到170多，身材棒棒的。同事都以我为减肥榜样，我也志得意满，佩服自己的决心，确实，运动上瘾了。 11月中旬，天气有点闷热，打开冰箱发现有个旺仔碎碎冰，正好拿来解渴，吃完立马像刀在捅一样，疼痛难忍，在厕所呆了几个小时也无济于事，后来蜷缩着勉强睡着了。第二天拉肚子，人没事了。 隔了一天，晚上喝了一点酒，大概也就2两都不到因为减肥成果显著，晚上基本上饭都吃很少，别说喝酒了），半夜肚子又疼的打滚。心想要不打个120算了，可转念一想，去了医院也就是打个吊针，作罢，又忍过去了。之后的日子，肚子一直不舒服，排便感觉有隐血，排不干净，很不舒服。 12月桐乡出差，突然发现小便很吃力，好几分钟才解出来，晚上睡觉下腹部有种灼热感，跑去邵逸夫医院看急诊，我直接跟医生说前列腺不舒服（其实前列腺长哪我都不知道），医生给我开了两盒药，没啥效果。第二天去嘉善出差，连续三晚都睡不好，隔半个小时就要起来小便，小便又没多少，后来干脆穿着衣服睡。 到第四天，实在受不了，凌晨3点多跑去县中医院看急诊，医生说，你应该不是前列腺问题，否则应该会发高烧，天亮了再来检查。一早，我还准备去药店买个什么三金片之类的，总想着可能是尿路感染啥的，后来想想还是回杭州看病算了（实在太能忍了，否则绝对不会去医院，现在想想，可能早一个月检查，结果可能都完全不同）。 出发之前小便好，特意不喝水，大概两个小时的路程，一进小区，打开车门，膀胱真快爆炸了，犹豫半天要不要就地解决。又去邵逸夫医院，这次我隐约觉得膀胱和肠道可能都有问题，同时挂了两个号。 做B超时，医生扫膀胱时看了很久很久，后来把老专家都叫来了，就是看不出什么毛病，隐约听到一句不能做膀胱镜什么的。心里很紧张，立马找到泌尿科医生，他对着动态影像看了5、6分钟，说小伙子你是不是肠道不好？（呀，神医啊，连我肠道不好都知道？估计是联网看到我挂了消化内科的门诊）我说是的，他说怀疑原发不是膀胱而是肠道，建议去看消化内科。 消化内科医生一看病情，马上把我转到C主任那，她擅长克罗恩病治疗。接着入院，准备肠镜，这个时候人已经160多点了，肠镜真痛苦，还TM没做进去，有梗阻，摘取部分组织活检。 24号结果出来了，印戒细胞癌，怎么会这样，我才33都不到！（现在回想起来，肿瘤是有先兆的，我持续几年都有种亚健康的感觉，老犯困，但因为自己从事的是审计工作，经常加班，我又特别能抗，总觉得可能是睡眠不足，没往心里去；还有确诊前一喝酒就醉，怕冷，加上高强度运动，抵抗力越来越差）。 但当时我还是比较冷静的，有充分心理准备，还有个原因——我爸2000年确诊结肠癌肝转移，手术非常成功，目前健在，还有个婶婶直肠癌，16年，目前健在，肿瘤对于我家来说，不是太陌生。 那个时候也不知道什么印戒细胞癌，就问了一男医生印戒细胞癌是不是比较严重的，这位医生很煞风景的对我说了句，是的，有什么想干的事就去做吧（这个医生也是情商捉急）。 因为胃癌多为印戒细胞癌，好了，又把我拉去做了个胃镜，胃正常。接下来，就是选择治疗方案了，毕竟癌症是天大的病，肯定得找最好的医院。多方打听到浙一医院肛肠科最有名（此结论有待商榷，无论是给我开刀的北京医生还是众多病友，一致都认为浙二医院才是最好的），所以转入浙一医院，主治大夫是副主任医生X。 15年1月1日，CT诊断结论：乙状结肠癌，侵犯膀胱可能，系膜及腹膜后多发淋巴结转移。右肝结节，考虑转移可能。左肾小囊肿、右肝结节。 看到结果真吓个半死，淋巴转移还肝转移，我问医生会不会错报，他说这看CT是我们医院的一杆枪，不大会错报。（事后证明是错报不是肝转移，可能当时吓糊涂了，邵逸夫做B超时医生就说肝上有血管瘤）。 此外，术前还做了个膀胱镜，真的很痛苦，我在屏幕上看到除一个小红点外其他地方都非常光洁，小红点应该就是肠道肿瘤侵犯膀胱的地方。 1月8号，下午准备手术了，X大夫说看情况，肿瘤能摘就摘，不能摘就做个造口，我是多么希望能摘除肿瘤啊。进手术室的时候记得坐那等了很久，起码半个小时，冷死了，躺手术台上，戴上面罩，吸了几口，人就晕过去了。 再醒来，一看四周，好像还很早，心想坏了，肯定没摘除肿瘤，哎。看了一下手术记录，肝胆脾胰胃，无殊，肿瘤位于乙状结肠，约6*7CM大小，侵出浆膜，侵犯膀胱，侵犯骶前，固定，系膜根部及后腹膜淋巴融合成团，固定，无法切除。 虽然没有成功切除肿瘤，但我当时还是比较乐观的，手术不行，化疗呗。 25号开始化疗疗程，先用方案爱比妥（西妥昔单抗）+folfiri（伊立替康），每半个月一次，四次后评估。评估结果为病情进展：穿破浆膜，周围系膜和盆壁浸润，CRM环间隙淋巴结转移。 我问X医生，他说大了一公分。其实第三次我就隐约觉得不对了，从第三次开始小便会突然拉不出来，尿血，实际上是膀胱里的肿瘤增大了，开始掉落组织了，一条条的，和猪肝一样。（这种痛苦男同胞可以想象一下，一公分厚的组织从尿道里出来是什么感觉，真的想死的心都有）家人还拿着组织去省肿瘤医院去问是好事还是坏事，我自己想象都是坏事，本来光洁的膀胱里面有这些，那肯定是进展了啊。结果省肿瘤医院医生说，这个不能说好事也不能说坏事。 接下来要换方案了，爱比妥（西妥昔单抗）+ mfolfox6（奥沙利铂），每半个月一次，四次后评估。接下来就是更加严重的血尿和排组织了，基本全程血尿，一天拉20多块组织，最后疼的没力，真拉不出来了，用手慢慢从尿道里推出来。（哎，现在想想都是泪） 中途还去看了中医，中医开了一大堆药，告诉我这些组织是他用药催下来的，拉的越多越好。（其实我当时就觉得他是个大忽悠，碍于面子也没别的法子，所以我现在对中医治疗癌症半点都不相信，调理身体我是相信的，现在也在喝中药） 第三次做完也就是第七次化疗做好，5月，等不及了，要求提前评估，评估结果同样是进展，而且更加严重。此时我感觉左锁骨和脖子上上有异常，一摸，应该是淋巴结肿大，一查，尼玛可能是远端转移了，但也没太放在心上，毕竟大肿瘤都没法处理。 上网查了查，一线化疗药也就这些了，真的很无奈，浙一医生还是劝我把最后一次化疗做掉。现在想想，为什么每个方案一定要做4次呢，无效，再做不是更伤身体吗？当时我也问过化疗的医生，他说你不做病情更严重，反正我是不信。 最后一次化疗做好，我记得是礼拜天，准备办出院手续了，我和老婆、老妈，三个人坐床上流眼泪，哎，这下回家就是等死了，真的好绝望。老婆突然把手机给我，说要不做个这样的手术，我一看，全盆腔切除术，万远廉，5年存活率还蛮高。他徒弟叫汤坚强，80后，水平也非常高，在好大夫网站结直肠癌排名第一。 二、高难度手术 商量后太兴奋了，礼拜二就飞奔到北京，因为觉得姜是老的辣，就找黄牛挂了万教授的号，其实当时在好大夫网上已经联系了汤大夫，约好在病房找他的，真是觉得不好意思。万教授一看CT摇摇头，说太晚了，但还是答应收治，交了住院费，做了个PET-CT就回来了，一到家晚上就接到入院电话了。 因为涉及医保转迁北京，需要原医院盖章同意。再次来到北京，心里隐隐觉得不安，全盆腔切除术，远端转移是手术禁忌症啊，我脖子和锁骨上有，会不会不给我动手术？果然，下午拿到了PEC-CT报告，乙状结肠肠壁明显增厚形成盆腔巨大肿物，葡萄糖代谢明显不均匀增高，伴膀胱内肿物，符合结肠CA，局部侵犯膀胱；乙状结肠肿物旁、双侧髂血管旁、腹主动脉旁、左侧锁骨上区、左颈部多发肿大淋巴结，葡萄糖代谢明显增高，考虑淋巴结多发转移。 找到万教授，他立马说做不了，怎么求他都不答应。怎么办？怎么办？！我和老妈走在回宾馆的路上，像掉了魂的人，打道回府？我不甘心啊，真的很无助。在北京的日子也是我身体最糟糕的日子，不仅拉组织、血尿，胃口也不好了，晚上睡觉睡不好，左下腹肿瘤很大了，摸得到很大一个包，隐痛，得吃止痛药，每晚都是抱着被子坐着睡的，到了天亮，人累的不行了才能睡上两个小时。 家人商量后，不行，要找汤大夫去，我要活下去，我还要看着儿子长大。网上和他取得联系后，第二天一早来到病房，他看了我的片子也了解了一下相关情况，让我回去等消息，似乎是不大想接，这和他风格不一样啊，要知道汤大夫可是专做疑难大手术的啊。我觉得不保险，回去等消息？他都没我电话，怎么会联系我，明显敷衍我。下午我和老妈就蹲在外科病房门口等着，等了好久好久，终于逮着他了，他也说了为难的地方，觉得我很可能有种植转移，那就没法手术了，又因为我是他老师那里转过来的。 最后好说歹说，同意了，让我去拍个CT。他当时看的还是5月7号的CT，说膀胱可以保住的，造口也可以回进去，这个时候我已经管不了这些了，命保住才是根本。CT一出来，我喵了一眼，也，6*7公分，肿瘤没大么，汤大夫瞪着我说什么没大，那是你膀胱肿瘤的大小！膀胱保不住了。 想想算了，零部件少几样就少几样吧，先保命吧。5月26日，早上手术约谈，汤大夫还是表达了对种植转移的担忧，决定先腹腔镜探查，如果是种植性转移就不做手术了。我不同意，当时我是铁了心要挨刀的，其实心里想着，最好两条路，一条是手术成功，一条是死在手术台上，不要再受苦了。 之后汤大夫说，到时候再说，有情况我再出来和家里人商量。5月26日，我记得是下午一点多点进去的，五花大绑躺着那，晚上9点多钟推出来。我爸妈、老婆还有姑姑都在外面候着，他们什么心情可想而知，每次手术室门打开，心肯定都像揪着一样。我是什么都不记得，就记得听见推我出来的大夫说很成功很成功，神奇的汤大夫下来病房看了我一下，接着又去做另外一台手术去了，真是牛人。 汤大夫有点像当年给我爸开刀的江西二附院的蒋大夫，当年我爸手术，以为是个很简单的手术，谁知道打开发现肝脏包裹肿瘤，手术风险极大，立马问家属要不要动手术，当时我和姑姑吓得飞奔跑上25楼，最后手术很成功，蒋大夫出来自豪地说，这种手术一般人做不了。没错，汤大夫这次也说了同样的话。 8天后，出院了，对，就住了8天，这么大的手术。当然了，不幸的是膀胱没了，身上有两个造口，我现在也没搞清楚为什么造口没给我接回去，以后有命再考虑吧。手术切除淋巴结23个，12个转移，病理为低分化腺癌、部分为印戒细胞癌。这个手术“有幸”排在汤坚强大夫2015年400例手术的第三名，在好大夫网站汤坚强的文章中可以查看到。这里不是给汤大夫打广告，真的，小毛病就近看看得了，大手术还是要去北京、上海这种地方，找汤大夫肯定没错，汤大夫会做但做不了的手术其他医生99.99%做不了，当然，希望大家一辈子也别找他，都平平安安的。 现在想想，如果一开始就找到他会不会是另外一个结果，当然了，一开始没找到他是不幸，最终找到他又是万幸。当然，还得谢谢我老婆，不是她，我哪里有机会手术？虽然貌似从什么医学理论上说，手术不能给我延长生存期，动手术是无意义的。但我觉得起码肿瘤负荷小了，给了我生存的机会。 手术后，去北京肿瘤医院和中国医学科学院肿瘤医院，想看看有没有好的化疗方案，结果得到贝伐珠+紫杉醇（因为印戒为胃癌多发，紫杉醇又多用于治疗胃癌，我读书少，不知道这个有没科学道理）、贝伐珠+希罗达治疗方案，300挂个号，3分钟看完。 6月转战上海，挂了复旦肿瘤医院李教授的号，李大夫比较细致，给我预约了专家会诊，什么华山医院，反正各路大诸侯都列席了。一看我病情和手术，有个主任忍不住说，自古英雄出少年啊，这个汤医生，了不起！你也不错，做这个手术需要勇气，没有这个手术你现在根本坐不了这里。（是啊，不是这个手术，很可能当时我就埋土里去了） 会诊的时候，华山医院的肿瘤科主任说国外什么免疫治疗，现在还没进到国内，然后国内的可以做一做，CIK么，我知道的。最后结论是，化疗方案定为贝伐珠+雷替曲塞，如果有效再辅以CIK。因为手术太大，加上又到处求医，人很虚弱，本来想术后4周化疗，但总是发高烧，烧了真的无数次了，最后应该是术后6周开始化疗的。也不知道是不是心理作用，觉得脖子上的瘤子小了点，李进大夫让我缩短使用时间，半个月一次，中途造口经常出血，应该是贝伐珠用的副作用。 大概用了4次雷替、3次贝伐珠，效果不佳，人已经十分虚弱了，在上海治疗期间都是我弟弟用轮椅推着我走的。无意中想起华山医院的主任说起过一种药，免疫治疗的，老婆说去复旦肿瘤医院问问看，李进说叫PD-1，小伙子你坚持活下去，有机会用的，美国有，但针对肺癌、黑色素瘤等，国内买不到。（妈呀，坚持活下去，现在想想，我这病在国内用上PD-1，那不是得投胎重新做人了？） 后续因为持续发烧，治疗都在杭州市肿瘤医院。8月10日，这时已经完成了第一次CIK回输（用的是我妈的血），但持续低热，我坚持要求出院，11号是我儿子生日么，我可能时日无多，怎么也得陪儿子一下。生日那天，我和妈带着儿子去商场，走几步就要歇一歇，儿子问我，爸爸你怎么老是坐地上啊。真的，真的动不了了，好累好累。人不思饮食，呕吐，吃什么吐什么，喝水也吐，13号，白细胞降至1，血色素低、心跳加速严重缺钾，入院吸氧、输血。 三、PD-1抗体帮了我们一家 去医院的路上，我后视镜一看自己的样子，靠，要死的人不就是这个样子的？心里开始在想身后事了，人要快死了，不就是吃不下喝不下吗？这个时候老婆已经通过生物315网站（他们后来做了咚咚肿瘤科APP，好几位港澳医生都入驻了，很好的平台）查到香港有PD-1卖，邮件联系了，医生说我这么年轻，很可能是基因问题，有效率可以高达60%，即便不是基因问题，有效率也可以有15%。因为价格实在惊人，我还在考虑要不要做个基因测试，老婆当机立断，不做，香港买了药再说。 香港医生让我伊匹单抗（Yervoy）+PD-1（Keytruda）联用，PD-1用100mg，因为当时瘦到只有108斤了，一瓶足矣。先用4次，有效再单用PD-1，一次就是5万+3.8万。 说到这里，其实这是肿瘤治疗的第二道坎了，第一道是大型手术，成功跨越，因为遇上了贵人汤坚强；第二道就是PD-1，成功使用，因为遇上了咚咚肿瘤科，不是网站上发布的这些救命信息，上哪弄药去？真的非常感激。这里我还要感谢单位和校友李莉、梅丹等，多渠道为我发起募捐筹集善款数十万元，真的很感激那些善良的人们，素昧平生，我这辈子最怕欠人情，但这个人情，一辈子无法偿还。 但说实话，我当时对这个药没报太大希望，那时人已经快虚脱了，一天拉肚子2、30次，吃什么原样拉什么，完全就不消化，人也很烦躁，没力气说话，最好谁都别理我。找到购买途径后，到哪里用药成了问题，因为我当时别说去香港了，走出病房都觉着累，考虑能不能找个熟人帮我输液。后来抱着试试看的心态承诺风险自担前提下能否院内用药，肿瘤内二科朱建伟主任拍板同意了，这解决了很大的问题。 […]

肿瘤患者、医生和药厂都想知道如何确定PD-1这个神药的最佳受益人群。到目前为止，PD-L1在恶性黑色素瘤和非鳞的非小肺癌中有一定的预测意义。在结直肠癌中，2015年ASCO的数据提示dMMR是一个很好的指标；2015年的ESMO的小临床结果提示PD-L1并不能很好的预测效果。2016年消化道肿瘤年会刚刚发布了dMMR的非肠癌的消化道肿瘤患者的小临床数据，ORR达到了惊人的47%，CR达到了25%。 1、dMMR在非肠癌的胃肠道肿瘤数据 2016年消化道肿瘤年会报道了默沙东的PD-1抗体Keytruda(pembrolizumab)针对非肠癌的消化道肿瘤的临床数据，ORR达到47%。 临床设计：招募21位非肠癌的消化道肿瘤患者，必须是dMMR，晚期转移或者局部进展，直接接受过一次系统治疗。 结果：最后分析了17位患者的数据，包括4位壶腹部癌、4位胰腺癌、3位胆管癌、3位小肠癌和3位胃癌患者。经过5.3个月的回访，总的ORR是47%：25%的患者完全缓解，24%的患者部分缓解。总的疾病控制率76%，真惊艳。完全缓解的4位患者包括：2位胃癌，1位壶腹部癌和1位胆管癌。中位生存期21个月，18个月的生存率86%。 副作用：76%的患者发生治疗相关副作用，大部分都是低级别的。2位患者发生3-4级短暂的副作用，也没进行激素治疗就好了。常见的副作用是：乏力，甲状腺失调和皮疹。 鉴于临床数据这么好，研究者打算把这一组患者从20人扩大到50人。 2、dMMR在肠癌中数据 2015年ASCO公布了默沙东的一项临床试验，用来评估dMMR在肠癌和其他癌症中作为PD-1抗体使用效果的预测指标。 临床设计：初期招募了48位患者，包括肠癌和其它癌症，分成了三组：A组是13位dMMR的肠癌患者，B组是25位正常pMMR的肠癌患者，C组是dMMR的其他癌症患者。MMR的检测方法用的是基于PCR的方法。keytruda使用剂量是10mg/kg，两周用一次。 结果：A组dMMR的肠癌患者ORR是62%，DCR是92%；B组pMMR的肠癌患者ORR是0，DCR是16%；C组dMMR的其他癌症的患者，ORR是60%，DCR是70%。数据太惊艳，不忍直视。 3、Keytruda针对PD-L1阳性的肠癌患者数据 2015年ESMO公布了默沙东的Keytruda针对PD-L1阳性的结直肠癌的数据。 临床设计：检测了156名患者的PD-L1表达情况，发现33名患者PD-L1阳性。招募了33名患者中的23名进行K治疗，10mg/kg 2周一次。 结果：很糟糕，23名患者仅有1例达到PR(4.3%)，疾病进展(PD)的比例69.6%，这个小临床提示PD-L1阳性的结直肠癌不能从PD-1抗体治疗中获益。然后对仅有的一例PR患者进行分析发现这例患者是MSI。(Abstract Number 502)   菠菜君歪歪 对于肠癌：dMMR可能是个很好的预测指标，PD-L1好像并不能预测效果。对于非肠癌的消化道肿瘤，这个最新数据提示dMMR好像也是个不错的指标；另外对于胃癌和食管癌，PD-L1阳性的患者也更容易从PD-1抗体治疗中获益（仅代表个人意见，不构成医疗建议） 关于dMMR MMR( mismatch repair)，指的是DNA的错配修复，也就是细胞的DNA在复制的过程中可能会发生错误，细胞靠MMR机制把这些错误修复好，保证遗传物质的稳定，减少癌变的可能。dMMR指的就是细胞的错配修复机制出现了问题，不能自动修复DNA复制过程中的错误。 关于dMMR的肿瘤更容易从PD-1治疗中获益的一个理论是：dMMR的癌细胞不能自动修复DNA的错误，所以突变多，可以产生更多的抗原，更容易激发患者的免疫反应，所以对PD-1的治疗可能更有效。 肠癌中出现dMMR的比例大概是15%-20%（这里有争议，不同的数据来源不太统一）；在胃癌、小肠癌和胆管癌中出现的比例是2%-20%。 dMMR检测 dMMR可以通过对肿瘤组织进行免疫组化或者检测MSI的方法确定。 免疫组化：检测MLH1、MSH2、PMS2、MSH6四个蛋白，一般MLH1阴性伴随着PMS2阴性，MSH2阴性伴随MSH6阴性，有一对阴性可判定为dMMR。 MSI：通过PCR检查肿瘤组织中的5个位点，大于或者等于2个位点不稳定就可以判定为MSI。 参考文献： 1.http://global.onclive.com/conference-coverage/GI-2016/mismatch-repair-deficient-gi-tumors-respond-to-anti-pd-1-therapy 2.http://meetinglibrary.asco.org/content/143531-156

近越来越多的患者咨询PD-1抗体对消化道肿瘤的临床数据，刚好春节前召开了权威的美国肿瘤学协会消化道肿瘤的年会(ASCO-GI)，发布了很多PD-1抗体在消化道肿瘤的临床数据，菠菜君总结一下供大家参考。关于PD-1抗体使用的一些问题欢迎下载我们的APP-咚咚肿瘤科咨询——因为专注，所以专业。 目前已经上市的PD-1抗体包括默沙东的Keytruda(也叫Pembrolizumab)和BMS的Opdivo(也叫Nivolumab)，都批准了黑色素瘤、肺癌的适应症，Opdivo还批准了肾癌的适应症；罗氏的PD-L1抗体MPDL3280A(Atezolizumab)也在等待获批中；辉瑞和默克的PD-L1抗体Avelumab拿到MCC的突破性药物地位；阿斯利康的PD-L1抗体Durvalumab也拿到了针对尿路上皮癌的突破性药物地位。 这里的消化道肿瘤指的是主要是指胃肠、肠癌、食管癌，也包括一些胆管癌、小肠癌、胰腺癌和壶腹癌。 一、胃癌 1、Keytruda 对PD-L1阳性的胃癌 – 客观反应率(ORR) 30% 这是2014年ESMO会议公布的PD-1抗体Keytruda针对PD-L1阳性的1b期胃癌患者的临床数据。 客观反应率(ORR)指的是患者的用药之后肿瘤至少缩小30%。 临床设计：对162名胃腺癌/胃食管结合部肿瘤患者进行PD-L1检测，65(40%)位是PD-L1表达大于1%的，招募其中的39名患者(19名来自亚洲，20名来自其他国家)。这39位患者中67%经历过至少2种治疗。Keytruda的剂量是10mg/kg，2周一次。 结果：在19名亚洲患者中，6名患者肿瘤缩小，客观反映率(ORR，包括确认的和未确认的)是31.6%;20名其他国家的患者中，6名患者肿瘤缩小，ORR是30%。2015年ASCO的报道最后确认的ORR是22%。 副作用：最常见的治疗相关的副作用是甲状腺功能减退和疲劳，三级以上副作用包括低血氧、神经病变和肺炎。 鉴于Keytruda针对PD-L1阳性的胃癌/食管癌效果不错，一个二期临床试验Keynote059已经开始进行，研究Keytruda单药或者联合顺铂和5-FU，还有HER2抗体赫赛汀。菠菜君期待更好的数据公布，现在流行联合治疗。 2、Opdivo针对胃癌 – 14% 2016年的消化道肿瘤年会公布了Opdivo针对胃癌的checkmate-032的临床结果 临床设计：招募163例胃癌或胃食管结合部肿瘤患者，其中59位分到Opdivo单药组，剂量3mg/kg，2周一次;剩下的104位患者接受Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy的治疗，未公布数据。82%的入组患者至少接受过2种治疗手段。 结果：59名患者中，8位患者肿瘤缩小，包括一位CR患者，ORR是14%。11名患者肿瘤稳定无进展，总的疾病控制率是32%。8名有效患者中，中位的持续时间是7.1个月。中位的OS是5个月。 PD-L1的影响：PD-L1表达大于1%的患者，ORR是27%;小于1%的患者ORR是12%。PD-L1大于5%的患者ORR是33%，小于5%的患者ORR是15%。 副作用：副作用可控，常见的是乏力、皮疹和食欲减退。三到四级的副作用发生率是17%，常见的是ALT升高、乏力、呕吐和腹泻。 3、Avelumab针对晚期的胃癌 – 15%和7.3% 2016年的消化道肿瘤年会公布了Avelumab针对胃癌的的1b期临床结果 临床设计：A组招募了20位一线化疗之后进展的胃癌患者;B组招募55位一线化疗之后没有进展的患者进行维持治。两组Avelumab的剂量都是10mg/kg，2周一次。 结果：A组患者的ORR是15%，病情稳定(SD)的比例是35%，所以疾病控制率DCR是50%;B组ORR是7.3%，病情稳定(SD)的比例是47.3%，疾病控制率是54.5%。PD-L1表达越高的患者，有效的可能性更大。 副作用：最常见的副作用包括输注反应、恶心、转氨酶升高、乏力和呕吐。 Avelumab正在进行一项针对胃癌的三期临床试验，比较Avelumab联合最佳支持治疗和化疗联合最佳支持治疗。 二、肠癌 1、Keytruda针对dMMR的肠癌数据 – 62% 2015年ASCO公布了默沙东的一项临床试验，用来评估dMMR在肠癌和其他癌症中作为PD-1抗体使用效果的预测指标。 临床设计：初期招募了48位患者，包括肠癌和其它癌症，分成了三组：A组是13位dMMR的肠癌患者，B组是25位正常pMMR的肠癌患者，C组是dMMR的其他癌症患者。MMR的检测方法用的是基于PCR的方法-Promega的试剂盒。keytruda使用剂量是10mg/kg，两周用一次。 结果：A组dMMR的肠癌患者ORR是62%，DCR是92%;B组pMMR的肠癌患者ORR是0，DCR是16%;C组dMMR的其他癌症的患者，ORR是60%，DCR是70%。数据太惊艳，不忍直视。具体如下图： 2、Keytruda针对PD-L1阳性的肠癌数据 – 4.3% 2015年ESMO公布了默沙东的Keytruda针对PD-L1阳性的结直肠癌的数据 临床设计：检测了156名患者的PD-L1表达情况，发现33名患者PD-L1阳性。招募了33名患者中的23名进行Keytruda治疗，10mg/kg 2周一次。 结果：很糟糕，23名患者仅有1例达到PR(4.3%)，疾病进展(PD)的比例69.6%，这个小临床提示PD-L1阳性的结直肠癌不能从PD-1抗体治疗中获益。然后对仅有的一例PR患者进行分析发现这例患者是MSI。(Abstract Number 502) 菠菜君再次提醒：肠癌患者使用PD-1抗体之前建议检查dMMR。 三、食管癌 1、Keytruda 对PD-L1阳性的食管癌 – 30% 2016年的消化道肿瘤年会公布了Keytruda针对PD-L1阳性的食管癌的临床结果。 临床设计：招募23位食管癌或者胃食管结合部肿瘤患者，大部分接受过2-3次治疗。PD-L1的检测是使用Dako的22C3进行，食管癌中PD-L1表达大于1%的概率是44.6%。Keytruda的剂量是10mg/kg，2周一次，真贵。 […]

菠菜简单粗暴来一句：根据最新的ASCO 2016公布的数据，MSI可能是肠癌患者（其他胃肠道肿瘤也可以考虑）使用PD-1抗体的一个较好的预测指标；另外，根据国内肠癌患者的使用情况反馈，有效的患者几乎都是MSI-H型。 1、MSI是什么鬼 MSI就是一个检测指标，可以用来指导部分肠癌患者用药，包括化疗药和PD-1抗体，也可以用来筛查具有家族遗传倾向的肠癌家属。患者只需要将手术或者穿刺的肿瘤组织和血液或者唾液样本给医院或者公司，他们会帮助进行检测。 MSI的检测结果有三种：MSI-H，MSI-L和MSS。MSI-H的肠癌患者无论是预后上，还是使用PD-1抗体的有效率上，都比MSS的患者有很大的优势。 除了MSI之外，有的医院或者公司还会有dMMR的检测。MSI和dMMR的检测本质是一样的，而且dMMR=MSI-H。但是dMMR的检测结果经常不好解读。 不同肿瘤MSI-H的概率如下图： 2、MSI-H的肠癌患者使用PD-1抗体到底有多好 2015年ASCO公布了默沙东的一项临床试验，用来评估MSI在肠癌和其他癌症中作为PD-1抗体使用效果的预测指标。 临床设计：招募了48位患者，分成了三组：A组是13位MSI-H的肠癌患者，B组是25位正常pMMR的肠癌患者，C组是MSI-H的其他癌症患者。keytruda使用剂量是10mg/kg，两周用一次。 结果：A组MSI-H的13位患者8位肿瘤缩小至少30%，4位肿瘤不进展，只有一位进展；B组非MSI-H的25位肠癌患者只有4位肿瘤不进展，其余的全部进展；C组dMMR的其他类型的肿瘤的患者，60%的患者肿瘤缩小30%。 数据太惊艳，不忍直视，MSI-H的肠癌患者对PD-1抗体很敏感。注意：这是一个小型临床试验，数据仅供参考。 但是，很多咚友反应，我们家的MSI结果是MSS，就是那种稳定型的，效果很不好，那该咋办? 菠菜不得不说：现实很残酷，非MSI-H的肠癌患者好像对PD-1这类的免疫治疗不敏感。上面的临床试验中，B组的非MSI-H的肠癌患者有效率是0，就是25位患者，没有一个人的肿瘤缩小30%。 那么，联合治疗会不会对非MSI-H的患者效果更好呢？比如现在特别流行的联合放疗或者CTLA-4抗体Yervoy(易匹单抗)？ 3、PD-1抗体联合放疗或者消融针对非MSI-H的肠癌患者效果很差 看看今年ASCO的最新数据。 临床设计：招募19位晚期肠癌患者，接受200mg剂量的keytruda联合放疗或者消融，患者都是经过至少两种治疗失败或者复发的非MSI-H患者。 结果很惨：在11位联合放疗的患者中，只有1位患者肿瘤缩小30%；8位联合消融的患者，没有患者的肿瘤缩小30%。 所以，针对MSI-H的患者，联合放疗或者消融的有效率看起来不高。那联合CTLA-4抗体Yervoy咋样？ 4、PD-1抗体联合CTLA—4抗体Yervoy 这也是今年ASCO的新数据，招募了33位MSI-H的肠癌患者接受Opdivo单药治疗，26位MSI-H的肠癌患者接受3mg/kg Opdivo联合1mg/kg Yervoy治疗，10位非MSI-H患者接受3mg/kg Opdivo联合1mg/kg Yervoy治疗。MSI-H的患者结果如下图，非MSI-H的10位患者的数据根本就没有具体公布，只说了PFS是1.4个月，真的好糟糕，联合也不行。MSI-H的患者的PFS至少在5.3个月以上。 对于MSI-H的患者，单药使用Opdivo： 27%的患者肿瘤缩小至少30%, 24%的患者肿瘤不进展，所以51%的患者肿瘤没有长大;只有33%的患者肿瘤长大，因为还有15%的患者没有评估。 Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy：15%的患者肿瘤缩小30%，但是65%的患者肿瘤没有进展，所以80%的患者肿瘤得到了控制，只有12%的患者肿瘤发生了进展。 注意：CTLA-4抗体Yervoy是个副作用不小的药，但却是目前和PD-1抗体进行联合最多的药。菠菜见过好多位身体倍棒的肿瘤患者在PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合治疗中饱受副作用的煎熬，比如持续的发烧、酸疼和严重的皮肤副作用。身体不太好的患者慎重选择这种联合。 那MSS的患者到底咋办？难道真的就没有办法了？ 5、PD-L1抗体Atezolizumab联合MEK抑制剂cobimetinib对MSS的肠癌患者有效 这也是2016年ASCO的最新数据，终于给了MSS的肠癌患者一线希望。 临床设计：招募23位肠癌患者。Atezolizumab的剂量是每次800mg，2周一次;cobimetinib的剂量是每天20-60mg(吃21天，停7天)。 结果：4位患者肿瘤缩小至少30%，5位患者肿瘤不进展，总的疾病控制率接近40%。4位肿瘤缩小的患者中三位是MSS的患者，一位不知道，真是MSS患者的福音了。 副作用：常见的副作用包括括腹泻(69.6%)，乏力(52.2%)，痤疮性皮炎(43.5%)，皮疹(34.8%)，斑丘疹(26.1%)，瘙痒(26.1%)和恶心(26.1%)。 最后，菠菜君祝所有的肠癌患者早日康复。

当地时间5月29日下午，第51届美国临床肿瘤学年会（51stASCO Annual Meeting）在芝加哥隆重开幕。当天，ASCO官方公布了本届大会有关免疫治疗的几项重磅研究，并在5月30日上午和6月1日下午进行报告。 1、这些研究包括PD-1的抗体在结直肠癌、肝癌、肺癌和头颈肿瘤中的应用。 ASCO的专家LynnSchuchter说：“我们非常高兴地看到免疫治疗不仅在黑色素瘤中取得了成功，在其他肿瘤中的结果也同样令仍兴奋。免疫治疗为那些传统治疗失败的病人提供了新的希望。” 2、肠癌：错配修复基因（MMR）缺陷是预测 PD-1 抗体pembrolizumab疗效的生物标志物。 这项II期临床试验发现了PD-1抗体pembrolizumab在肠癌中的生物标志物——MMR缺陷，并且在子宫内膜癌等一些其他肿瘤中得到证实。 MMR缺陷约占散发肠癌患者的15-20%，几乎所有林奇综合症的肠癌患者都有MMR缺陷。总体来说，约5%的病人有MMR缺陷。MMR缺陷会导致肿瘤基因突变的聚集。 在本研究中，MMR缺陷的患者平均有1782个突变，而MMR表达的病人平均有73个突变。“当一个肿瘤有成千上万的突变时，免疫系统发现并摧毁肿瘤的机会便增加，因此，免疫检查点治疗可能对这些MMR缺陷的患者有效。”这一研究的主要负责人Dr. Le说。 这项研究纳入了三组病人：MMR表达的转移性肠癌病人（25人），MMR缺陷的转移性肠癌病人（13人），MMR缺陷的其他肿瘤病人（10人）。所有的病人都有转移灶，并且既往治疗失败过。 在MMR不同的病人之中，研究者发现了两组治疗效果的巨大差异：在MMR缺陷的肠癌病人中，客观缓解率（ORR）为62%，而MMR表达者无一缓解。就疾病控制率（DCR）而言，MMR缺陷者为92%，与之相对的是16%。除了肠癌以外的其他MMR缺陷肿瘤病人中，总体缓解率为60%，包括进展期的子宫内膜癌和一些其他消化道肿瘤，如壶腹癌、胆管癌、十二直肠癌和胃癌。 Dr. Le说：“我们期待更大规模的实验来进一步证实这一结果。” 3、肝癌：PD-1抗体nivolumab在进展期肝癌中安全有效 一项I/II期临床实验证明nivolumab在进展期肝癌中安全有效。既往治疗进展期肝癌的药物十分有限。目前唯一FDA批准的药物是索拉非尼，但仅获得2%的客观缓解率，中位生存期为10-11个月。 在这项研究中，75%的患者接受过全身治疗，包括68%的患者接受过索拉非尼的既往治疗。患者接受每两周一次的nivolumab静脉治疗。 在42名可评价病人中，8名（19%）病人在接受nivolumab治疗后获得缓解（肿瘤缩小30%以上）。其中4名病人取得了12个月的持续缓解。一年的总生存率为62%。病情稳定的病人占48%，最长的可达17个月。 Nivolumab安全性和耐受性良好，即使在HBV和HCV感染的病人中也非常安全。从早期的数据看来，HBV与HCV感染似乎不是治疗效果的一个决定因素。 4、NSCLC：nivolumab挑战多西他赛在晚期非小细胞肺癌中二线治疗的地位 在这项III期研究中，PD-1单抗nivolumab在非鳞NSCLC的二线治疗中，比多西他赛有更好的缓解率、更长的生存期，更小的毒性。尤其是在PD-L1高表达的病人中效果更好。 这项研究共纳入了582名进展期的非鳞NSCLC接受nivolumab或多西他赛的治疗。Nivolumab组的缓解率较多西他赛组高（19.2%vs12.4%）。Nivolumab组的缓解时间也较长（17.1个月vs5.6个月），中位总生存期也较长（12.2个月vs9.4个月）。在PD-L1高表达的病人（≥1%）中，中位总生存期超过了17个月。 研究者指出，PD-L1表达程度越高，从nivolumab中获益的可能性就越大。总体来讲，nivolumab较多西他赛降低了27%的死亡率。但PD-L1高表达亚组中，的患者死亡风险降低高达41-60%。研究者Dr. Paz-Ares表示，nivolumab可能成为晚期NSCLC二线治疗的一种新标准。 5、头颈肿瘤：无论PD-L1状态，1/4患者对pembrolizumab治疗有效 一项纳入了132名病人的研究发现pembrolizumab对复发转移的头颈癌有效。这项研究填补了这一领域的研究空白。132名病人中，59%接受过两种或两种以上的既往治疗。病人入组时未经PD-L1筛选。57%的病人出现了肿瘤退缩，客观缓解率为24.8%。无论HPV感染状态如何，病人都可能从免疫治疗中获益。 研究者Dr. Seiwert说：“缓解率可能低估了病人获益的程度，我们最终还是要以生存分析为准。即使是病情稳定，甚至在最初发生进展，可能在后来也会从免疫治疗中获益，获得长期生存。”这也是免疫治疗与传统治疗的不同之处。 两项比较复发转移头颈癌与标准治疗的III期临床试验仍在进行之中。

免疫抑制剂同台PK，晚期结直肠癌患者看过来。

免疫治疗将在非dMMR结肠癌患者的身上大显身手。