PD-1

第五款国产PD-1抑制剂来了！ 2021年8月5日，由药企正大天晴与康方生物共同宣布，双方共同开发的肿瘤免疫创新药物安尼可®（派安普利单抗注射液）正式获得国家药品监督管理局的批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的治疗。 近几年来，免疫治疗给癌症患者们带来的革新有目共睹。从2018年首款PD-1抑制剂O药在国内上市开始，到目前为止已有9款PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在中国面世。 我国患者的生存期也随着PD-1抑制剂的上市而大幅提高。可以说PD-1抑制剂的诞生，对癌症患者来说就是治疗上里程碑式的突破。 在疗效以外，PD-1抑制剂的价格也是患者们关注的重点。过去PD-1抑制剂一直被冠以“神药天价”的名头，价格最高时曾达到年花费近百万，随着医保政策的逐步落地，PD-1抑制剂的价格已经下探到年花费不到10万元了。详情参考：医保目录今日更新! 国产PD-1, 4款重磅靶向药纳入医保, 价格大幅下降！ 如今，国产PD-1抑制剂又加入了新成员，正大天晴与康方生物共同研发的派安普利单抗将给癌症患者带来怎样的帮助？目前看来，最大的帮助将是：帮助PD-1抑制剂的价格进一步下探。 01 每年费用不到两万，派安普利单抗将带来PD-1抑制剂价格的再次革新？ 从8月5日派安普利单抗获批上市之后，关于它的售价问题一直是人们关注的核心。如今这个谜底终于揭晓：   根据康方生物公布的定价规则，100mg的派安普利单抗定价4875元，配套救助计划是：患者花费3.9万元，就可以在两年内连续用药。   虽然药物单价不便宜，但配套上它的患者援助方案以后，使用派安普利单抗的整体药物价格则一下有了质的改变：   派安普利单抗将采取“2+1、2+n”的救助方式：患者自费购买2周期用药，赠送1周期；用完后，患者再次自费购买2周期，后续所有用药都将免费。总的用药时间不超过24个月。   派安普利单抗援助项目方案 在目前国内已上市的所有PD-1中，派安普利单抗的预计整体价格可能是最低的，并且相比其它PD-1抑制剂有了不小的降幅。对于癌症患者来说，这也算得上是个大好消息。 随着各类PD-1抑制剂的不断研发上市，这款曾经的“天价抗癌药”也进入了价格“内卷”的阶段。PD-1抑制剂从上市之初年花费超过100万，到如今的年花费不到2万，我们经历了这款药物50倍的降幅！革命性的疗效，再加上越来越低足以承受的经济负担，我们真正进入抗癌“全民免疫”的时代已经不远了。 02 利好医保谈判，PD-1抑制剂或将进入“2万时代”，曾经的“天价抗癌药”进入寻常百姓家 可能会有敏锐的患者注意到这个问题：目前，派安普利单抗获批上市的适应症只是淋巴瘤，对于肺癌、肝癌等一系列高发癌症的患者而言，仍然无法享受到年治疗费用不到2万的价格优势。   但随着派安普利单抗价格政策的公布，相信整个国产PD-1抑制剂的价格会在医保政策的进一步推动下，也会朝着年治疗费用2万元这个目标迈进。届时各类获批PD-1治疗的高发癌种的患者，也有很大可能会用上这样相对低价的PD-1抑制剂了。   为什么派安普利单抗会影响到整个PD-1抑制剂的售价？其中的奥妙在于：目前，2021年度的医保目录更新工作已经启动，限定6月30日及之前上市的药物产品参与，因派安普利单抗晚于这个时间段，已经确定无缘参与本次的医保谈判。详情参考：2021年医保目录更新正式启动！给力的抗癌药物医保政策还在持续，今年哪些重磅药物将纳入医保？ 而派安普利单抗每年不到2万元的“重磅价格”在此时公布，将为后续的PD-1抑制剂医保价格谈判带来一个预期价格：既然有PD-1抑制剂可以做到每年两万元的价格，其它国产PD-1抑制剂医保后的价格同样也可以达到这个标准。（医保局专家的谈判能力这些年来我们有目共睹） 在今年的医保谈判中，我们相信凭借派安普利单抗“重磅价格”的东风，癌症患者的“救命药物”PD-1抑制剂终也将再次产生大额的降价幅度，PD-1正在成为一款惠及全民的重磅药物。我们期待价格的降幅能在谈判中顺利推进。当然，PD-1抑制剂医保价格的后续工作我们也将密切关注，实时通报医保谈判第一手信息。  

政策简报 NMPA发布第四十四批仿制药参比制剂目录 18日，NMPA发布第四十四批仿制药参比制剂目录的通告。包括十一酸睾酮软胶囊、氯苯唑酸葡胺软胶囊、阿帕他胺片等64个药品。（NMPA） 济川药业蒲地蓝消炎口服液退出黑龙江省医保目录 18日，济川药业发布公告称，根据黑龙江省医疗保障局、黑龙江省人力资源和社会保障厅印发的《关于将省级增补药品调出黑龙江省基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录的通知》，其全资子公司济川药业集团有限公司主要品种蒲地蓝消炎口服液将于2021年12月31日24时退出《黑龙江省基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，药品调出前仍按原政策执行。（企业公告） 多省发文 企业自主申请药品降价 16日，辽宁省药品和医用耗材集中采购网发布《关于执行头孢羟氨苄片等318个药品主动降价结果的通知》、陕西省公共资源交易中心发布《关于药品阳光挂网动态调整产品调低挂网价的通知》、广州公共资源交易中心发布《关于部分药品主动降价情况的通知》。（辽宁省药品和医用耗材集中采购网、陕西省公共资源交易中心、广州公共资源交易中心） 人大代表建议上调院外专家会诊费 医保局回复 16日，国家医保局官网公布了对于翁国星等7位全国人大代表建议的答复。此前，翁国星等7位全国人大代表在建议中提出，建议将“院外专家会诊费”参照律师收费标准，上调至500至5000元/小时或5000至50000元/件；或者参照全国知名专家授课费标准1500元，上调至11250元，促进院际会诊方便病人得到最佳治疗。对此，国家医保局在答复中称，院际会诊属于个性化较强的医疗服务需求，我国各地对于高等级专家提供的院际会诊服务制定了差别化的价格。（国家医保局） 辽宁省药监局 推进药品零售企业“多证合一” 近日，辽宁省药监局发布《关于推进药品零售企业“多证合一”工作的实施意见（征求意见稿）》，以简化审批手续，提高审批效率。意见指出，药品零售企业在办理药品经营许可过程中，可自主申报。另外，对于同一药品零售企业涉及同一层级两项以上许可事项应当按照“多证合一”模式进行办理。（辽宁省药监局） CDE公开征求第四十八批化学仿制药参比制剂目录意见、10个技术指导原则意见 17日，CDE官网发布关于公开征求《化学仿制药参比制剂目录（第四十八批）》意见的通知。CDE组织遴选了第四十八批参比制剂，现予以公示征求意见；17日-18日，CDE官网发布10则通知，公开征求药物技术指导原则意见。（CDE） FDA新药申请费达310万美元 近日，FDA公布了2022财年的PDUFA（《处方药申请者付费法案》）费用计划。计划显示，2022年，对于需要临床数据的新药申请，药企需向FDA缴纳310万美元，约2015万人民币。（FDA） 国家医保局发文回应 推进生物药纳入集采 17日，国家医保局发布关于政协十三届全国委员会第四次会议第3013号（医疗体育类184号）提案答复的函，对边惠洁委员提出的关于促进生物医药产业健康发展，探索适合生物药采购机制的提案进行回复，推进生物药纳入集采。（国家医保局） 首个中成药跨省联盟集采来了 已有省份明确参与 17日，业内流出一份湖北省医保局关于邀请参加中成药省级跨区域联盟集采带量采购的函。此次湖北省中成药集采目录共涉及17个产品组，包括血塞通、百令、银杏叶、康复新、双黄连等在内的74个通用名产品。其中，注射剂产品组有6个，口服制剂产品组11个，业内预测或涉及百余家企业。这些药品主要为脑血管疾病用药、心血管疾病用药、肿瘤疾病用药。（新浪医药新闻） 国家胰岛素带量采购来了 18日，一篇《国家组织胰岛素集中带量采购方案（征求意见稿）意见的函》在业内流传，意见稿指出，今年9月份将启动胰岛素集采相关工作，2022年初执行，采购周期为2年。（新浪医药新闻）   产经观察 振东制药以58亿元出售全资子公司朗迪制药100%股权给上海方朗 18日，振东制药发布公告称，振东制药于8月17日与上海方朗签署《股权出售协议》。公司决定以58亿元的价格出售全资子公司朗迪制药100%股权给上海方朗。（企业公告） Orion携手Alligator Bioscience开发双抗疗法 18日，Alligator Bioscience宣布该公司与Orion Corporation签订研究合作和许可协议，以共同发现和开发新的双特异性抗体癌症疗法。（即刻药闻） 石药集团与美国Flame Biosciences达成超6亿美元合作协议 17日，石药集团宣布，子公司NovaRock已与Flame Biosciences, Inc.达成合作，授予对方开发其全人源抗Claudin18.2单抗NBL-015在大中华以外地区开发、制造和商业化权益。在这项交易中，石药获得750万美元首付款，以及最高1.725亿美元开发里程碑和4.6亿美元销售里程碑，最高共达到6.4亿美元。（Insight 数据库） 辉瑞与辉凌就前列腺癌药物注射用醋酸地加瑞克达成合作 17日，辉瑞辉凌正式宣布，双方就辉凌授权辉瑞独家负责前列腺癌治疗创新药物注射用醋酸地加瑞克在中国大陆地区的商业化运营达成合作。（美通社） 礼来更新公司构架 18日，礼来宣布，将对公司构架进行修改，创建神经科学部和免疫学部。（医药魔方） 勃林格殷格翰和CureVac终止合作 日前，CureVac在其最新财务报告中透露，该公司与勃林格殷格翰的肺癌项目已经终止。（新浪医药新闻） 华东医药公司董事、总经理李阅东辞职 18日，华东医药发布公告称，董事会于近日收到公司董事、总经理李阅东提交的书面辞职报告。李阅东术后因身体原因，申请辞去公司董事、总经理职务，辞职后将不再在公司及子公司担任任何职务。（企业公告） 云南白药董事汪戎、纳鹏杰辞职 18日，云南白药发布公告称，公司第九届董事会于2021年8月16日收到公司董事汪戎、纳鹏杰送达的《关于辞去云南白药集团股份有限公司董事的申请》。汪戎因个人身体原因，提出辞去公司副董事长、董事及其他一切职务（因汪戎先生现任公司党委书记，其党委书记辞职申请尚需上级党组织审批）；纳鹏杰先生因本人工作原因，提出辞去公司董事及其他一切职务，辞职后，纳鹏杰先生不再担任公司任何职务。（企业公告） 瓴路药业任命罗锋博士为首席研发官 18日，瓴路药业宣布任命罗锋博士为首席研发官，负责临床和临床前/转化医学部。罗锋在肿瘤、免疫和血液创新治疗药物转化医学和临床研发方面拥有20年以上的行业经验。（医药魔方）   明德生物财务负责人周芸辞职 […]

在从当前PD-1适应症看未来中国市场变化一文中，截至2021.7.1，CDE共批准了11个癌种8个产品的适应症，绿色标识为已获批，蓝色标识为材料递交CDE，黄色标识为公司宣布注册研究达到主要终点。当时分析的胃癌格局依旧在目，BMS的O药是该癌种赛道的唯一选手，没想到时隔不足两个月，信迪利单抗就喜讯报来。   8月16日，信达生物制药宣布，信迪利单抗联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌的随机、双盲、多中心III期临床研究（ORIENT-16）期中分析达到主要研究终点。 基于独立数据监察委员会（iDMC）进行的期中分析，对于意向治疗分析（ITT）人群和PD-L1阳性人群，信迪利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗均显著延长了患者的总生存期（OS），达到预设的优效性标准，安全性特征与既往报道的信迪利单抗相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。相关研究结果将在未来的国际学术会议上予以公布（ASCO GI？）。 根据iDMC的建议，信达生物计划就递交信迪利单抗联合奥沙利铂和卡培他滨用于晚期胃癌一线治疗的新适应症上市申请与CDE进行沟通。 首先复习一下O药晚期胃癌一线研究数据 这是一个开放标签并非双盲的三期研究，病例数还是比较惊人的，单组病例数都快到了800例。 在不同的亚组人群看到了OS获益，尽管总体人群的生存曲线HR仅有0.8， 基于CheckMate649研究结果，2021年4月FDA 批准 Nivo联合化疗成为晚期胃癌一线治疗的标准治疗（无需PD-L1筛选） 2021 AACR公布的CheckMate 649中国人群数据更优     而对于国产PD-1的研究结果又是如何？ 2019 ASCO报道的数据，信迪利单抗联合CapeOx治疗一线胃癌：ORR 85%，DCR 100%，这也许是信达后续决定开展三期研究的一次成功摸索。   ORIENT-16研究是一个随机双盲多中心对照研究，病例数650，1：1分组，比较难得的是研究设计双盲，入组病人时没进行PD-L1阳性筛选，病例样本量也不是很大，公告显示中期即观察到了OS获益，想来HR会很乐观。 这是首个证实的国产PD-1单抗联合化疗一线治疗能够显著延长晚期胃癌病人总生存期的随机对照III期临床研究。 非常期待ORIENT-16研究详细数据。   至此，信迪利单抗在一线非鳞状非小细胞肺癌、一线鳞状非小细胞肺癌、一线肝癌、一线食管癌和一线胃癌五项大瘤种的研究布局都获得了阳性结果。  

相比于肺癌、肝癌等常见癌症，很多人可能都不太听说过鼻咽癌这种疾病。鼻咽癌（NPC）是指来自鼻咽被覆上皮的恶性肿瘤，高发于我国南方和东南亚地区。放疗是鼻咽癌最主要的治疗手段，但是对于中晚期患者，单单放疗不能满足患者所需要的治疗效果。 近日，FDA授予了特瑞普利单抗突破性疗法认定，其联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期复发或转移性鼻咽癌患者。 本次获批是基于一项随机、双盲、III期临床试验JUPITER-02研究，根据在2021ASCO大会上公布的最新该研究数据，该研究入选289例患者按照1：1随机分为联合治疗组（n=146，特瑞普利单抗240mg[每三周给药一次]+吉西他滨+顺铂）和安慰剂组（n=143），完成6个周期联合治疗，后进入特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。 中期分析结果显示，特瑞普利单抗联合治疗组显著改善PFS，达到主要研究终点。中位PFS：特瑞普利单抗组 vs 安慰剂组为11.7 vs.8.0个月（HR=0.52，95％CI：0.36-0.74；p=0.0003）；1年PFS率：特瑞普利单抗组 vs 安慰剂组为49.4％ vs 27.9％，近一半患者在一年内没有出现疾病进展，在研究者评估结果中，更是显示降低疾病进展及死亡风险为59%（95%CI：0.28-0.59，p < 0.0001）。 截至2021年2月18日，试验中两组的OS均尚未成熟，但可观察到特瑞普利单抗组相比安慰剂组出现了OS的获益趋势（hr=0.603，95%CI 0.364-0.997,P=0.0462）。 特瑞普利单抗组与安慰剂组的ORR为77.4％ vs 66.4％（P=0.033），中位DoR为10.0 vs 5.7个月（HR = 0.50，95％CI：0.33-0.78，P=0.014）。 而在安全性方面，特瑞普利单抗组未观察到新的安全性信号。安全性：≥3级TEAE：89.0％ vs 89.5％；导致停药：7.5% vs 4.9%；致死性：2.7% vs 2.8%；然而，出现免疫相关不良反应(irAEs)和3级irAE事件的概率在特瑞普利联合治疗组中更大：irAEs ：39.7% vs 18.9%；≥3级irAEs：7.5% vs. 0.7%。 鼻咽癌治疗更新迭代 复发或转移性鼻咽癌是一组具有异质性的疾病，通常分为初诊转移性、局部区域复发和局部区域复发伴全身转移三种类型。 在2021年版更新的鼻咽癌指南中，对于鼻咽癌晚期一线治疗新增了顺铂+5-FU 后局部放疗巩固作为I级推荐，1A类证据、新增顺铂+吉西他滨+恩度为III级推荐，2B类证据；对于其晚期二线治疗来说，新增了两个推荐、三个化疗应用条件。分别特瑞普利单抗被列为I级推荐、帕博利珠单抗（限 PD-L1 TPS ≥ 1%）被列为III级推荐，2B类证据。患者只能在一线未接受同一药物治疗、在免疫治疗中患者一线未接受过PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。 特瑞普利单抗是我国批准上市的首个国产PD-1抑制剂药物。2020年12月，特瑞普利单抗已成功通过国家医保谈判，被纳入2020新版目录。并且，也纳入了今年的医保初审名单中。用于（1）治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤；（2）治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）；（3）用于治疗既往接受过治疗的局部进展或转移性尿路上皮癌（UC）的患者。 针对我国特色肿瘤， 研究从未停止。 鼻咽癌在我国属于高发癌种，每年新发患者达6万多例，占全球新发鼻咽癌患者的40%以上。以放疗为主，5年生存率60%左右。PD-1的介入为这类患者晚期带来更佳选择。 1.特瑞普利二线治疗NPC 2021年2月19日，国家药监局官网显示，君实生物特瑞普利单抗注射液新适应症（注册分类：2.2）已获NMPA批准，用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）。 获批是基于POLARIS-02研究是特瑞普利单抗针对一线治疗失败（未接受过PD-1/PD-L1单抗治疗）的复发/转移性鼻咽癌的Ⅱ期临床研究。研究表明，特瑞普利单抗用于复发转移性鼻咽癌客观缓解率(ORR)为20.5%，中位总生存期(OS)达17.4个月，中位DoR为12.9个月，中位无进展生存期(PFS)为1.9个月。有将近一般的患者肿瘤出现退缩。 更为可喜的是，该研究结果已于前期发表于国际权威期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO），是国际学术界对中国研究成果的高度认可，也充分体现了该研究结果的突破性价值。 2.竞争激烈 卡瑞利珠也不甘示弱 […]

8月5日，康方生物与正大天晴共同申报的抗PD-1抗体药物派安普利单抗（商品名：安尼可；研发代号AK105）获批，适应症为至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。至此，我国已有5款国产PD-1上市，加上4款进口产品，国内市场上共有9款PD-1（L1）。竞争激烈的PD-1（L1）似乎并没有以前受热捧，康方生物近日股市表现也是起起落落。随着业内曝出其PD-1售价和赠药方案，康方生物又是连跌两日。截至8月12日下午收盘，康方生物报收43.900港元，降幅7.77%，总市值358.69亿港元。 来源：富途牛牛 由于获批时间晚了一些，康方生物/正大天晴PD-1没能赶上今年的医保谈判，其定价以及赠药政策也就更加受到关注。在医保谈判之下，国内PD-1（L1）产品价格大幅下降，默沙东、BMS、阿斯利康、罗氏等MNC虽然“硬气”，但是也通过赠药暗降，价格近乎腰斩。2021年医保谈判也将在不久后启动，预计届时又是一场价格大战…  康方PD-1定价引关注对标信达？ 近日，业内曝出康方生物/正大天晴的PD-1售价以及赠药方案——“免费用一周期，后面继续用药是自费的，但每期可以优惠一定金额；除了免费赠送名额，目前的赠药政策是每疗程2支，自费8支后，可以终生免费使用；零售价是4875元/支，治疗有效的情形之下，费用3.9万元/2年，直接对标信达生物的PD-1…”据了解，康方生物与正大天晴共同申报的PD-1，双方各拥有50%权益。其中，后续商业化推进主要由正大天晴负责，正大天晴作为中国生物制药子公司，拥有强大的销售网络，两者的结合也被业内人士看好。对此，我们第一时间求证正大天晴方面，对方回应称，公司PD-1报价和赠药方案预计会在不久后公布，暂时不方便透露。而据个别一线医药代表称，8支费用差不多4万，与业内曝出的价格基本符合。（以上信息仅供参考，具体以企业官宣为准）此次康方生物PD-1获批的复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，信达、恒瑞、百济神州的PD-1也皆有获批，国产PD-1产品存在直接竞争。由于上市时间在今年8月，康方生物未能有机会进入新一轮的医保谈判，这意味着康方生物在PD-1的定价上可能要与目前直接竞争对手当中价格最低的产品看齐。而从目前曝出的定价来看，康方意图对标信达也十分合理。2020年医保谈判后，君实、恒瑞、百济神州PD-1降幅将近80%，比2019年进入医保目录的信达PD-1价格更低。2019年，信达生物的信迪利单抗（商品名：达伯舒）通过谈判纳入医保范围，价格为2843元/100毫克；2020年纳入医保范围后，君实生物的特瑞普利单抗（商品名：拓益）的价格为906元/80毫克和2101元/240毫克、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）的价格为2928元/0.2克、百济神州的替雷利珠单抗（商品名：百泽安）价格为2180元/100毫克。2020年，拓益、达伯舒、艾瑞卡、百泽安在中国市场的销售额分别达到10.9亿、24.9亿、48.9亿、11.2亿。2020年版医保目录于2021年3月正式执行，根据日前企业披露的2021上半年财报，百泽安销售额约为8亿元，达伯舒销售额约为13.9亿元（据礼来财报）。百济神州PD-1在进入医保目录后，销售业绩有很明显提升。就在君实、恒瑞、百济神州的PD-1相继纳入医保目录后，信达生物也再次推出赠药方案。今年初，信达携手北京康盟慈善基金会启动信迪利单抗注射液“首轮2+2，后续5+N”的救助计划。信迪利单抗注射液上市的规格为100mg/瓶，单次使用为固定剂量200mg，每三周给药一次，依照最新赠药方案、2019年医保价，符合条件的患者只需自费7个周期，便享有2年的使用权益，整体费用为3.98万元，年治疗费用不到2万元。一般在自家药品进入医保目录之后，多数药企会选择暂停赠药/援助方案，在国产其它竞争选手也进入医保目录并且价格比自家更低的情况下，信达又启动赠药政策，利用赠药暗自降价，其用意十分明显。这对于晚上市的康方生物和正大天晴来说，似乎也只能在价格上往更优惠上靠近了。  进口PD-1（L1）难“独善其身”！新一轮国谈在即 在2019年和2020年两轮医保谈判中，百时美施贵宝的纳武利尤单抗（俗称“O药”）和默沙东的帕博利珠单抗（俗称“K药”）都没有降到国家医保局满意的区间，而跨国药企的PD-1国内定价也一定程度上考虑的是全球的价格体系。不过，国内PD-1产品越来越多并且价格越来越便宜，还有医保报销，这也直接影响了进口PD-1（L1）产品的国内市场份额，价格上几乎还是原来的价格，但是赠药方案上都进行了调整，整体上来看，价格较此前都进行“腰斩”。 例如在去年医保目录公布之前，12月24日平安夜，BSM宣布O药援助方案再次更新，方案由原来的“首次3+3，后续3+4循环”调整为年度“3+3，后续3+X”，以60公斤的患者为例，年治疗（每两周一次）自付费用约为48万元，而在新方案中，患者年自付费用为11万元，约为上市价格的1/4。调整后的患者援助方案将于2021年1月1日起正式实施。随后，同年12月28日，默沙东也更新了K药援助方案，由原来的“首次2+2，后续2+3循环”调整为“首次2+2，后续2+N”，即符合规定的患者最长可在24个月内，只需要自付4个疗程费用，便可以持续获得援助至疾病进展。依照旧的慈善赠药方案，患者每年使用K药治疗仍需花费30万元，新赠药方案下，患者两年仅需要花费14万元。今年3月，”因爱飞凡-肺癌免疫治疗患者援助项目”办公室公布阿斯利康的度伐利尤单抗（俗称“I药”）援助方案再度升级。援助方案由原先的“首轮2+2，次轮2+4，第三轮4+12”，升级为“首轮2+2，后续4+X”的模式。调整后的患者援助方案计划于2021年3月22日正式执行。在项目新援助模式下，如患者完成26个周期的足程治疗，其自行使用6个治疗周期，其全疗程自行使用费用对比未申请慈善援助的患者，经济负担降幅约76.9%。另外，罗氏的阿替利珠单抗（俗称“T药”）的慈善赠药方案也更新，买2赠3，获得阿替利珠单抗慈善赠药资格的患者，在自费接受2次阿替利珠单抗治疗后，可获得后续最多3次的药品援助。且这个方案是循环下去的，也就是获得赠药后，患者再次自费接受2次阿替利珠单抗治疗，又可以获得最多3次赠药。近期，2021版医保目录初审名单公示，国产PD-1全部进入初审名单。在今年6月底前，君实的特瑞普利单抗注射液新增2个适应症、信达的信迪利单抗注射液新增3个适应症、恒瑞的注射用卡瑞利珠单抗新增2个适应症、百济神州的替雷利珠单抗注射液新增了3个适应症。 在初审名单中，进口的两款PD-1以及一款PD-L1都进入，仅有罗氏的阿替利珠单抗没有在其中，这也几乎宣告T药不会出现在新一轮医保谈判当中。2021年新版医保目录谈判在即，预计已经在国内上市的PD-1（L1）将迎来一场激烈竞争。今年，国家针对国谈药品又推行了“双通道”政策，确保国谈药品顺利进入院内市场及医保定点机构。这次不知进口产品会不会选择降价进入，或者是再次调整赠药方案，值得进一步关注。    竞争激烈国内PD-1（L1）或将沦为“普药” 有关资料显示，中国范围内，2020年抗PD-1/PD-L1单抗市场规模为137亿人民币，预计2025年将达到519亿人民币，2020-2025E年复合增长率30.5%。针对抗PD-1/PD-L1的主要适应症规模，中国NSCLC新发病例数2019年达到76.1万人，预计2024年将达到88.4万人；HCC新发病例数2019年达到36.9万人，预计2024年将达到41.6万人；UC新发病例数2019年达到7.6万人，预计2024年将达到8.9万人。中国市场前景可观，然而布局的企业也多。除了上述已经上市的产品，中国市场目前有15种抗PD-1候选药物处于临床II期及以上阶段、14种抗PD-L1候选药物处于临床或提交上市申请阶段。据安信证券统计，自2020年至今，除去派安普利单抗，国内还有6款新PD-1/PD-L1单抗申报了BLA，预计2021年年内国内还将有4款新PD-1/PD-L1单抗获批上市，形成2021全年5款新PD-1/PD-L1单抗获批上市的状态。届时，国内将形成国产PD-1/PD-L1单抗9款，进口PD-1/PD-L1单抗4款，即2021年内国内共计13款PD-1/PD-L1单抗上市销售的格局。具体来看，目前4款国产PD-1单抗处于报产阶段，分别为复宏汉霖的斯鲁利单抗，嘉和生物的杰诺单抗、乐普生物的普特利单抗以及誉衡药业的赛帕利单抗。两款PD-L1也在上市审批阶段，分别是基石药业的舒格利单抗、康宁杰瑞/思路迪/先声药业的恩沃利单抗。其中，誉衡药业、嘉和生物、基石药业、康宁杰瑞/思路迪/先声药业的PD-1（L1）产品预计将在今年内获批上市。而在一片“红海”中，如何做出差异化会是优势。华创研究分析称，PD-1单抗作为广谱免疫抑制剂，在许多肿瘤中取得了较好的临床结果，但其整体应答率相对较低为20%左右，能够从PD-1单抗获益的患者始终是少部分。因此，提高PD-1单抗的应答率，意味着更大的临床和商业价值。基于PD-1/L1的免疫双抗是一种极具潜力的解决方案。免疫双抗有望在部分适应症上做出与PD-1单抗具有差异化，甚至优效的结果，正在成为下一阶段免疫治疗的焦点。随着国内PD-1（L1）产品陆续获批上市，适应症重叠，再加之医保谈判，不少业内人士分析称，国内PD-1（L1）产品价格预计持续下降，净利率随之降低，未来可能难逃“普药化”的命运。

俗话说“一胖毁所有”，在注重颜值和形象的现今社会，肥胖是让很多人难以忍受却又无可奈何的事情。导致肥胖的原因有很多：遗传、好吃懒做，以及疾病等。肥胖也会导致更多的疾病，比如心血管疾病、糖尿病，甚至癌症。目前已经有很多研究证明，肥胖容易引发炎症，进而增加罹患各种癌症的风险。 难道胖就真的一点好处也没有吗？当然是有的，比如，看起来更可爱、更有亲和力；还比如，脂肪厚，可能比瘦子更抗冻。不过这些都是人们的主观印象，其实胖真的有经过科学验证的客观好处。 在很多类型的癌症中，肥胖的患者使用PD-1免疫治疗药物的效果会更好一些。这一发现最近发布在著名学术期刊《Cell Reports》上。今天癌度就给大家分享关于这方面的研究。 肥胖增加患癌风险 虽然体重秤是我们用来检验胖了几斤的有效工具，但其实胖不仅仅是体重超重这么简单。过多的脂肪会引起严重的代谢紊乱，影响人体的免疫系统，导致慢性炎症的状态。肥胖导致的缺氧、细胞凋亡和慢性炎症，让细胞更容易出现癌变，逐渐发展成为恶性肿瘤。肥胖还会影响微生物、代谢物、生长因子和免疫细胞，进而影响肿瘤生长的微环境，从而帮助肿瘤细胞躲避免疫系统的识别和追杀。 图1.肥胖引起慢性炎症的主要机制 肥胖已经是公认的癌症风险因素之一。肥胖会增加不少癌症的风险，例如食管腺癌、胃癌、肝癌、胆囊癌、大肠癌、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌等。 图2. 肥胖会增加多种癌症患癌风险 肥胖患者使用免疫治疗药物疗效更好 肥胖会增加罹患癌症的风险，但肥胖的患者使用免疫治疗效果更好。这是什么原因呢？ 在肥胖的患者中，瘦素会与细胞的受体结合，激发一些反应，引发PD-1基因的转录，这会增加细胞表面的PD-1蛋白数量。更多的PD-1对免疫细胞有抑制作用。这时候如果使用抗PD-1的相关药物，则往往会有更好的疗效。 图3. 肥胖患者提高免疫检查点阻断功效示意图 肥胖会影响免疫治疗药物的效果，在很多临床试验中都得到了证实，如黑色素瘤、卵巢癌、一些肺癌亚型和肾癌等。肥胖患者在接受抗PD-1治疗或CTLA-4治疗的时候，中位无进展生存时间有显著改善。 图4.肥胖患者使用免疫治疗疗效的临床研究 有的研究发现，肥胖对免疫疗法有助益作用，对化疗等其他疗法则没有。比如，在PD-L1抑制剂阿替利珠单抗治疗的非小细胞肺癌研究里，体重指数BMI的增加与总生存率呈现线性相关。而使用化疗药物多西他赛的对照组里，没有发现BMI与生存期之间有这种关联。 动物试验证实 肥胖对乳腺癌使用免疫治疗的影响 对于长得胖的乳腺癌患者，通过以往的传统治疗手段往往预后不是很好。近期发布的研究中，研究者采用肥胖的老鼠乳腺癌模型，使用免疫治疗药物PD-1抑制剂，呈现出了更好的疗效。 图5.乳腺癌肥胖小鼠使用免疫治疗的相关示意图 如上图所示，在移植了乳腺癌的小鼠里，如果是一只肥胖的小鼠，肿瘤生长速度比较快。这可能是因为肥胖会导致生成一个利于肿瘤隐藏的环境，在这样的环境里会有比较多的免疫抑制细胞，从而导致传统治疗手段对乳腺癌无效。 加入PD-1抑制剂后，重新激活了抗肿瘤的免疫系统。PD-1抑制剂成功地阻止了肿瘤的进展，表现出很好的疗效，在肥胖小鼠里表现尤其明显。 研究者还发现，PD-1抑制剂治疗的疗效和Lamb2(层粘连蛋白亚基β-2)的表达有关。如果Lamb2上升，往往预后不好。如果Lamb2水平下降，则可能预示着使用PD-1抑制剂效果会更好。 肥胖虽然有点好处，但还是要控制体重 除了今天介绍的肥胖可能有助于免疫疗法疗效，以前也有研究显示，相对体重较轻的患者，那些体重超标甚至肥胖的患者在开始进行治疗后，平均存活时间更长。这可能是因为，体重较轻的患者没有更多的能量来对抗肿瘤，往往不能承受更多的治疗，导致预后不佳。 如此看来，胖点确实是有点好处的，虽然这样的好处人们唯恐避之不及，不过对于较胖的肿瘤患者而言，这也许是个更好的安慰吧。 但不管对“肥胖”怎么洗白，它能增加十几种癌症的风险是板上钉钉的事情，更别提心血管疾病、糖尿病等其他疾病了。所以，肥胖虽然有点好处，但还是别胖得太过夸张。癌度建议大家：管住嘴、迈开腿，为了自己的健康，不要太胖，也不要太瘦，正常范围的体重最好。 参考文献： 1、Pingili et al., Cell Reports 35, Immune checkpoint blockade reprograms systemic immune landscape and tumor microenvironment in obesity-associated breast cancer，June 22, 2021 2、Matthew J. Woodall，et al., The […]

PD-1起效后，到底该用多久？   目前在临床中，大部分医生及患者都会参考PD-1抑制剂在临床试验中的使用期限：2年，也就是24个月。具体说来，通常对于晚期实体瘤患者而言，一旦PD-1抑制剂起效，在疗效持续保持的情况下至少要用满两年，根据病情结果决定后续用药。   而对于接受根治性治疗（如手术、同步放化疗等）的患者而言，则需在根治性治疗后继续使用至少1年的PD-1抑制剂，根据病情结果。   然而，这并不是PD-1抑制剂到底需要用多久的标准答案。对于这个问题，在临床试验中我们还没有得到充分的证据来验证这个结论。前一阵子，一项名为Checkmate-153的临床实验分析了PD-1抑制剂用于最佳用药时长的问题，但得出的结论实际上并不明确。（参考文章：PD-1抗癌起效, 能不能提前停药? 最权威临床结果来了! 答案超乎想象）   现在，PD-1到底需要用多久的临床数据终于来了！   这要从PD-1抑制剂K药的临床试验KEYNOTE-010和KEYNOTE-024说起。在这两个临床实验中，接受满35个治疗周期（即2年）的患者将停止K药的治疗，如果患者出现复发，方可重新接受不超过17周期的K药的治疗。   最近，这两个临床试验的五年随访数据陆续公布，从公布的数据中，我们能看出PD-1抑制剂长期使用的结果，以及是否应该在2年这个时间节点上选择停药。   1 PD-1抑制剂使用满2年 多少患者会出现复发？   通常而言，我们认为PD-1抑制剂一旦用满两年，再次复发的几率可能就不会太大了。然而在KEYNOTE-010研究中，真实的数据推翻了这个结论：   KEYNOTE-010临床共有79例患者完成了35周期（2年）的治疗，但其中有8例患者为无效数据，有效的统计患者共有71位。在这71位患者中，共有23位患者在停药后出现再次复发的情况，再次复发的比例为32.4%。   32.4%！相比我们过去的认知，这个比例可以说并不算低，大大挑战了我们关于“PD-1抑制剂用满两年就可以停药”的说法。   那么，是否我们真的需要一直使用PD-1抑制剂呢？KEYNOTE-010和KEYNOTE-024还给了我们其他不同的临床结果。   2 停药后肿瘤复发 重新接受PD-1抑制剂依然有效吗？   关于是否可以在PD-1抑制剂用满两年后停药，我们还需要考虑的另一个问题是：停药后肿瘤复发，重新接受PD-1抑制剂依然有效吗？   如果停药后复发，再次使用PD-1抑制剂依然有效，那似乎停药也是可以选择的一个方案。   在KEYNOTE-010研究中，14例患者疾病进展后再次接受K药治疗，客观缓解率达到了42.9%，疾病控制率为78.6%，35.7%的患者完成了第二次17周期治疗；而在KEYNOTE-024研究中，12例患者因疾病进展再次接受K药治疗，客观缓解率达到33.3%，疾病控制率达到83.3%。   这个数据远比普通患者接受PD-1抑制剂治疗好得多。也就是说：停药后肿瘤复发，重新接受PD-1抑制剂依然会有非常不错的疗效。同时，这部分患者的疗效持续时间也较长，免疫治疗的“超长续航”效应在这部分患者中也体现的十分明显。   所以，PD-1抑制剂使用满两年后是否应该停药，从临床结果上我们似乎可以这样解读： ● 如果PD-1抑制剂持续有效，我们建议继续使用直至病情进展或患者实现临床治愈（保持完全缓解状态达到5年）。毕竟我们没有任何证据显示2年停药比起持续用药来说更有优势； ● 如果使用满两年，有特殊情况导致无法满足继续使用PD-1抑制剂的，根据临床数据的结果，似乎也可以考虑停药。三分之一的患者可能在停药后复发，但继续使用PD-1抑制剂的效果依然效果优秀。   当然，根据KEYNOTE-010和KEYNOTE-024临床数据我们可以得出这个建议，仅作为治疗参考，并不能成为治疗的决策依据。   3 使用PD-1抑制剂满2年的患者 疗效到底怎么样？   PD-1抑制剂一旦起效，不仅疗效惊艳，疗效持续时间还能很长。这是我们大家都了解的一个“共识”。那么，疗效究竟有多好？KEYNOTE-010和KEYNOTE-024两个临床的数据给了我们一个答案：可能比我们想象的，还要好得多。   […]

文章来源：药智网   近日，两款PD-L1×4-1BB双抗的临床试验申请获NMPA受理，分别为基石药业的NM21-1480和普米斯生物的PM1003。目前，一批制药企业相继布局4-1BB靶点，辉瑞、BMS、华海、齐鲁…且被广泛应用于CAR-T、CAR-NK等细胞疗法中。   4-1BB（CD137）为一种重要的激活型免疫检查点分子，属于肿瘤坏死因子受体家族分子（TNFR）；主要在抗原启动的T细胞上表达，在静止的T细胞上不表达。除了在T细胞表面表达外，4-1BB还在树突细胞(DC，dendritic cell)、NK细胞等细胞表面表达。   当4-1BB与其配体4-1BBL结合后，激活下游NF-κB、JNK/SAPK、p38 MAPK等通路，进一步产生共刺激信号诱导CD4+和CD8+T细胞的活性，促进T细胞的增殖。此外，4-1BB与4-1BBL的结合也可刺激巨噬细胞产生多种炎症细胞因子，如IL-6、TNF-α等，进一步增强抗肿瘤免疫。 图片来源：：Immunotherapy targeting 4-1BB   全球多家企业布局 临床研究遇阻，如何绝境翻盘 4-1BB作为激动性受体，与PD-1等抑制性受体“去刹车”功能不同，主要发挥“踩油门”的作用。尽管两者机制迥异，但均可有效增强免疫细胞的抗肿瘤活性；然而，在PD-1和CTLA-4等靶点如火如荼的发展背景下，4-1BB等激动剂抗体的临床进展并不顺利。   据药智数据，目前全球目前已有多款4-1BB激动型抗体进入临床研究阶段，临床进展最快的为Pfizer的utomilumab和BMS的urelumab。尽管两款药物早期的研发之路并不顺利，反复在疗效平庸和肝毒性过大两个极端徘徊，但近年来在联用方案下出现绝境翻盘的可能。   （1）Urelumab是一款由BMS研发的全人源IgG4单克隆抗体，于2005年进入人体试验。2008年，由于出现两例因肝毒性导致的受试者死亡，Urelumab试验中止。研究人员认为肝毒性源于过高的剂量，因此在随后的试验中调整了药物剂量，但剂量下降后药物的治疗作用并不明显。对于Urelumab单药治疗，须思考如何平衡毒性并在肿瘤微环境中达到适合的药物暴露水平以实现治疗疗效的问题。   2016年，Urelumab的研究出现峰回路转。在与O药的联用方案中，联用方案治疗PD-L1阳性黑色素瘤患者ORR达50%；对于PD-L1阴性患者，联用的ORR达47%，疗效优异。但是，联用方案在非小细胞肺癌、大B细胞淋巴瘤和头颈部鳞癌中表现并不乐观，针对这三种疾病的客观缓解率均不足5%。笔者认为，考虑到O药单药在非小细胞肺癌和头颈部鳞癌的表现，联用数据实际上难言亮眼。   （2）Utomilumab是一款由Pfizer研发的全人源IgG2单克隆抗体。与Urelumab作用机制不同，Utomilumab既可激活4-1BB，又可阻断与4-1BBL的结合，因此对免疫细胞的激动能力相对较温和，安全性较高。但安全性的受益牺牲了疗效，临床试验显示Utomilumab抗肿瘤活性并不高。   Utomilumab也在探索与PD-1抑制剂联用的方案。2016年，辉瑞公布了Utomilumab联用K药的Ⅰb期临床试验结果，结果显示，联用方案治疗实体瘤整体ORR达26%（6/23）。常见的不良事件包括皮疹、疲劳、发烧等，无3级及以上不良事件。   国内也有一批企业布局4-1BB单抗，如华海药业、天演药业、齐鲁药业、怀越生物、智康弘义等。   其中天演药业的ADG106是一款全人源阻断激动型抗CD137 IgG4单克隆抗体，可以一种天然的类似配体的方式激活CD137，同时阻断CD137配体介导的负反馈信号，并拥有特异性Fc受体交联反应。在2021年ASCO上，天演药业公布了ADG106的Ⅰ期爬坡试验数据，截至2020年1月17日，未观察到DLT，无3级及以上不良事件，DCR达57%。   PD-L1×4-1BB双抗结合 激活T细胞，降低脱靶毒性  鉴于双特异性抗体拥有两种特异性抗原结合位点，有望进一步增强对靶细胞的杀伤，目前许多企业均着力布局双特异性抗体。凭借双抗分子对肿瘤细胞表面靶点（如PD-L1、HER2）和4-1BB亲和力的不同，寄希望于双抗药物优先结合肿瘤细胞表面靶点，再激活T细胞，降低脱靶毒性。   目前，Pieris Pharmaceuticals布局了4-1BB×HER2的双抗，天境生物布局4-1BB×Claudin18.2双抗，Genmab、科望医药、基石药业、普米斯生物、齐鲁制药、天境生物等布局了PD-L1×4-1BB双抗。除了双抗药物外，百利药业的四抗药物GNC-035和GNC-039亦覆盖了4-1BB这一靶点，凸显出企业对这一靶点极高的关注度。   PRS-343是一款4-1BB×HER2双特异性抗体，通过精确锁定HER2阳性癌细胞，有望减少包括肝毒性在内脱靶毒性。在2019 SITC大会上，Pieris公布了PRS-343Ⅰ期临床数据，截至2019年10月23日，PRS-343治疗HER2阳性实体瘤患者ORR达11.11%（2/18），DCR达100%，TRAE均为1-2级，未观察到DLT。公司计划在2021年启动PRS-343针对晚期胃癌的Ⅱ期试验。   天境生物和ABL Bio公司合作研发的TJ-CD4B为全球首款靶向4-1BB和Claudin18.2的双抗，2021年4月获FDA批准开展针对实体瘤的临床试验。临床前研究表明，TJ-CD4B仅在肿瘤微环境中显示出强效的抗肿瘤活性，在外周组织中毒性十分低下；此外，即使在Claudin 18.2低表达的情况下，TJ-CD4B也能与肿瘤细胞结合，具有使更多患者受益的潜力。   GEN1046是一款由Genmab和BioNTech合作研发的靶向PD-L1和4-1BB的双特异性抗体。GEN1046的结构设计基于DuoBody平台，通过在两个IgG1抗体的Fc CH3区域引入K409R和F405L突变形成。为了减少抗体的ADCC和CDC作用，抗体的L234、L235和D265进行突变，减少抗体Fc端对FcγR和C1q的结合。2020 SITC年会披露了GEN1046的Ⅰ/Ⅱa期临床试验数据，GEN1046治疗ORR达6.5%（4/61）,DCR达65.6%，并且在1例三阴乳腺癌、1例卵巢癌和2例非小细胞肺癌(2/6)患者中观察到部分缓解。总的来说，GEN1046在非小细胞肺癌中表现可圈可点，但在其他的肿瘤中表现并不尽人意。   图：DuoBody平台示意图 图片来源：Genmab 科望医药的ES101可同时靶向PD-L1和4-1BB。ES101含有两条相同重链，单臂可同时靶向两种抗原，即抗体的每一个臂都可同时结合肿瘤细胞表面的PD-L1和T细胞表面的4-1BB。ES101与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，可以解除PD-1/PD-L1介导的免疫检查点抑制效应；另一方面ES101也可以结合T细胞表面的4-1BB，但是只有当ES101结合了PD-L1之后，4-1BB结合域才有可能驱动4-1BB分子在T细胞表面的聚集，这就使得4-1BB介导的免疫激活效应集中于肿瘤附近的T细胞，有效降低了潜在的脱靶毒性。   图：ES101双抗结构 […]

引言：“我在清华大学从事药物研发21年了，每次给清华这些精英学生上课，我都说：人生需要懂一些医药前沿知识，认识一些好医生，懂得一些好药，这样才能为健康工作50年保驾护航，并惠及自己和家人。 2020突发新冠疫情，年迈父亲又突然被诊断为前列腺癌晚期转移，预期半年生存期，在无特效药情况下，我们基于科学分析，积极采用PD-1免疫疗法和靶向药物联合治疗前沿新策略，扭转了病情，使家父获得新生，为前列腺癌晚期转移临床治疗探索了新的道路，验证了科学的力量！ 在家父治疗一年身体一切恢复正常时，回忆这段大病磨难历程，也是感慨万分，愿把这一案例分享给更多需要的患者和家属，祝愿大家幸福安康！恰逢父亲入党50周年，获得奖章，谨以此文留作纪念。” 1 PD-1联合化疗 11针、32周的奇迹 9周初见成效：胸口部位肿块消失 24周明显改善：肿瘤体积已缩小近70% 32周：肿瘤标志物指数全部恢复正常 父亲1941年生人，军人，转业后西安工作，爱好锻炼，身体一直都挺好。75岁后，年龄大了，身体不比以前，没想到一场疾病就这么慢慢来了。几年前，父亲总说大小便不畅，小便时略有疼痛感，睡眠不好，精气神渐衰，气色不好。诊断为前列腺炎，每年都要去医院住几天打针消炎。   2019年下半年时，家父大小便不畅加重，经常整夜整夜痛苦不堪，消化系统不好，严重影响睡眠不足，直接反应是气色低迷，脸色发黑，他自以为是前列腺炎老病又犯了，去小医院两次住院，小便插管，吃药打针，回家后仍然不见转好。年底时，感觉因大小便不畅憋的太久，身体无法外排毒素，忍得人已经痛苦不堪，憔悴不堪，生活质量急剧下降。于是干脆决定春节年后等医院上班去做前列腺微创手术。   然而2020年初新冠疫情突然暴发，医院几乎全面停诊，直到3月才半开诊，大医院优质资源一床难求。我想方设法才把父亲安排到省内最好的西京医院就诊，在消化科通便洗肠、插管排尿，等待手术。到了5月，泌尿科终于有了床位，全家人都松了一口气，以为做完手术，解决了排尿问题父亲就可以回家休养了。     然而西京医院泌尿科检查确实专业，等到的消息却令家人倍感震惊和巨大的心理压力！“前列腺癌晚期转移！”老姐没敢告诉父亲和母亲，来电告知确诊情况后说：你赶紧回来看看吧，医生说咱爸情况估计是过不了今年年底。那种心情，是一种沉重！   我再见到父亲时是在住院治疗室，虽然每日视频，但在住院室见到父亲时，心情和感受是非常不一样的！他已经生活很难自理，插着尿管，带着吸氧器，身体黑瘦的皮包骨头一般，胳膊腿上没肉了，皱褶的皮肤松垮暗淡，精气神已经衰落，说话有气无力，看着很可怜，没办法……护工照顾几天脸上也颇有怨气。     老病房，墙壁已发暗，显得光线气氛压抑，同房病人和陪护家人也都是面色暗淡愁苦，不时有病人挂着吊瓶，扶着家人缓步在走动……家父80了，又是癌症晚期转移，说实话，一般来说，医院都不愿意收治，用医生劝家人的话来讲：我们会全力救治，但建议保守疗法！医护人员真不容易，现代医院西医治疗方法和规定，医生只能有药开药，无药可开，也只能尽力而为！   家父叫我回来是交代后事的，看着可怜，听着心里难受！我想很多癌症患者和家人都会经历那种情感！难受、无奈！   父亲被诊断为难治型前列腺癌，而且膀胱、骨和肺部都有转移，预计半年的生存期。主治大夫坦率地讲现有最好的化药和放疗只能延缓，结果看个人发展情况。我是学药的，懂一些，但作为家属，我是非常理解尊重医院临床大夫的！家父80岁了，临床大夫生死见的太多，能坦率给你讲这些，已经应该感谢人家了！但，人求生的欲望总是强烈的！做儿女的，亲情难断，能有一丝希望办法也会想尽办法而为之！我想这也是很多很多癌症患者和家人共同的想法吧！   我从事药物研发多年，懂一些，知道癌症晚期转移意味着什么，但为了自己的家人父亲，还是决定试一试！我想到了先进的肿瘤免疫疗法，PD-1抗癌明星药物！     虽然PD-1单独用药对前列腺癌敏感度很低，只有10%的有效性，因此目前在全球也没有批准前列腺癌适应症。但是，确实有膀胱癌和肺癌已批准了临床适应症，对一些尚在进行的其他适应症的正式临床试验以及许多患者在联合使用靶向药物和PD-1后，也取得了良好的效果和进展。无特效药情况下，只能试试，最少对转移后的膀胱癌和肺癌是应该有效果的！   在国内外多种PD-1生产厂家中，我选择了信达生物的信迪利单抗，此前因为审评国家“863”计划和国家重大新药创制专项项目时，对其技术发展和产品质量了解，实地考察过信达生物生产基地。我们认为，信达的研发水平和药品质量处于国际第一梯队，信迪利单抗也是信达生物和美国礼来公司联合研发的具有国际品质的生物药，也是最早实现中美双报的PD-1原研药。能进军美国，得到美国礼来公司的认可和合作销售，最少药品质量保证，给亲人用药放心！   第一次给药后，所有人的心情都是：忐忑，期待，等待！   3周一针，一次200mg，就这样3针打下去了！天天和家父视频，观察问候身体情况！   终于3针后某天，家父突然视频，喜悦溢于言表，兴奋告知我胸口部位肿块居然已经消失！敞开上衣让我看，肿块确实消退了！这是我第一次看到症状明显消退的情况！内心惊喜！家人也是倍感神奇！家父很幸运！后续，家父身体逐渐恢复明显，自我感觉很好，体重恢复十多公斤，胳膊腿上长肉了，能自己走些路，去买菜做饭，精气神恢复，脸色也逐显正常，插管也摘了，生活质量提高，心情也是大好。   到打完第8针时，也是到了化药第一疗程结束检查时，按以前经验，该转放射科检查治疗阶段。大家也都在期待医院检查结果，老姐守护在CT室等结果出来，不久微信传来检测结果，视频联通，放疗科的主治大夫惊讶的说，这个结果也太好了！这是她这几年从未见过情况，肿瘤体积已缩小近70%，不用再做放疗了，继续原来治疗方法。我和她讲述联合PD-1治疗的情况，她说，这个方法真是很新，西京医院第一个，真的太神奇了！应该继续观察，效果确证，可以在院内推广这种方法给其他前列腺癌患者。   第11针后，父亲去做了前列腺癌抗原检测，发现：肿瘤标志物指数全部恢复正常。 ……   父亲用药恢复后照   坚持1年联合治疗后的今天，父亲不仅身体恢复的很好，精气神有了，心情也是大好，时常感叹回顾他这两年的大病经历感受，真的是太神奇了！感叹说他当时自己都感觉过不了春节，没想到还能有今天！恰逢建党百年，收到光荣入党50年纪念章，他说戴上，给他拍照留作纪念，感谢党的关怀，感谢好药给了他新生！   2 治疗回顾 “也许是幸运，肯定是科学” 确诊前 “整夜失眠，体重降了十多公斤，走路都虚弱不堪，更令人担忧的是，胸口部居然突起一个大肿包。” 住院后 […]

文章来源:环宇达康国际医讯   2018年的一部电影《我不是药神》触动了无数人的心灵，也让全社会深刻认识到我们国家癌症病友们面临的生存绝境–无药可用！ 据统计，十年前，一种新药从开始申请到最终被中国患者吃到平均需要5年时间，这指的是自费药。如果再算上纳入医保目录所需时间，平均需要等6～8年。很多病友在苦苦等待中绝望离去。。。。 中国告别无药时代，2021抗癌新药井喷 近几年，国家看到了老百姓的需求，高度重视的抗癌药的保障情况，并力争在最短时间内让患者用的起药！ 2018年6月15日，中国批准首款PD-1抗癌药上市！从提交上市申请到获批，该药也仅用了9个月的时间开启了国内免疫肿瘤治疗时代。 中国抗肿瘤新药研发快速发展的同时，从仿制向原研创新转变。根据中国国家药品监督管理局（NMPA）药物临床试验登记与公示平台的数据显示，2013年1月1日至2021年2月3日，中国共开展了2079项肿瘤临床试验，比较常见的肿瘤均有临床试验开展，按照瘤种划分，临床试验数量非小细胞肺癌位列第1、淋巴瘤位列第2。这其中有些药物已经上市，为中国恶性肿瘤患者提供了越来越多的治疗选择，改善了患者预后，增加了治疗药物可及性。研发更多抗癌好药，降价，进医保，绝不只是说说！   中国已改写历史，告别无药时代！抗肿瘤新药进入了一个全新的时代，让我们为祖国点赞！   改写历史！半年34款抗癌新药获批 2021年转眼过半，这半年，国内和国际上的抗癌新药井喷上市，FDA批准了共25款抗癌新疗法，我们已经整理了相关文章供大家参考。 值得振奋的是，我们国家再也不是过去那个医疗远远落后美国的国家！近两年，相关机构加快了审批进程，让更多的癌友们有药可用！仅2021年上半年，国内有34款抗癌新疗法获批上市，众多癌症打破了治疗僵局，迎来了首款靶向药物，又有很多幸运的病友们等来了新的希望和治疗选择。全球肿瘤医生网医学部为大家整理了中国NMPA上半年批准的34款抗癌新药，供大家参考，希望给大家带来战胜癌症的信心和决心。 目录 肺癌  胸膜间皮瘤  乳腺癌  肝癌   胃癌  胰腺内分泌癌 结直肠癌 胃肠间质瘤 卵巢癌 前列腺癌 尿路上皮癌 鼻咽癌 甲状腺髓样癌 血液肿瘤 肺  癌 01 2021年1月13日，替雷利珠单抗获批一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌 2021年1月13日，替雷利珠单抗获得NMPA批准联合紫杉醇和卡铂用于一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），这也是首个获批晚期鳞状NSCLC一线治疗适应证的国内自主研发的PD-1/PD-L1抗体药物。 02 2021年2月3日，信迪利单抗获批非鳞状NSCLC的一线治疗 2021年2月3日，信迪利单抗正式获得NMPA批准，联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状NSCLC的一线治疗。这是信迪利单抗继2018年12月首次获得NMPA批准用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤后，所获批的第二项适应证。 03 2021年3月3日，甲磺酸伏美替尼获批EGFR T790M阳性非小细胞肺癌 2021年3月3日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，NMPA已通过优先审评审批程序附条件批准国家1类创新药甲磺酸伏美替尼(商品名，艾弗沙)用于治疗既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。 04 2021年3月24日，普拉替尼获批治疗RET融合NSCLC 2021年3月24日，NMPA通过优先审评附条件批准1类创新药普拉替尼（商品名：普吉华）上市，用于治疗既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 05 2021年4月7日，奥希替尼获批IB/II/IIIA期肺癌术后辅助治疗 2021年04月7日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准阿斯利康靶向抗癌药Tagrisso（中文商品名：泰瑞沙，通用名：osimertinib，奥希替尼）：作为一种辅助（术后）疗法，并由医生决定是否联用辅助化疗，用于治疗已接受治愈为目的的完全肿瘤切除术的早期（IB/II/IIIA期）表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 06 2021年4月27日，阿替利珠单抗获批用于 PD-L1 阳性非小细胞肺癌一线治疗 2021年4月27日，阿替利珠单抗新适应症获批上市，单药用于 PD-L1 阳性、EGFR/ALK 阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 07 2021年4月29日，替利珠单抗获批PD-L1高表达（NSCLC）患者一线治疗 2021年4月29日，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（商品名：泰圣奇）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于PD-L1高表达（TC≥50％或IC≥10％）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。这也是国内首个且目前唯一获批用于晚期NSCLC一线治疗的PD-L1抑制剂，该适应证可说是为国内肺癌患者提供了新治疗选择。 08 2021年6月3日，信迪利单抗获批一线治疗鳞状非小细胞肺癌 2021年6月3日，中国国家药品监督管理局(NMPA)官网的公告显示，信迪利单抗(达伯舒)正式获批新适应症，联合吉西他滨及铂类化疗，用于一线治疗不可手术的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌。 […]

说起不良反应，很多人下意识里就觉得这不是什么好事，能避免就避免。但殊不知，在免疫治疗里，适度的不良反应反而是好事——这提示着疗法起效了。 药物毒性和临床疗效，相左还是相右？ 对于一款药物的评估，我们一般都看两个方面：疗效和安全性。最大的疗效获益和最小的毒副反应，是药物研发过程中一直在追寻的“黄金法则”。但无论是肿瘤分子靶向药，还是免疫治疗，由于药品特性，毒副反应一般难以避免。 毒副反应，对临床获益整体上可以认为是一个“负效应”，毕竟严重的不良反应会导致患者生活质量受到影响，从而依从性不佳，甚至威胁生命。但也有观点认为，毒副反应的出现，是机体对药物有效反应的结果，因此可能与疗效及预后有关。 靶向治疗就有相关报道，比如服用厄洛替尼出现皮疹，可能预示更好的疗效和预后。但二者的确切关系，终极还是个谜。 图1  毒性能否预示疗效？ 免疫相关不良事件：免疫时代新焦点 实体肿瘤的免疫治疗时代，显然已经开启。作为代表性癌种，非小细胞肺癌（NSCLC）领域的免疫治疗药物，如春笋般涌现，其中最具代表性的当属针对程序性死亡受体及其配体（PD-1/PD-L1）通路的免疫检查点抑制剂。 而作为这些药物使用后相对特异的毒性，免疫相关不良事件（irAE）深受我们关注。在免疫治疗里，不良事件的发生，从机制上也可认为是机体免疫系统过度激活而发生的一系列相关事件。而免疫系统激活，则意味着肿瘤杀伤效果的增强。因此，免疫相关不良事件的发生，是不是和较好的临床结局相关呢？近期发表的一篇文章，给了我们一些答案和启示。 该研究是一项系统回顾和荟萃分析，包括了51项研究，涵盖了12600例非小细胞肺癌病例，探讨了免疫相关不良事件及免疫检查点相关肺炎（CIP）对总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等临床常用结局的影响。 免疫相关不良事件的发生，是好还是坏？ 整体上，免疫相关不良事件意味着良好的临床结局 不考虑类型时，不良事件总体发生情况能预示更好的临床结局。无论总生存期、无进展生存期，还是客观缓解率、疾病控制率，免疫相关不良事件发生，均提示获益。 这表明，如果治疗过程中一点不良反应都没有，总体预后反而要差一些。但是免疫治疗过程中大多数患者还是会出现不良反应，而且其严重性也有很大差异，因此，整体上的数据不能说明问题，研究者进行了更为细致的亚组分析。 不同类型的免疫相关不良事件对患者预后影响不同 皮肤反应（如皮疹），以及内分泌相关不良事件，与总生存期和客观缓解率获益有关。 胃肠道、肺部不良反应、发热的发生，部分与总生存期相关，还有部分与客观缓解率相关，这表明，这些不良事件对总生存期和客观缓解率的影响相对就不那么一致了。 发生低级别免疫相关不良事件预示预后好，而严重的则相反 免疫相关不良事件的不同严重程度，对患者预后呈现完全不同的影响。较轻的、可逆的不良事件（1~2级），预示着患者总生存期和客观缓解率获益更大。 重要的是，与发生低级别不良事件的人群相比，发生严重不良事件≥3级）的患者预后不佳，总生存期明显缩短。这可能与严重不良事件的发生会影响到患者机体功能，难以逆转等因素有关。 发生多种免疫相关不良事件者，对免疫治疗反应可能更好 治疗过程中如果患者发生多种免疫相关不良事件，他们的客观缓解率要优于只发生一种不良事件的患者，不论是发生多种不良事件，还是只发生一种，均与总生存期和客观缓解率获益有关。 免疫检查点相关肺炎与短期疗效有关，持续时间较长提示预后不佳 免疫检查点相关肺炎（CIP）是免疫治疗值得关注的不良事件，研究者将其单独拿出来分析。他们发现CIP发生与短期抗肿瘤疗效，如客观缓解率、疾病控制率的获益相关，但与长期的生存期获益无显著关联。需要注意的是，长时间持续状态的CIP患者，总生存期显著缩短，预后不佳。 免疫治疗全程管理，关注免疫相关不良事件 这篇研究虽然存在一些缺陷，但其结果提示我们，免疫相关不良事件与疗效还是存在一定关系的：适度的不良反应，表明身体对免疫疗法起了反应，临床获益的可能性更大。此外，该研究给我们一些实用的临床启示，包括严重不良事件的规范管理，以及应积极监测和控制免疫检查点相关肺炎。当然，我们希望今后开展前瞻性研究来验证这些研究结果。 与化疗不同，免疫相关不良事件发生的时间跨度很大，包括免疫治疗早期，晚期，甚至停止用药若干年后均可发生。今后研究证据越来越多，我们或许能利用部分不良事件来预测非小细胞肺癌短期抗肿瘤疗效甚至长期预后。但目前更加重要的是，医生和家属都应了解、重视免疫治疗过程中的不良事件，及时监测、评估，个体化防治，争取在不良事件可控的前提下，充分发挥免疫治疗长程获益的优势。   参考文献： Li Y, et al. Effect of immune-related adverse events and pneumonitis on prognosis in advanced non-small cell lung cancer: A comprehensive systematic review and meta-analysis. […]

新冠肺炎，一场席卷全球灾难性的传染性疾病。   随着我们抗击新冠肺炎的步伐不断向前，新冠肺炎疫苗成了我们扼住疾病传播的最有效手段。截止2021年6月25日，根据国家卫健委公布的信息，我国已经累计完成11.2亿次新冠疫苗的接种，超6.3亿人完成了新冠疫苗的接种。   然而，在新冠疫情肆虐的阴影下，癌症患者这个特殊的人群受到了极大的影响。从大数据来看，癌症患者罹患新冠肺炎会导致生存期大幅降低，但也有极少数幸运儿反而受益于新冠肺炎：前不久，我们曾报道过一位病例在罹患新冠肺炎后，癌症完全缓解的案例。（参考文章：不可思议：得了新冠肺炎，肿瘤却消失了？）   那么，癌症患者是否应该接种新冠疫苗呢？目前在美国临床肿瘤协会（ASCO）的指南中，并未禁止癌症患者注射新冠疫苗，而在中国卫健委发布的《新冠病毒疫苗接种技术指南》中，也明确提及恶性肿瘤患者可以接受新冠疫苗。   但就在最近，国际顶尖医学期刊《Nature Medicine》刊载了一篇临床文章给我们敲响了警钟：该文章记录了1位长期接受PD-1疗法的结直肠癌患者，在进行了辉瑞/BioNTech开发的mRNA新冠疫苗接种后，出现了细胞因子风暴的免疫治疗相关严重副作用。     这位患者的具体情况是这样的：   这位58岁的患者早在2019年前后就被检查出罹患结肠癌，所幸他是结肠癌中的幸运儿——错配修复缺陷型结肠癌（即dMRR型结肠癌），这种类型的癌症对免疫治疗有着非常好的应答。   2019年2月，这位患者开始接受PD-1抑制剂的治疗。虽然PD-1抑制剂的副作用相比传统治疗而言要轻得多，但他仍然遭遇了两次免疫治疗副作用： 01 第一次副作用发生在治疗开始两个月之后。这位患者在接受PD-1抑制剂治疗之前就患有脊髓小脑性共济失调的毛病，接受PD-1抑制剂治疗后这个症状极大的恶化了，因此患者不得不暂停了PD-1抑制剂的治疗，并开始服用激素（泼尼松龙）来控制PD-1抑制剂的副作用。 采取了治疗措施后，患者的症状很快得到了恢复。2019年6月，患者重新开始了PD-1抑制剂的治疗，病情始终保持稳定。 02 直到2020年3月，患者第二次出现了免疫治疗相关副作用。有了上一次应对副作用的经验，这一次这位患者处理起来非常果断，再次服用激素（泼尼松龙），很快副作用就得到了控制，它的结肠癌病情也始终保持稳定，没有进展。 最大的转折发生在2020年12月。   大家都知道，2020年可谓多灾多难的一年，新冠疫情的肆虐给全球人民都带来了深重的灾难，这位患者同样不例外。   2020年12月2日，这位患者接受了一次PD-1抑制剂的治疗，为了同时抵抗新冠肺炎的威胁，他在27天后的12月29日接种了辉瑞/BioNTech开发的mRNA新冠疫苗。在此之前，这位患者并未感染新冠病毒。   糟糕的事情出现了，接下来的几天中（2021年1月3日），患者开始持续出现肌肉疼痛、腹泻和发烧的症状，症状刚开始时患者仅认为是普通的感冒，还持续服用了解热镇痛药物布洛芬，但依然没有太好的效果。   随着症状始终没有改善，患者终于意识到情况不对了。他第一时间找到了医生，并进行了一系列检查。   检查结果显示，这位患者并没有受到病菌感染，也没有感染新冠肺炎，也就是并没有找到真实的病因。在此同时，这位患者的症状还在不断恶化：持续发烧高达39.8°C，血小板减少、炎症标志物增加、铁蛋白显著增加等情况纷至沓来。   在这个危急时刻，终于有医生想起了PD-1抑制剂可能产生的副作用：细胞因子风暴。细胞因子风暴是PD-1抑制剂较为罕见的一种副作用，在细胞因子风暴的状态下，人体会大量释放细胞因子而导致全身炎症反应，很有可能引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭等多种严重后果，是PD-1抑制剂最为危险的副作用之一。   终于找到了可能产生这个症状的症结所在，这位患者立即接受了静脉注射激素（甲基强的松龙）的治疗。对症下药，副作用自然得到了缓解，7天后，患者的各项指标开始恢复正常，患者也获准出院回家。此后，这位患者没有再发生发热等症状，保持良好状态。   辉瑞的mRNA新冠疫苗是不敢再次接种了，但病情还得继续控制。2021年2月8日，这位患者再次接受了PD-1抑制剂治疗，与预料中的一致，这位患者在恢复PD-1抑制剂的注射后并没有出现任何不良的反应。   论文的作者在文章中指出，细胞因子风暴通常发生在PD-1抑制剂治疗后的第4周，而这位患者已经持续使用PD-1抑制剂22个月，细胞因子风暴的发生与单独使用PD-1抑制剂的关系可能并不大；而患者在接种辉瑞的mRNA新冠疫苗后第5天就开始出现细胞因子风暴的副作用，这其中可能有非常紧密的相关性。   也就是说，论文的作者怀疑，是辉瑞的mRNA新冠疫苗诱发了这位患者细胞因子风暴的免疫治疗相关副作用！   当然，仅仅是一位个例病例，并不能代表所有癌症患者都不能接种新冠疫苗。   作者在论文的最后分析到：这位病例情况仅是个例，并不具有普遍性，并且癌症患者通常更容易感染新冠病毒，癌症患者接种新冠疫苗的收益远大于风险。通过报道这个个例事件，作者也希望可以提醒癌症患者们应该谨慎的接种新冠疫苗，保证治疗的最优化。  

文章来源：国际肝胆资讯   2021年6月28日，信达生物宣布，国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准创新PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。这是全球首个获批的用于肝癌患者一线治疗的PD-1免疫联合疗法，也是肝癌一线首个国产PD-1联合治疗方案。   此次适应症获批是基于一项随机、开放、III期对照临床研究（ORIENT-32），研究结果全文于2021年6月15日在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）上发表。与索拉非尼相比，“双达”组合显著延长病人生存，并且对病人的生活质量维持更好。   肝癌一线首个PD-1联合疗法获批，“双达”组合开启新时代 ORIENT-32 研究是一项比较达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）（“双达”组合）与索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的疗效和安全性的随机、对照、开放的多中心 III 期临床研究（NCT03794440）。主要研究终点是总生存期（OS）和由独立影像学评审委员会（IRRC）根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期（PFS）。   结果表明，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS为62.4% vs 48.5%。   与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。   在ORIENT-32研究中，信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡和疾病进展风险，且完全是针对中国人群的研究，纳入了571例中国肝癌患者，其中大部分为乙肝患者，更符合中国国情。所以对中国肝癌患者来说，信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗的疗效更具参考价值！该方案的获批使得信迪利单抗成为首个获批肝癌一线的国产PD-1，为无法切除或转移性肝癌患者提供新的治疗选择。   势头强劲，第二款肝癌国产联合方案来势汹汹 至此，国内已有两款免疫联合治疗方案可用于晚期肝癌的一线治疗，国产进口平分天下。目前，针对肝癌的免疫联合研究正在如火如荼地开展中，也有两种组合取得了优异的“成绩”。   01 “双艾”组合紧随其后，单药都已获批肝癌，联合治疗不在话下 RESCUE研究是一项非随机、开放、多中心、II期研究，此前研究结果已显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）联合治疗在晚期HCC患者中表现出较高的客观缓解率（34.3%）、疾病控制率（77%）和持久缓解，且安全性可控，已被纳入CSCO原发性肝癌诊疗指南。   在刚刚结束的ASCO会议上，对该研究长期随访的OS数据进行了更新。截至2021年1月3日数据截止时，一线治疗组中位随访时间为19.8个月，二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月(95% CI, 14.9-NR)，2年OS率为43.3% (95% CI, 31.3-54.7)。二线治疗队列的中位OS为21.8个月(95% CI, 17.3-26.8)， 2年OS率为44.6% (95% CI, 35.5-53.3)。目前，一项随机、开放标签、国际、多中心的3期临床试验(NCTO3764293)正在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。   02 可乐组合， 一线OS达22.0个月，完全缓解达11%！ KEYNOTE-524/Study 116试验是一项开放、单臂的Ib期临床研究，旨在评估K药联合仑伐替尼用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的疗效与安全性，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。研究结果显示，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46% […]

文章来源：医世象   2021年6月22日，国家药品监督管理局正式批准了罗氏肿瘤免疫创新药物泰圣奇®（英文名：Tecentriq® 通用名：阿替利珠单抗）联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。   阿替利珠单抗是一种用于肿瘤免疫治疗的创新单克隆抗体。与专门针对PD-1的肿瘤免疫疗法不同，其通过和肿瘤细胞表面以及肿瘤浸润免疫细胞表面的PD-L1蛋白结合，阻碍PD-L1与PD-1、B7.1受体结合，激活T细胞，促使人体免疫系统识别并攻击肿瘤细胞。 该适应症的获批主要依据IMpower132研究的全球以及中国列队的结果。IMpower132是一项全球多中心、开放队列、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在探索阿替利珠单抗联合化疗，对比单纯化疗一线治疗EGFR/ALK阴性、转移性非鳞NSCLC的疗效和安全性。 在IMpower132研究全球入组的578例患者中，与化疗相比，阿替利珠单抗联合化疗组根据RECIST v1.1研究者评估的无进展生存时间（PFS）（INV-PFS）获得具有统计学意义和临床意义的改善（中位PFS：7.6 vs. 5.2个月；HR = 0.60，95% CI [0.49, 0.72]）。在亚裔人群中阿替利珠单抗联合化疗组与单纯化疗组的中位PFS分别为10.2个月和5.3个月（HR=0.42）。IMpower132研究中国队列共纳入163例患者。   02和记黄埔沃瑞沙：非小细胞肺癌 近日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准和记黄埔医药（上海）有限公司申报的1类创新药赛沃替尼片（商品名：沃瑞沙/ORPATHYS）上市。该药为我国拥有自主知识产权的创新药，用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 赛沃替尼（Savolitinib）可选择性抑制MET激酶的磷酸化，对MET 14号外显子跳变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。该品种为我国首个获批的特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂，其上市为具有MET 14外显子跳变的晚期非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。 6月21日，发表在《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）上，研究揭示了赛沃替尼在肺肉瘤样癌和其他非小细胞肺癌 (NSCLC) 等亚型MET ex14跳跃突变阳性（MET ex14 阳性）患者中的活性和安全性。 数据显示：2016年11月8日至2020年8月3日，共有70例具有MET ex14跳跃突变的患者入组接受赛沃替尼治疗。中位随访17.6个月的数据显示：在肿瘤可评估的61例患者中，客观缓解率（ORR）为49.2%,（36.1-62.3；61 名患者中的 30 名），对治疗有反应的患者均为部分缓解；疾病控制率（DCR）为93.4%，中位响应时间为1.4个月，中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月。 研究表明，在MET ex14跳跃突变的肺肉瘤样癌及其他NSCLC患者中，赛沃替尼显示出令人鼓舞的客观缓解率，具有良好的有效性及安全性；而且无论病理亚型和既往治疗如何，都观察到了相似的肿瘤缓解。   03百济神州百泽安®：非小细胞肺癌&肝癌 国家药品监督管理局 （NMPA）已批准其抗PD-1抗体药物百泽安®（替雷利珠单抗）用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。同时，NMPA已附条件批准百泽安®用于治疗至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）患者。 百泽安®（替雷利珠单抗注射液）是一款人源化 lgG4 抗程序性死亡受体 1（PD-1）单克隆抗体，设计目的是为最大限度地减少与巨噬细胞中的 Fcγ受体结合。临床前数据表明，巨噬细胞中的 Fcγ受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤 T 细胞，从而降低了 PD-1 抗体的抗肿瘤活性。   此次百泽安®获批用于晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗是基于一项3期临床试验的结果，即对比百泽安®联合培美曲塞和铂类化疗（卡铂或顺铂）和仅使用培美曲塞和铂类化疗作为IIIB期和IV期非鳞状NSCLC患者的一线治疗（NCT03663205）。该试验在国内入组了334例患者，以2：1的比例随机分配至百泽安®联合化疗组或化疗组。如2020年4月公司宣布的消息，该项试验在计划的期中分析中，经独立审查委员会（IRC）评估达到无进展生存期（PFS）具有统计学显著性提高这一主要终点。百泽安®联合化疗的安全性数据与各组已知风险相符，未发现新的安全性警示。 此项附条件获批基于百泽安®用于治疗至少经过一种全身治疗的 HCC […]

对国内肝癌患者来说，又传来一条好消息：   6月22日，国家药品监督管理局正式批准百济神州的PD-1抑制剂百泽安®（替雷利珠单抗）单药用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的治疗。 根据世卫组织2020年发布的全球癌症统计报告（Globocan2020），中国每年新发的肝癌达到41万例，死亡病例则有39万例，这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二，更是占到了全球肝癌人数的45%（2020年，全球肝癌发病人数为91万人）。前段时间，知名明星赵英俊、吴孟达皆因肝癌去世的消息也引发了全国人民的关注。 在中国，肝癌有“癌中之王”之称。肝癌通常起病隐秘，早期诊断比较困难，大多数患者确诊时已经中晚期，同时合并有基础肝病，肿瘤进展迅速，治疗棘手。 从免疫学的角度看，肝脏是一个非常特殊的器官，肝脏内特殊的抑制免疫反应的细胞群使肝脏成为了免疫豁免器官。然而，对于肿瘤患者，在肝脏微环境中，这些免疫抑制细胞却能帮助肿瘤细胞躲避机体T淋巴细胞的杀伤，导致肿瘤免疫逃逸和进展转移。 免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体）能够促进肿瘤微环境中T细胞活化增殖，恢复T淋巴细胞的活性，实现杀伤癌细胞的作用。因此，近年来，免疫治疗无疑成为了对抗肝癌最有力的武器之一。 同时，我国大部分晚期肝癌患者都有乙肝病毒感染，颇具“中国特色”。这也意味着，“中国肝癌”更需要“中国特色方案”。值得关注的是，此次替雷利珠单抗获批的临床数据，包括了近一半的中国患者数据，对国内肝癌患者来说更具有参考意义。   数据可喜   此次国家药品监督管理局批准替雷利珠单抗用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的治疗，是基于一项名为RATIONALE 208的研究结果。 RATIONALE 208研究是是一项全球开展的单臂、多中心、开放性，II期研究。这项研究主要招募的患者条件是至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的患者。通俗来说，也就是一线治疗失败的二线及以上肝癌患者。 临床设计 招募了249位患者进行入组评估（122位中国患者），其中有超过100例的患者在入组之前，已接受过2线及2线以上治疗，也就是说，相比于其他同类研究，患者基线情况更差，然而疗效数据依旧让人眼前一亮。 临床数据 无进展生存期/总生存期方面：中位无进展生存期（mPFS）达2.7个月，中位总生存（mOS）为13.2个月，比肩国际同类药物既往公布数据。这对于“油盐不进”的肝癌二线用药而言，这是一个非常不错的临床结果。 同时，研究中发现，近80%客观缓解患者能够持续病情缓解超过一年，提示患者人群一旦起效，则不易耐药，抗肿瘤作用稳定而持久。尤其适合由于手术等情况需要停药一段时间的肝癌患者。 此外，本研究中，有3例患者达到了完全缓解（CR），让我们看到了肝癌被“治愈”的希望，让人实实在在的感到眼前一亮。   安全可信   肝脏内本身有大量巨噬细胞，同时我国约80%肝癌患者都有乙肝病毒感染，对于肝癌伴HBV感染的患者、特别是长期HBV感染的患者，其肝脏微环境中会有更多的M2型巨噬细胞。M2型巨噬细胞是肝炎/肿瘤进展的“帮凶”，并且它能表达更多的FcγRI，传统PD-1抗体会与FcγRI结合，导致受到PD-1抗体激活的T细胞再次被巨噬细胞吞噬，影响抗肿瘤疗效。 替雷利珠单抗通过Fc段改造去除了FcγRI结合力，有效避免效应T细胞消耗，同时避免了巨噬细胞引起的不良反应。所以说替雷利珠单抗在肝癌中有潜在更好的疗效和安全性。同时参照已上市的各PD-1药品的中国说明书数据，显示替雷利珠单抗安全性良好，各类irAE发生率处于同类产品较低区间。 综上所述，替雷利珠单抗强效安全，是肝癌联合治疗的潜在优选拍档。   未来可期   RATIONALE 208研究设计开始的较早，所以使用的是单药方案，通过本研究，我们就可以看到针对二线及以上的肝癌患者来说，替雷利珠单抗无疑可以成为国内肝癌患者二线治疗的优先选择之一，为“历尽艰辛”的肝癌患者们带来了全新的希望。 除了二线治疗研究之外，替雷利珠单抗在肝癌的一线治疗中也在同步探索： ○ 百泽安®一线治疗晚期肝细胞癌的全球III期临床研究RATIONALE 301已完成入组，旨在比较替雷利珠单抗（百泽安®）和索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌患者的有效性和安全性。 ○ 此外，百泽安®联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的II期临床研究以及联合Sitravatinib治疗肝癌及胃癌/胃食道交界处癌中的I/II期研究也正在有条不紊地开展中，值得期待。 替雷利珠单抗在中国获批二线及以上肝癌适应症，给中国肝癌患者带来了一个新选择。同时我们也相信替雷利珠单抗将继续在肝癌治疗领域中不断突破，不仅在二线治疗，也不仅是单药治疗，更会在一线联合治疗中大放异彩！  

最近，国内肺癌患者又迎来一个好消息：百济神州的PD-1单抗替雷利珠单抗（百泽安®）联合化疗用于驱动基因阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的新适应症已获国家药品监督管理局批准。   国家药品监督管理局官网截图   这是替雷利珠单抗（百泽安®）继2021年初成为首个获批用于一线治疗鳞状非小细胞肺癌的国内自主创新PD-1药物后，在非小细胞肺癌领域获得的第二个适应症。 据悉，替雷利珠单抗用于单药治疗二/三线非小细胞肺癌的新适应证上市申请也在审批之中，届时替雷利珠单抗将成为全球唯一取得晚期非小细胞肺癌一/二线免疫治疗全人群获益的PD-1单抗。 此外，百泽安®的肝细胞癌适应症也一同获批，再加上已经获批的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症，百泽安®已经斩获了5个适应症。 1 疗效优越，安全性好 肺癌是全球造成死亡最多的癌症，中国则是全球第一肺癌大国。根据2018年GLOBOCAN癌症数据，中国的肺癌发病数和死亡数都占了全球的40%左右。在过去晚期肺癌患者只有化疗一种治疗手段，疗效十分有限，肺癌患者急需更好的治疗方法。 随着技术的进步，肺癌的治疗手段也有了很大的发展。先是靶向治疗的出现，让EGFR、ALK等驱动基因阳性的非鳞状非小细胞肺癌患者用上了高效低毒的抗癌药物。然而，对于那些驱动基因阴性的患者，长期以来无法获益于靶向治疗的发展，因此，免疫治疗治疗的出现为他们重新开启了希望之门。 此次替雷利珠单抗获批联合培美曲塞+铂类一线治疗驱动基因阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌，是基于RATIONALE 304研究的优异数据。 RATIONALE 304是一项随机、开放性、多中心的III期临床试验，由来自上海胸科医院的陆舜教授牵头，旨在评估替雷利珠单抗联合培美曲塞及铂类化疗药物（卡铂或顺铂），对比仅用培美曲塞与铂类化疗药物，用于治疗一线IIIB期或IV期非鳞状NSCLC患者。共有334例患者在中国入组了该试验，以2：1的随机比例接受了百泽安®联合化疗或是仅用化疗的治疗。 在2020年的欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）上，来自陆舜教授向全世界公布了RATIONALE 304试验的结果，相关学术成果也即将在国际肿瘤领域顶级期刊JTO（Journal of Thoracic Oncology）上发表。 RATIONALE 304研究临床设计 RATIONALE 304研究的受试者以中国人群为主，相比于在国外进行试验、受试者以西方人为主的进口PD-1药物，替雷利珠单抗的这一试验对国内患者更有参考性。结果显示，百泽安®联合化疗治疗一线IIIB期或IV期非鳞状NSCLC具有显著临床获益： ● 大幅提升有效率：客观缓解率（ORR）从37%提高到了57%，在治疗中获益的患者数量增加了一半以上； ● 显著降低患者的疾病进展风险，延长无进展生存时间（PFS）：中位无进展生存期从7.6个月延长到9.7个月，患者疾病进展风险降低了36%； ● 显著提升持续缓解时间（DoR）：中位持续缓解时间从6.0个月延长到8.5个月，显著延长42%； ● 潜在总生存期获益：与化疗组对比，联合治疗组的总生存显示出延长的趋势，提示患者通过联合治疗有潜在总生存获益。 在安全性上，替雷利珠单抗联合治疗显著改善了患者整体健康状况和肺癌相关症状，患者咳嗽、胸痛、疼痛、呼吸困难、咯血等症状评分显著下降。治疗的整体安全性、耐受性良好，不良反应以中轻度为主且可控，未发现新的安全性信号。 2 百泽安全面覆盖非小细胞肺癌 上市以来，替雷利珠单抗已陆续获得国内权威指南认可。2021年4月24日，《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》发布，替雷利珠单抗一举成为首个在晚期NSCLC一、二线免疫治疗中获得指南全面推荐的国内自主研发PD-1单抗，在晚期鳞状NSCLC一线治疗中，替雷利珠单抗更是成为首个获得Ⅰ级推荐的国内自主研发PD-1单抗。 国际上，替雷利珠单抗也受到了广泛的认可。全球制药巨头诺华已与百济神州达成合作协议，获得授权将在全球多个国家开发、生产、销售替雷利珠单抗，创下了国内单品种药物授权费用的最高记录。 除已获批和提交申请的晚期非小细胞肺癌一/二线免疫治疗相关适应症外，替雷利珠单抗用于广泛期小细胞肺癌一线治疗的RATIONALE 312试验，以及用于可切除非小细胞肺癌患者辅助治疗和新辅助治疗的RATIONALE 315试验也正在进行中。替雷利珠单抗联合TIGIT抗体BGB-A1217在非小细胞肺癌中与Keytruda（K药）头对头battle的AdvanTIG-302试验也已开始。 AdvanTIG-302研究设计   我们期待替雷利珠单抗早日全面覆盖肺癌患者，给肺癌患者一个新的选择。   目前，替雷利珠单抗已被纳入国家医保目录，相信随着替雷利珠单抗更多新适应症的获批，越来越多的患者将能够获益于这一高性价比的抗癌药物。 参考文献： [1]. Lu S, Yu Y, Yu X, et al. […]

编者按 结婚誓词里说「无论贫穷还是富有，疾病还是健康，我都要和你在一起，相爱相依、不离不弃」。患难见真情，对肿瘤群体来说，花前月下的相偎相依固然浪漫动人，但风雨飘摇中的温情守护更是难能可贵！ 520前夕，我们在咚咚肿瘤科APP上向用户发起了爱情故事的征集活动。大家积极响应，纷纷记录下自己和伴侣的甜蜜经历，感人至深。我们希望把这种“幸福”传播给更多的人，让你相信爱一直存在。也祝愿此时的你，不管是在人生巅峰还是身处低谷，都有人患难与共、执子之手、与子偕老！ 今天带来的是@小饼干的故事，她15岁时确诊为恶性胸膜间皮瘤，伴有多发淋巴结转移，医生说最多只剩半年时间，但她一直没有放弃，辗转经过86次治疗（其中27次为PD-1）：   “小饼干”的治疗记录，来源：咚咚肿瘤科APP 如今她肺下的肿瘤缩小了一半，连医生都说她创造了奇迹。目前她病情稳定，也找到了自己的归属，过得很幸福。（如果您想了解小饼干的治疗经历，可以在后台回复“小饼干”获取~）   是的，“小饼干”结婚了，还给咚咚派了喜糖 以下文字是小饼干的记录： 从患癌未婚妻到成为妻子， 这辈子最值得炫耀的事就是成为你的老婆   我们两个人的感情和很多人的都不一样，我看过很多都是在婚后或者谈恋爱中发现一方生病，有的会坚持下去陪伴对方，有的会离开。而我们在一起其实是很美好的意外……   几年前我刚生病，他就知道了我的存在，而那时我们也只是在一起打游戏（他是哥哥的网友，我经常被哥哥喊来一起打游戏）。   后来，了解我的都知道我刚失恋（我在咚咚上说过）。每天我在家就是打游戏，我们又在一起打了游戏。哥哥建了群想着打游戏方便，没想到我俩居然加了好友，他每天都会带我玩，后来又带我去了内蒙。   回来以后我俩的感情越来越深，我也在纠结是否追他。很意外他居然先说了想追我，但是他害怕我哥害怕我家人，怕被别人说他是图我什么（我们双方的家庭条件其实相差挺大的）。之后在我胡搅蛮缠下我们俩还是在一起了（我承认最开始我是见色起意的）。 没过多久我爸爸去世了，他一直寸步不离的陪着我，照顾我。他会陪着我去医院，陪着我做检查。核酸检测没有出来，他就在医院停车场呆了一晚。他和我妈妈保证：我嫁给他这辈子不会让我受委屈受气，不会让我在他家干活，不会有宝宝……  妈妈跟他说了很多次我这个病的事情，他也没有放弃，一直坚定着他的信念。嫁给他之前，我跟他强调了很多次我的病，他丝毫没有说去考虑“他还要不要和我在一起”这件事情，他一直在跟我说，他敢娶我就已经想好了最不好的结果，就算知道这个他也要娶我…… 甚至他为了让妈妈放心他是真的只为我这个人，主动提出来让我写遗嘱：我名下的所有和他无关…… 我们两个结婚了，领证的前一秒我还在问他，你确定就是我么？你想好了么？他没有回答，只是拉着我的手走到了办理手续的窗口前拿出了所有证件…… 婚后，他不会做饭，他就每天让我等着他下班，他给我洗菜我做饭，然后他去收拾，平常家里除非我自己想收拾屋子，不然全都是他去收拾。 因为从医院回来我难受，他就去跟他爸爸妈妈说有什么事情都去找他，不要找我，让我好好休息。 知道我不爱吃早饭，每天他爸爸都会去给我买早点，他妈妈下了班就会来找我，给我按摩……从他见到我妹妹开始，他把妹妹就当作自己的孩子一样去照顾，带她出去玩，给她买玩具买零食，教她辨是非明事理。 据他妈妈说平常他在家都不会干活，可到了我家，帮我妈妈端盘子、刷碗、洗水果，什么都干。每次回家都给我妈妈买很多东西。 他对我、对我家人的这些好，更让我坚定了和他一直走下去的心。 每一次去医院，他永远身上大包小包的提着东西在前面跑，让我自己在后面慢慢走。看见护士扎港针扎好几针就要跟护士吵起来。虽然每次我都让他闭嘴，但是我知道他是心疼我。不管做什么他都会去迁就我。 每天晚上准时帮我弄药给我晾水，凌晨三点我渴了，我踹了他一jio～，他没有怨气的就起来给我弄水。我说想喝牛奶，除非我自己说就要喝常温的，他永远都去给我热。 你说你要给我最好的，要让我成为最幸福的人。你说你会一直宠着我，你做到了，老公！我脾气大，经常跟你发火跟你找事，可你从来没有因为这个跟我生气，你永远都会哄我，把你气得够呛的时候，你也是出门抽根烟，回来继续哄我。从来没有凶过我。 可能正是因为这些，你让我觉得生活是有希望的。没认识你前，我一直觉得我是在混天熬日子地活着，没有目标，没有希望，可是和你在一起以后，我特别希望能和你永远在一起，一刻都不想和你分开，可能也是因为有了你，我的身体一直在好转。不管这条路有多坎坷多难，我也有信心去走下去！ 我亲爱的老公呀，我真的真的很爱很爱你，我也特别特别的感激你能接受这么不完美的我，能诚心诚意不求回报的对待我的妈妈、妹妹。 老公，能够拥有你，和你在一起，并且成为夫妻，是我这辈子最幸福的事情，而我这辈子最值得炫耀的事情就是成为你的老婆！

文章来源：基因药物汇   免疫治疗药物一直是许多癌症患者心目中的“神药”，其优势无需多言。随着免疫治疗新研究的进展，双免疫疗法也成为了热门的研究方向。 相信大家都曾经听闻过纳武单抗+伊匹木单抗“O+Y”的大名。这两款免疫药物联手，横跨了超过十大癌种，将免疫治疗的响应率与疗效再次提升了一个台阶。 然而，与疗效同步升高的不良事件发生率，也成为了双免疫方案发挥效果的一个“掣肘”。随着更深入的研究，能够达到同时抑制两个靶点效果的双靶点免疫药物，也就是所谓的“双抗”，逐渐走入了抗癌的“战场”。   “黄金搭档”再携手，“双抗”亮相ASCO “O+Y”的成功，一方面验证了“双免疫”思路的成功，一方面也证明了PD-(L)1与CTLA-4这对免疫检查点“黄金搭档”之间具有非常出色的协同效果。 那么，怎样才能在充分利用这两者的协同效果的同时，尽可能地避免因同时使用两款药物而造成的不良事件发生率上升呢？ 与“双免疫疗法”不同，“双抗”是一种仅凭借一款药物，达到同时抑制两个免疫检查点效果的治疗方案，也被誉为“第二代”的免疫治疗药。越来越多的研究已经证实，这些“第二代”的免疫治疗药物，不仅能使免疫治疗的疗效达到“1+1”的效果，还能够尽可能地减少不良反应的发生。 就在刚刚结束的2021年度ASCO会议上，一款来自中国的PD-1/CTLA-4“双抗”药物KN046，公开了一系列最新的临床试验成果，为“双抗”的成就再添浓墨重彩的一笔。   KN046 01 非小细胞肺癌：联合化疗，疾病控制率可达到87.7%！ 在一项Ⅱ期临床试验中，研究者分析了使用KN046联合双铂类化疗治疗未接受过其它治疗的Ⅳ期非小细胞肺癌患者的疗效。 截至2021年11月19日，共87例患者接受了试验，其中共83例患者登记了PD-L1的表达数据，包括55.4%的患者PD-L1≥1%，以及44.6%的患者PD-L1＜1%。截至数据发布时，仍有33.3%的患者在接受治疗。 试验结果显示，在81例病灶可评估的患者中，整体临床缓解率达到了50.6%，疾病控制率达到87.7%。 亚组分析结果显示，非鳞非小细胞肺癌患者的临床缓解率和疾病控制率分别为45.8%和89.6%，鳞状肺癌患者的临床缓解率和疾病控制率分别为57.6%和84.8%。 截至数据发布时，患者的中位无进展生存期为5.9个月，且仍有82%的患者保持存活，12个月以及15个月生存率均为74.9%，且不论患者PD-L1表达水平如何，生存期的趋势相近。 换句话说，不论患者癌细胞的PD-L1表达水平如何，都能够获得比较长的生存期；且与大多数的免疫治疗相似，KN046有望使一部分从治疗中获益的患者，获得非常长的生存期（总生存期图像的“长尾”）。   02 食管癌：联合同步放化疗，疾病控制率94.4% 根据2021年ASCO胃肠道研讨会上公开的一项临床试验数据，18例接受了KN046联合同步放化疗的复发或转移性食管癌患者，整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率94.4%。 亚组分析结果显示，接受3 mg/kg剂量治疗的患者，疾病控制率为100%；2例患者达到了临床完全缓解。   2020年9月，KN046获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方认可用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。 当然，KN046并非唯一一款取得了显著疗效的“双抗”。同样由我国药企研发、同为PD-1/CTLA-4“双抗”的AK104也已经获得了FDA授予的快速通道资格，在2021年ASCO会议上也公开了部分研究结果。 AK104 01 肝癌：疾病控制率77.8% 截至2021年2月1日，30例不可切除的晚期肝细胞癌患者接受了这项Ⅱ期试验。其中18例患者病灶可评估，整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率为77.8%。   免疫检查点“黄金搭档”：PD-1+CTLA-4 既然提到了这对免疫检查点的“黄金搭档”，那么我们就带大家简单地了解一下这两个靶点以及相关免疫药物的基本原理。 PD-1和CTLA-4同属于T细胞表面抗原（免疫检查点）中的封闭抗体。其共同点在于，这两类抗原受到激活时，都会对T细胞的功能产生抑制。 图中左侧为激动性抗体（agonistic antibodies），右侧为封闭抗体（blocking antibodies） 以PD-1/PD-L1这对免疫检查点为例。与PD-1相对应的免疫检查点为PD-L1，位于其它细胞的表面，与PD-1结合时可以将其激活，并使T细胞将表达了PD-L1的细胞识别为健康细胞。 图片来源：搜狗百科 但通常情况下，癌细胞表面PD-L1表达水平通常会比健康细胞更高，对于T细胞功能的抑制效果更强，甚至可能导致癌症患者的免疫功能下降。 PD-1/PD-L1抑制剂抗癌的机理就在于，通过一些人工制造的抗体，将PD-1与PD-L1之间的结合过程阻断，从而避免T细胞错误地将癌细胞识别为健康细胞。 图片来源：搜狗百科 越来越多的临床前研究，以及临床试验的证据证实，一些不同的免疫途径之间存在互补的相互作用，同时抑制两个免疫检查点，能够进一步提升免疫治疗的效果。 从“双免疫”到“双抗”，免疫治疗“强强联手” 从PD-1抑制剂到PD-L1抑制剂，从两药联合的“双免疫疗法”到以一款药物达到相似疗效的“双抗”，再到后来的双免疫联合化疗、双免疫联合靶向、“双抗”联合化疗等等，免疫药物的潜力正在得到越来越充分的发掘。   我们相信，未来会有更多、疗效更出色的新药与新方案问世，让2021年成为一个真正的免疫治疗“突破之年”。      

文章来源：国际肝胆资讯 今日，PD-1抑制剂联合方案一线治疗晚期肝癌的III期ORIENT-32研究荣登顶级期刊杂志《柳叶刀》。这也是全球首个达到主要研究终点的肝癌一线III期研究。     在今年年初，CDE 官网显示，信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗）一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌适应症的申请拟纳入优先审评审批。这是信迪利单抗的第 5 项适应症，值得注意的是，对于肝癌适应症，目前尚无其他国内产PD-1 单抗申报一线治疗。     其实，在肝癌一线治疗中，不是没有尝试过免疫治疗，但都未见成效。此前，BMS宣布其PD-1单抗纳武利尤单抗在单药一线治疗HCC肝癌的III期临床CheckMate-459中，没有能够击败索拉非尼，未达到预设的OS终点（HR=0.85 [95% CI: 0.72-1.02];p=0.0752）。而在今年的ASCO会议上，也公布了帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌的疗效。研究人员报告了KEYNOTE- 224队列2的结果，纳入了51例未接受过全身治疗的晚期HCC患者，接受K药（200mg，每3周一次）单药治疗。所有患者的ORR为16%，中位DOR未达到；DCR是57%。中位TTP为4 个月。中位PFS为4个月，中位OS为17个月。18个月的PFS率为16%，18个月的OS率为46%。14%的患者出现3级及以上不良反应。可以看出，免疫单药在肝癌一线中的疗效仍有待考量，而联合治疗则成为新的研究方向。   ORIENT-32研究达主要终点，开启国产联合新篇章 ORIENT-32是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。结果表明，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS为62.4% vs 48.5%。与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。同为与索拉非尼对比的“T+A“组合，信迪利单抗联合达攸同也并未表现出劣势。   在ORIENT-32研究中，信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡和疾病进展风险。且完全是针对中国人群的研究，纳入了571例中国肝癌患者，其中大部分为乙肝患者，更符合中国国情，所以对中国肝癌患者来说，信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗的疗效更具参考价值！此方案一旦获批，将是首个获批肝癌一线的国产组合，信迪利单抗也将成为首个获批肝癌一线的国产PD-1，为无法切除或转移性肝癌患者提供新的治疗选择。     再说到大家非常关心的价格问题，信迪利单抗目前已进入医保，价格为2843元（4ml/100mg），达攸同价格也仅为1188元（4ml/100mg）。以60kg肝癌患者为例，联合治疗2个疗程的价格为32756元，可以看出，大大降低了肝癌患者的经济负担，性价比更高！而且，达伯舒“舒心可依”患者救助项目已经正式开启，首轮“2+2“，购买2周期（4瓶）即可获得2周期（4瓶）药品救助，前四周期仅支付1.1万元；后续“5+N”，购买5周期（10瓶）可救助至疾病进展，但累积使用达伯舒最多不超过24个月，整个治疗总费用3.98万元封顶，切实帮助患者家庭减轻经济负担。   目前，肝癌领域联合治疗研究盛行，而ORIENT-32是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。我们也期待这一方案的肝癌适应症申请能早日获批上市，造福更多肝癌患者。   参考资料 Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study  

对于PD-1抑制剂这个风头正劲的抗癌神药而言，临床上医生和患者们都可谓是“又爱又恨”。 爱的是PD-1抑制剂的疗效确实令人惊艳，横跨数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 而恨的则是它实在算不上高的治疗有效率：在临床试验中，PD-1抑制剂仅对约20%的肿瘤患者产生应答。 有患者把使用PD-1抑制剂的过程比作买彩票，所有患者都愿意去尝试这个充满希望的药物，但在PD-1抑制剂有效的20%幸运儿背后，是高达80%的患者面临着PD-1疗效不佳或完全无效的困境。如何提高PD-1抑制剂的疗效，成了临床中所有研究者们都在努力的方向。 时至今日，如何提高PD-1抑制剂的疗效我们已经有了不少研究成果：PD-1联合化疗、PD-1联合放疗甚至是PD-1联合靶向药物，都能在治疗中起到“1+1>2”的效果，但所有联合都是依靠其他抗癌药物来提升治疗效果，并不适用于所有使用PD-1的患者。 就在我们的日常生活中，有没有什么有效的办法来增强PD-1抑制剂的疗效呢？这方面临床中也有不少研究。接下来我们要给大家介绍的几个重要的日常手段，就能最大程度上起到增强PD-1抑制剂疗效的作用。 01 重要的事情说三遍千万不要滥用抗生素！ 对于使用PD-1抑制剂的患者来说，在日常生活中需要注意最重要的一点，就是一定不能滥用抗生素。   早在两三年前，科学家就已经发现大剂量广谱抗生素的使用，会使病友机体内的免疫反应紊乱，大幅度虚弱PD-1抑制剂的疗效。   国内外众多研究多次提示，相比于在PD-1抑制剂治疗期间，没有使用过大剂量广谱抗生素的患者，那些接受了广谱抗生素治疗的患者，有效率打折，生存期减半。（详情参考：权威发布！PD-1治疗期间使用抗生素，生存期减半！）   关于抗生素削弱PD-1疗效的研究，不仅在国外发生，国内上海市胸科医院的陆舜教授在中国病人里也发现过类似的结论。   近期一项汇总了757名接受PD-L1抗体T药治疗的晚期肺癌病例资料的研究，再一次发现了同样的结论：   757名患者中，有169名患者在接受T药治疗期间曾同时接受过广谱抗生素治疗。接受过广谱抗生素和没有接受过广谱抗生素的患者，病情严重程度类似，接受T药治疗后，疗效却大不相同。   结果显示：没有接受过抗生素治疗的患者，中位总生存时间为14.1个月，接受过抗生素治疗的患者仅为8.5个月——抗生素的使用，让患者死亡风险增大了20%，生存期明显缩短。   02 肠道菌群可能是PD-1抑制剂“药引子”，健康完整的肠道菌群环境或可提升PD-1有效率 谁也想不到，看似和癌症毫无联系的肠道细菌，居然能决定PD-1抑制剂的有效率！举个形象的例子，肠道细菌很可能扮演了PD-1抑制剂的“药引”，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抑制剂这个“抗癌神药”很有可能无效。   一个是高大上的“抗癌神药”，另一个是鲜有关注的人体细菌微生物。早在2015年，研究者们就已经将它们联系在一起了。（咚咚在过去的文章中有过详细报道，详情参考：吃屎抗癌: 这些癌症患者为了求生, 自建了“DIY粪便移植工厂”）   2015年起，研究者们先后通过临床试验证实了肠道菌群的状态对小鼠模型中肿瘤的PD-1治疗疗效有决定性作用，将PD-1有效人群的肠道菌群移植到患癌小鼠模型中，小鼠的PD-1治疗也大多有效；反之PD-1无效患者的肠道菌群也会导致小鼠的PD-1治疗无效；法国与美国先后进行了三个临床试验，证实肠道菌群更为多样的癌症患者使用PD-1抑制剂的疗效更好，   无论是临床试验还是理论研究，肠道菌群都在PD-1抑制剂治疗期间扮演了重要的角色。因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你需要： ● PD-1抑制剂使用期间，尽量不使用抗生素； ● 在患者的日常生活中，尽可能保证结构平衡的饮食，确保肠道菌群健康完整；可在患者日常饮食中，适当增加酸奶（含双歧杆菌）等食物； ● 必要时候可以服用一些药用益生菌药物（如金双歧、培菲康等，在医生的指导下服用）。 03 维C联合PD-1抑制剂，即“暴露敌军”，又“强化友方” 维生素C是我们每个人每天都要接触到的，最常见的营养物质。为了增强PD-1抑制剂的疗效，科学家们把主意打到了维C身上。   研究者们之所以考虑使用维C来帮助提升PD-1抑制剂有效率，是出于它所具备的两个特质： ● 维生素C可以改变肿瘤细胞的状态，从而增加肿瘤细胞的抗原性，让其更容易被免疫细胞杀死。经过维生素C预处理过的肿瘤细胞，被免疫系统杀死的比例大致会增加21%； ● 维生素C可以增强免疫细胞的功能。对于抗癌主力的CD8+T细胞，研究显示经过维C的处理可以改变CD8+T细胞的“杀伤力”，让CD8+T细胞的对肿瘤细胞的杀伤力增强2.8倍。 既让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现，又增强人体免疫细胞“杀伤力”，双管齐下能不能让PD-1有效率提升？ 在小鼠试验中，通过“超大剂量”的维C与PD-1抑制剂联合使用，“围剿”肿瘤细胞的免疫细胞显著增多；经过联合治疗的小鼠，体内的肿瘤组织较PD-1抑制剂单药治疗的小鼠缩小比例超50%。 “围剿肿瘤”的免疫细胞在PD-1+维C联合下显著增多 虽然临床实验中，研究者们采取了“超大剂量”的维C联合治疗（相当于人体每天注射140~280g的维生素C，远高于正常用量），但维C对于肿瘤免疫原性的增加与免疫细胞杀伤力的增强效果是毋庸置疑的。 因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你可以：日常生活中，适量服用一些维生素C补充剂，帮助免疫治疗拥有更佳疗效。 04 二甲双胍联合PD-1抑制剂，“神药”联合，大幅提升免疫治疗有效率 […]

国内肠癌患者可以用上K药了！   今日，默沙东宣布，其PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达®，国内俗称“K药”）在国内获批消化道肿瘤新适应证，用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的，转移性或不可切除高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型（MSI-H/dMMR）结直肠癌患者的一线治疗。   凭借重磅临床研究KEYNOTE-177，K药登顶肠癌一线治疗，而就在刚刚过去的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，KEYNOTE-177研究也更新了总生存期（OS）分析结果：   K药在MSI-H或dMMR肠癌一线治疗中完胜标准化疗，3年生存率高达61%，中位OS尚未达到，或将超过4年！ 1 MSI-H/dMMR到底是什么来头？ 肠癌都应检测吗？ 不少咚咚的新朋友可能会奇怪，什么是MSI-H/dMMR呢？有哪些特点？对付这种类型的肿瘤，我们有什么“绝杀武器”吗？ 其实过往咚咚有过很多科普，也分享过一些MSI-H/dMMR肠癌的患者故事。简单来说，MSI-H和dMMR代表两种不同检测方法所产生的结果，但它们代表的临床指导意义非常类似，可以理解为dMMR≈MSI-H。 当发生dMMR时，DNA复制纠错的能力降低，引起基因组的不稳定性，癌症发生的风险增加。MSI-H/dMMR可能发生于胃癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤中，在肠癌中较为常见，约15%肠癌患者具有MSI-H/dMMR。实际上，在目前的临床实践中，MSI-H/dMMR是肠癌诊疗的常规检测指标，但以往通常作为遗传性疾病（如林奇综合征）筛查和预后分层的参考。 而随着免疫治疗对生物标志物的不断探索，研究发现，具有MSI-H/dMMR的肿瘤细胞其实更容易被免疫系统识别和消除，这也恰恰使其更适合用帕博利珠单抗为代表的免疫抑制剂进行治疗。通过免疫治疗药物阻断免疫逃逸的通路，恢复免疫系统的敏感性，可以获得更显著的疗效。MSI-H/dMMR自此也成为精准筛选免疫治疗获益人群的重要生物标志物。 早在2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）就已经批准了帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR晚期实体肿瘤的治疗；2020年6月，FDA又批准其用于一线治疗MSI-H/dMMR的不可切除或转移性结直肠癌。 基于以上发现，目前国内外结直肠癌诊疗指南均推荐患者检测MSI-H/dMMR，检测结果不仅具有遗传性疾病筛查和预后分层等传统临床意义，更是作为指导免疫治疗用药的重要依据。 2 MSI-H/dMMR肠癌 锁定最佳CP—K药 我们再来认真看下此次帕博利珠单抗能够获批肠癌一线治疗的KEYNOTE-177研究。KEYNOTE-177研究是一项全球多中心的大型III期临床试验，共纳入了307位不可切除或转移性的MSI-H/dMMR结直肠癌患者，以1：1的比例随机分到K药组和标准化疗组中，其中化疗组患者如果出现了治疗无效疾病进展，可以交叉到K药组中继续接受治疗。   结果显示： ● 目前随访时间接近4年，K药组和化疗组的3年生存率分别为61%和50%，化疗组中约有60%的患者在后续治疗中选择了免疫治疗； ● K药组中位OS尚未达到（目前至少有49.2个月），降低了26%的死亡风险，化疗组的中位OS为36.7个月； ● K药组和化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为16.5个月和8.2个月，几乎翻倍； ● K药组的客观缓解率（ORR）为45.1%，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到；K药组的完全缓解率（CRR）为13.1%，是化疗组3.9%的3倍以上，意味着更多晚期肠癌患者可以实现肿瘤的完全消失； ● 安全性方面，K药组出现3级或以上治疗相关不良反应（TRAE）的比例为21.6%，仅为化疗组的三分之一，化疗组为66.4%。 过往使用常规化疗方案的晚期肠癌患者，中位OS往往不足两年。而在KEYNOTE-177研究中，化疗组的中位OS已经达到了36.7个月，K药组的中位OS更是有望超过4年！中间发生了什么？！ 原来，化疗组里面一共有154位患者，56位患者在化疗进展后选择了K药，还有37位患者选择了其他PD-1/PD-L1抑制剂，也就是说，约有60%的患者后续接受了免疫治疗，所以化疗组OS的数据也受到了免疫治疗的影响被进一步拉高了。 即使在这种情况下，K药组对比化疗组仍显示出了获益趋势，所以KEYNOTE-177研究的OS数据再次验证了：免疫治疗早用早好。K药用于MSI-H/dMMR晚期肠癌患者的一线治疗，让更多患者可以实现肿瘤的完全缓解和持久缓解，活过3年的患者达到了61%，安全性也优于其他化疗方案。而且从后续平滑的生存曲线来看，这其中大部分患者都有机会活过5年！也就是说，如果MSI-H/dMMR晚期肠癌患者尽早选择免疫治疗，其中一部分患者是有望得到“治愈“，其他患者也可以从免疫治疗的持久缓解中获益，迎来生存期和生活质量的大幅改善。 今年的中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌（CRC）诊疗指南更新，K药也被写入MSI-H/dMMR肠癌患者一线治疗的I级推荐，K药将成为肠癌一线治疗新标准。 如今帕博利珠单抗在华正式获批，将会有更多患者获益，这也将进一步为医生用药提供新选择，更好地满足患者的治疗用药需求。期待在医疗技术日新月异的现在，能有更多好药出现，伴随大家一起，活得更长而且活得更好！  

近日，消化道肿瘤领域第一个由中国研究者担任领导的全球Ⅲ期研究——替雷利珠单抗（百泽安®）RATIONALE 302研究闪耀登陆美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，这也是第一个且目前唯一取得食管鳞癌阳性结果的全球（含中国大陆地区）三期研究。 这项凝结了中国消化道领域顶尖专家心血的研究，凭借其优异的结果，让国际社会看到了中国的科研和临床诊疗水平，也看到了中国民族企业的雄心和格局。   RATIONALE 302研究是一项探索替雷利珠单抗对比化疗用于晚期二线食管鳞癌的全球、多中心、随机、 安慰剂对照、双盲III期临床研究。 研究显示：在全人群中，接受替雷利珠单抗治疗的食管鳞癌患者中位总生存期（OS）达8.6个月（vs 化疗组6.3个月），显著降低死亡风险超过30%；疾病缓解率（ORR）达到化疗组的2倍（20.3%vs 9.8%），且持续缓解时间更久（中位DoR 7.1个月vs 4个月）。 1 食管癌，中国痛、中国治 食管癌作为四大“中国特色”肿瘤之一，长期以来面临预后差、治疗方案缺乏的问题。根据世卫数据显示，食管癌每年全球新发患者约32.6万，其中中国患者占了一半。 在食管癌治疗中，手术治疗非常关键，可以让一部分患者达到癌症治愈的可能。但是，70%的食管癌患者由于发现晚，肿瘤负荷高，已经失去了手术机会，五年生存率仅为15%~20%。 更严重的是，这部分患者常在放化疗后复发，复发后再使用联合化疗方案生存期从3.4个月到11.5个月不等，在一年的生存时间线上苦苦挣扎。 另一方面，不少食管癌患者有吞咽困难的问题，营养摄取不足，身体较差，再加上化疗的副作用贫血、血小板低、脱发、呕吐恶心等，更是雪上加霜，有些患者甚至不是死于癌症，而是癌症带来的营养不良。 此外，全球食管癌病理类型分布存在巨大差异，中国食管癌患者95%以上为鳞癌，而欧美国家70%以上为腺癌。食管鳞癌和腺癌无论生物学特征还是临床病理特征、临床实践，都是存在很大差异的两种类型。因此，西方发达国家专家对于食管癌诊疗的研究和经验，与国内专家和患者所面临的挑战存在很大的差别。 因此，尽管在RATIONALE 302研究前，也有多项食管癌III期研究面世，但它们大都针对全类型食管癌患者，或者覆盖地区较为单一，始终存在一定的缺憾。而此次研究所纳入的全部为食管鳞癌患者，研究人群覆盖亚洲、欧洲和美国，且各地区和国家入组患者比例接近真实情况下全球食管鳞癌分布，因此意义格外重大。 2 傲人成绩，不同凡响 RATIONALE 302研究是一项探索替雷利珠单抗对比化疗用于晚期二线食管鳞癌的全球、多中心、随机、 安慰剂对照、双盲III期临床研究。该研究在全球10个国家132家中心开展（中国，日本，韩国，英国，法国，意大利，德 国，美国，西班牙，比利时），共入组512例患者，其中亚洲患者404例（79%）、欧美患者108例（21%）。 在对照组治疗方案选择上，RATIONALE 302研究充分考虑了不同国家和地区的临床实践差异，包含了三种选择的化疗（紫杉醇/伊立替康/多西他赛）作为对照。 疗效卓越 全人群： 对比化疗，显著延长患者总生存，达8.6个月（8.6个月 vs 6.3个月），显著降低死亡风险超过30%； 与化疗相比，替雷利珠单抗组有20.3%患者出现了肿瘤明显缓解，持续时间高达7.1个月，而化疗组中出现肿瘤明显缓解的患者比例仅为9.8%，缓解持续时间4个月；ORR 20.3% vs 9.8%，中位DoR 7.1个月 vs 4个月。 安全可靠 替雷利珠单抗组安全性更好 ≥3级的不良反应(46% vs 68%）以及≥3级治疗相关不良反应（TRAE）(19% vs 56%）发生率更低； 因治疗相关不良反应导致的治疗终止率也更低（7% vs 14%） 3 东方免疫之星，“食”不可挡   消化道肿瘤学科一度发展艰难，因为其肿瘤生物学行为非常复杂，早年国际上关注度不高，基础研究水平较低，起步也较晚。不同于肺癌、乳腺癌以及其他实体瘤新药研发成果层出不穷，食管癌和胃癌研究前些年遭遇了很多失败与挫折，不仅是国内，国际上也是如此。 […]

世界癌症领域的顶级盛宴，全球医疗人士瞩目的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今天已经进行到第三天了。 在最近一段时间中，咚咚始终在关注2021年ASCO年会中肿瘤领域取得的重要进展，并进行了跟踪报道。详情可参考近期咚咚癌友圈微信公众号近期的相关推送。 就在这两天，日本进行的一项全新重磅研究在ASCO会议中披露相关数据，这个名为WJOG8515L的临床试验对存在EGFR突变的非小细胞肺癌患者开展了招募，研究了这部分患者使用EGFR靶向药物耐药后，继续使用PD-1抑制剂的临床数据。 过去，对于EGFR突变的肺癌患者，我们在PD-1抑制剂的使用问题上我们始终没有一个标准答案：EGFR耐药后的肺癌患者，我们到底应不应该使用免疫治疗，疗效究竟又会如何？ 如今，通过这个重磅临床，我们终于有了了这个问题的标准答案： EGFR耐药后的非小细胞肺癌患者继续使用免疫治疗，有效率大幅下降，远低于同期进行化疗的疗效。   临床设计： 临床试验WJOG8515L是由日本学者开展的一项二期随机研究，该研究共纳入了102例晚期或复发性EGFR突变的非小细胞肺癌。所有患者均未接受过含铂化疗，但在EGFR突变情况上有一定差异： ○ 58例患者为1-2代EGFR靶向药物耐药，且T790M为阴性； ○ 35例患者为原发或继发T790M阳性，且经三代EGFR靶向药物治疗后进展； ○ 9例患者为三代EGFR靶向药物一线治疗后进展。 虽然患者EGFR耐药情况情况不同，但在这部分患者后续的治疗策略基本一致。所有患者都按1:1随机分配，52例患者接受纳武利尤单抗（O药）3mg/kg每二周一次的治疗；另50例患者接受培美曲塞（500mg/m2）联合卡铂（75岁以上AUC=5，其它AUC=6）每三周一次，四个疗程后疾病无进展的患者培美曲塞单药维持。 临床的结果让人非常震惊，“无往不利”的PD-1抑制剂疗效大不如人意： ● 在52例进行O药治疗的患者中，客观有效率（ORR）仅有9.6%，疾病控制率38.4%，中位无进展生存期仅为1.7月； ● 而在50例培美曲塞联合卡铂治疗的患者中，客观有效率达到了36.0%，疾病控制率76.0%，中位无进展生存期5.6月。 这个临床数据的对比非常明显：9.6%vs36%（客观有效率），38.4%vs76%（疾病控制率），1.7个月vs5.6个月（中位无进展生存期）。在治疗数据的各个方面，PD-1抑制剂的疗效都远差于培美曲塞联合卡铂的化疗方案。文章还进行了进一步的分析，所有患者无论PD-L1表达如何，O药的疗效同样均弱于培美曲塞联合卡铂的化疗方案。 WJOG8515L临床可能是首个直接针对EGFR耐药的非小细胞肺癌患者使用PD-1抑制剂疗效的临床研究，也为“EGFR耐药后谨慎使用PD-1抑制剂”这个结论给出了最为直接的证据。 当然，这个结论并没有直接否定EGFR耐药的肺癌患者使用PD-1抑制剂的方案。在我们既往的报道中，有临床研究证实了在EGFR靶向药物耐药后，使用PD-1抑制剂联合化疗的方案能有效提升患者的治疗有效率。（详情参考：惊天逆转, 推翻PD-1既往认知: 靶向耐药后PD-1治疗仍有奇效, 这些患者生存期大幅延长！） 通过一系列临床数据的对比，相信临床医生和患者们可以更好的进行非小细胞肺癌EGFR耐药后治疗方案的决策，创造更优异的疗效和生存期！  

文章来源：国际细胞临床与研究 UPMC Hillman 癌症中心和美国国家癌症研究所 (NCI) 的研究人员证明，改变肠道微生物组可以将从未对免疫疗法产生反应的晚期黑色素瘤患者（这种类型的癌症的失败率为 40%）转变为对免疫疗法有反应的患者。   这项原理验证 II 期临床试验的结果发表在《科学》杂志上。在这项研究中，来自 UPMC Hillman 的一组研究人员对所有可用疗法（包括抗 PD-1）都失败的黑色素瘤患者进行了粪便微生物群移植 (FMT) 和抗 PD-1 免疫疗法，然后追踪了临床和免疫学结果。NCI 的合作者分析了这些患者的微生物组样本，以了解为什么 FMT 似乎可以增强他们对免疫疗法的反应。 “FMT 只是达到目的的一种手段，”该研究的共同主要作者、医学肿瘤学家、UPMC Hillman 癌症免疫学和免疫治疗项目 (CIIP) 成员、匹兹堡大学医学助理教授 Diwakar Davar 医学博士说。医学院“我们知道肠道微生物组的组成——肠道细菌可以改变对免疫疗法产生反应的可能性。但什么是‘好’细菌？有大约 100 万亿个肠道细菌，个体微生物组中的细菌基因是人体微生物组的 200 倍。他们所有的细胞都放在一起。” 粪便移植提供了一种捕获多种候选微生物的方法，一次测试数万亿个，看看是否有“好”细菌可以使更多的人对 PD-1 抑制剂敏感。这项研究是最早在人类身上测试这一想法的研究之一。 Davar 及其同事收集了对抗 PD-1 免疫疗法反应非常好的患者的粪便样本，并在通过结肠镜检查将样本提供给以前从未对免疫疗法有反应的晚期黑色素瘤患者之前测试了传染性病原体。然后给予患者抗 PD-1 药物 pembrolizumab，它奏效了。 在接受 FMT 和抗 PD-1 联合治疗的 15 名晚期黑色素瘤患者中，有 6 名显示肿瘤减少或疾病稳定持续一年多。 “在这项试验中接受治疗的患者对第二次抗 […]

PD-1/PD-L1抗体+CTLA-4抗体（目前正式上市的只有伊匹木单抗，Y药），就是抗癌圈内大名鼎鼎的双免疫治疗。截至目前，双免疫治疗，尤其是PD-1抗体O药联合Y药，已经正式批准用于晚期肾癌、晚期非小细胞肺癌、晚期恶性黑色素瘤患者，在肠癌、肝癌等其他诸多实体瘤中也有亮眼的表现。详情可复习咚咚发表的旧文： ○ 抗癌新搭档: 双免疫药物连环击杀癌细胞, 有效率屡超60%, 获FDA认可！ ○ 曾经火爆的“O+Y”双免疫治疗现在如何了: 有效率提升近3倍, 今年又有新动作   双免疫治疗，在大部分实体瘤中的确是可以提高疗效、延长生存期，不过最大的问题就是免疫相关不良反应的防控。   相比于PD-1/PD-L1抗体，Y药单药的不良反应就已经增加不少。如果让PD-1/PD-L1抗体再联合Y药，那么3-4级较为严重的不良反应发生率将会达到50%以上，时不时出现的严重免疫相关不良反应，让病友和医生都心有余悸。也正是不可小觑的不良反应，限制了双免疫治疗的大规模推广。   如何在不影响疗效的前提下，尽可能降低治疗的不良反应，一直是学术界探索的焦点。   其中一个方向是开发减毒增效的新一代升级版CTLA-4抗体，目前这方面的努力还处于早期，有若干个升级版CTLA-4抗体正在世界各地开展临床试验，期待早日得出令人满意的结果。   第二个方向，就是在现有CTLA-4抗体的基础上，调整用药的剂量和使用次数，以期达到减毒增效的目的。   比如，一开始在晚期恶性黑色素瘤中，双免疫治疗的使用方法是O药1mg/kg+Y药3mg/kg，两者联合有效率高达60%左右，5年生存率接近50%，是有史以来无BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者最佳疗效。 但是，该方案不良反应发生率实在有些高。现在越来越多的专家建议微调一下，变成O药3mg/kg+Y药1mg/kg，或者K药2mg/kg+Y药1mg/kg，也就是说PD-1抗体用标准剂量，Y药的剂量大幅度下降。 应用这个方案，澳大利亚的MatteoS. Carlino教授开展过一项II期临床试验，153名晚期恶性黑色素瘤患者接受了治疗，中位随访3年多，结果发现：71.9%的患者可以顺利用完4次Y药，30.7%的患者成功用满2年的PD-1抗体，3-4级不良反应发生率为47.1%，由于不良反应无法耐受而提前停药的患者比例是35.9%。   这个不良反应的发生率和停药比例，虽然依然较高，但是相比于原来的方案，已经有所下降。 疗效方面：治疗的客观有效率高达62.1%，其中完全缓解率高达27.5%，3年的无疾病进展生存率为59.1%，而3年总生存率高达73.4%。 从上图的生存曲线推测，该方案的临床治愈率同样在50%左右甚至略高。   以上展示的是对免疫治疗最敏感的恶性黑色素瘤患者的数据，事实上，上述理念用于治疗其他癌症，也有一定的价值。   来自匈牙利的T.Bakacs教授报道了131例来自23种不同类型的、其他标准治疗均告失败的晚期实体瘤，接受上述调整后的双免疫治疗同时配合热疗，并酌情加上白介素2治疗的成果。   入组的患者主要是难治性的肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等对免疫治疗未必敏感的实体瘤，接受O药+Y药，并配合局部热疗以及酌情安排的白介素2治疗，结果显示：   31.3%的患者肿瘤大面积缩小，无疾病进展生存期为10个月，1年生存率高达66.5%。3-4级免疫相关的不良反应发生率为8.4%。   下面是一例双肺“天女散花”一样满肺都是转移灶的晚期三阴性乳腺癌患者，接受上述治疗后病灶基本消失的成功案例：   除了调整剂量，还有一种思路是调整用药的次数。   目前，多数专家认为CTLA-4抗体剂量调整到1mg/kg，3周用一次，总共用4次就可以了；有的专家甚至认为，6周用一次，用4次就可以了。   近期更有专家提出来，或许用1次就够了。今年的世界肝癌大会上，就有专家分享了一份利用单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体（PD-L1抗体是一直用到毒性无法耐受或者疾病进展）治疗晚期肝癌的数据。   这是一个2期随机对照临床试验，病人分成4组：第一组患者接受单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体；第二组接受单药连续使用的CTLA-4抗体；第三组接受连续使用的CTLA-4抗体联合标准剂量的连续使用的PD-L1抗体；第四组接受单药连续使用的PD-L1抗体……   这个临床试验设计之复杂，可见其实药企也不知道到底如何排列组合对病人获益最大，因此把各种可能性都进行了尝试。   结果显示：单次减低剂量的CTLA-4抗体联合连续使用的PD-L1抗体，这个组合似乎疗效最好。中位总生存期达到了18.7个月，基本相当于目前已经上市的“可乐组合”（K药+仑伐替尼）或者是国产的“双达组合”（PD-1抗体达伯舒+国产的贝伐单抗达攸同）。该组合的有效率数据也不错，客观有效率为24%，其中包括1.3%的患者肿瘤完全消失，疾病控制率为45.3%。 参考文献： [1]. Low-doseipilimumab plus […]

文章来源：找药宝典 食管癌作为我国高发、特色肿瘤，对其诊治近几年迎来了新的曙光，免疫治疗的出现显著提升了患者生存，并且自中国原研PD-1药物卡瑞利珠单抗大幅降价纳入医保后，又大大缓解了患者的经济压力。可以说，我国食管癌的治疗已进入了免疫治疗时代。业内多位专家表示，免疫治疗在二线已经取得了阶段性胜利，当下需要思考的是如何在一线治疗中乘胜追击。 近日 ，ESCORT-1st研究数据公布，显示卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂（TP）一线治疗晚期食管癌可显著延长患者的中位OS（15.3月 vs 12.0月，HR=0.70，P=0.0010），降低30%的死亡风险, 和中位PFS（6.9月vs 5.6月，HR=0.56 ，P < 0.0001)，同时提高客观缓解率ORR（72.1% vs 62.1%）。研究数据极为瞩目，充分证明食管癌一线使用免疫治疗是大势所趋。 一线免疫联合引领免疫新“食”代 01 ESCORT-1st研究：卡瑞利珠单抗联合化疗一线OS长达15.3个月 ESCORT-1st研究是由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授担任主要研究者，在全国 60 多家中心开展的一项评估注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合紫杉醇和顺铂对比安慰剂联合紫杉醇和顺铂用于晚期食管癌一线治疗的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床研究。 该研究共纳入 596 例受试者，均为中国晚期食管鳞癌患者。按照 1:1 随机入组，分别接受注射用卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂（n=298）或安慰剂联合紫杉醇和顺铂（n=298）。本研究联合治疗不超过 6 个周期，之后接受注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。该项试验的主要研究终点是由独立评审委员会（IRC）根据  mRECIST v1.1 标准评估的无进展生存（PFS）和总生存期（OS）。次要研究终点包括研究者评估的 PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。 研究结果表明，与化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位OS（mOS，15.3月 vs 12.0月，HR=0.70，95% CI, 0.56-0.88，P=0.0010），降低30%的死亡风险，同时也显著延长患者的中位PFS（mPFS，6.9月vs 5.6月，HR=0.56 ，95% CI, 0.46-0.68，P < 0.0001)，降低44%的疾病进展风险。卡瑞利珠单抗联合化疗组患者的客观缓解率更高（ORR，72.1% vs 62.1%），持续缓解时间更长（DoR，7.0个月 vs 4.6个月，HR=0.34，95%CI为0.14~0.92）。 安全性方面，两组中≥ 3级治疗相关的不良反应事件发生率相当（63.4％vs 67.7％），其中常见的≥ 3级治疗相关的不良反应事件是中性粒细胞计数减少（39.9％vs 43.4％）。  02 KEYNOTE-590研究：K药联合化疗一线治疗全球和中国亚组数据分析 KEYNOTE-590研究是一项评估帕博利珠单抗(K药）联合顺铂和5-FU一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌患者的疗效和安全性的随机对照、全球III期临床研究。共纳入749例不可切除的局部晚期或转移性食管癌患者，其中包括106例中国食管癌患者（14.2%），所有患者按照1:1随机分配至K药联合化疗组（n=373例）、或安慰剂+化疗组（n=376例），主要研究终点为根据 RECIST v1.1 […]

文章来源：基因药物汇   “双抗”即双特异性抗体，是一类能够同时作用于两个靶点的药物。在靶向治疗中，越来越多的“双抗”甚至“多抗”药物异军突击，包括著名的9靶点“神药”卡博替尼，以及经典的“治愈系”广谱抗癌药恩曲替尼在内，许多多靶点的药物发挥出了单靶点药物难以达到的疗效。 在免疫药物当中，同样有一部分免疫检查点抑制剂能够同时作用于两个免疫检查点。这些免疫药物被称为“第二代”的免疫检查点抑制剂，许多研究都已经明确地证实，其疗效远远超过了单靶点的药物治疗方案，不良反应又远远少于两药联合的方案的既往数据！ “孤儿药”、“快速通道”，“双抗”的潜力备受瞩目！ 在疗效与不良事件两个方面显著的进步，使双特异性抗体受到了医学界的重点关注。“孤儿药”、“快速通道”，各类头衔与优待纷至沓来，帮助这支“新战队”快速进入抗癌的“战场”。 01 KN046：已获孤儿药资格，覆盖10余个癌种！ KN046是一款由我国企业自主研发的双特异性抗体药物，对于PD-L1和CTLA-4均有良好的抑制效果。 即使是在双免疫联合方案中，PD-1/PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂的组合也是一个大热门，KN046的诞生自然收到了广泛的关注。 2020年9月，KN046获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方认可用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。目前，在澳大利亚与中国两个中心，KN046的临床试验已经覆盖了非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等10余个癌种、近20项不同阶段的临床试验，结果均比较理想。 01 疾病控制率82.1%，无进展生存7.3个月！ 根据最近一次世界肺癌大会（WCLC）上公开的数据，研究中共纳入63例患者，分为A（30例）、B（33例）两个试验组，两组患者的基线水平差别不大，A组患者用药剂量稍低（3 mg/kg vs 5 mg/kg）。 截至2020年7月27日的结果显示，A组患者的整体缓解率为10.7%，疾病控制率82.1%；B组患者的整体缓解率为15.6%，疾病控制率62.5%。 患者的中位无进展生存期为3.7个月；3、6、9个月的无进展生存率分别为64.1%、36.6%、34.2%，总生存率分别为91.4％、86.9%和81.0%。 在鳞状细胞肺癌患者亚组中，中位无进展生存期为7.3个月，3、6、9个月无进展生存率分别为80.0%、55.9%、46.6%，总生存率分别为100.0%、88.2%和88.2%。 与前期公开的、KN046治疗曾接受过免疫治疗且疾病持续进展的患者的疗效数据相比，此项试验中纳入的、曾接受过化疗的患者，明显从KN046治疗中获益更多，整体生存期更长。 02 疾病控制率52.0%，无进展生存期2.69个月 根据中国中心的Ⅰa/b期KN046-CHN-001试验研究结果，在29例曾接受过免疫检查点抑制剂治疗失败的患者中共25例患者疾病可评估，KN046治疗的整体缓解率为12.0%，疾病控制率52.0%。 所有患者中位无进展生存期2.69个月；3个月无进展生存率41.0%，6个月无进展生存率21.9%；6个月生存率88%，9个月生存率58.7%。 02 AK104：已获快速通道资格 而KN046并非唯一一款我国自主研发的“双抗”，另一款由我国企业自主研发、抑制PD-1与CTLA-4的双特异性抗体药物AK104同样已经展现出了非凡的潜力，并且已经获得了FDA授予的快速通道资格。 01 缓解率：47.6% vs 11.9%~36.4% 在不久前刚结束的2020中国肿瘤免疫治疗会议上，研究者公开了AK104治疗经治的复发或转移性宫颈鳞癌患者，整体缓解率达到47.6%，显著超过了既往试验中，Balstilimab+Zalifrelimab的整体缓解率20.6%，O+Y组合（纳武单抗+伊匹木单抗）的整体缓解率23.1%~36.4%，以及PD-1抑制剂Balstilimab单药的11.9%，和派姆单抗单药的14.3%（PD-L1阳性患者）。 02 不良事件：12.9% vs 37.0% 在不良事件方面，AK104治疗患者的3级或以上不良事件发生率为12.9%，与其它PD-1抑制剂单药治疗相当，显著低于O+Y治疗的28.9%~37.0%。 目前，这款药物的中国中心临床试验正在招募国内患者。 03 M7824：具有广谱抗癌潜力，多中心临床试验进行中 国际范围内，针对双特异性抗体药物的研究同样丰富。Bintrafusp alfa（代号M7824）是一款由默克公司研发的双功能抗体蛋白，能够同时拮抗TGFβ与PD-L1两个靶点。 临床前研究已经证实，PD-L1和TGFβ途径之间存在一定的互补的相互作用。这意味着，与PD-L1和CTLA-4等组合相似，PD-L1和TGFβ这对组合也有潜力成为一对全新的免疫治疗“搭档”。 目前，M7824治疗最大样本的研究来自非小细胞肺癌领域。Ⅰ期NCT02517398试验中纳入了80例晚期经治的非小细胞肺癌患者，治疗结果显示，所有亚组患者的整体缓解率为21.3%。 其中，500 mg剂量组患者的整体缓解率为17.5%，1200 mg剂量组的患者整体缓解率为25.0%；而在1200 mg剂量组中，PD-L1表达阳性的患者整体缓解率为36.0%；在PD-L1表达水平≥80%的患者亚组中，患者的整体缓解率更是达到了85.7%！ 此外，M7824还展现出了出色的广谱抗癌潜力，在包括腺样囊性癌、肛门癌、支气管肺鳞癌、子宫颈癌、脊索瘤、结直肠癌、胰腺癌及小肠癌等多个实体瘤的治疗当中同样展现出了良好的潜力。 其中的这一例宫颈癌患者，更是达到了完全缓解！ 有趣的是，完全缓解的子宫颈癌和部分缓解的肛门癌均为HPV阳性的患者，而部分缓解的胰腺癌患者普遍存在错配修复缺陷（HRD）。 目前为止，M7824还是一款“初出茅庐”的新药，正在进行各类临床试验，逐渐扩展适应症。包括美国、英国、加拿大、澳大利亚、欧洲、韩国、日本等多个国家与地区都已经开展了M7824的临床试验项目，验证在各类癌症以及患者人群当中M7824的治疗效果。近期，中国中心的临床试验也已经开启，正在招募患者。 双靶点免疫药物，再掀免疫治疗热潮！ […]

文章来源：环宇达国际医讯   近15年，肺癌基因组测序取得了前所未有的突破，各类致癌突变如EGFR,ALK,ROS1,MET,BRAF….的发现，使癌症学家们不断努力研发出一代又一代靶向药物，让肺癌患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。 近两年，在众多靶点中大放异彩的新一代“钻石”基因NTRK，也给肺癌患者带来了长生存的惊喜！ PD-1都救不了的晚期肺癌，这款新型药物迅速清退肿瘤！ 2015年10月，60岁的M女士被确诊为IIIA期（T2aN2M0）肺腺癌，幸运的是还有手术机会，手术切除了左上肺叶和左纵隔肺门淋巴结清扫，非常顺利。出院后，M女士以为手术可以让自己一劳永逸，于是拒绝了所有的辅助治疗，也没有按时复查。 2019年6月，M女士突然出现了呼吸困难，前往医院检查才发现，癌症已经到了晚期，出现了肺部和胸膜的转移，并且出现了大量的胸腔积液，好在近两年肺癌的靶向和免疫治疗已经发生了范式的转变，晚期肺癌已经不像过去几年只能选择化疗了。 幸运的是，在进行了全基因检测后，M女士的报告显示：肿瘤细胞的PD-L1表达为20–30％，TMB为58.58突变/ Mb，这说明，M女士是非常有可能获益于免疫检查点抑制剂的治疗，但同时，M女士还存在一种罕见的突变类型NCOR2-NTRK1融合蛋白，这也是国内目前发现的第一例NCOR2与NTRK1的融合病例。针对这种突变类型，目前FDA获批上市的药物有拉罗替尼和恩曲替尼。 由于当时国内还没有拉罗替尼，于是M女士先接受了PD-1抑制剂卡瑞珠单抗（中国江苏恒瑞药业有限公司）（200 mg /次，每周两次）的治疗，但不幸的是，PD-1并没有起效，接受治疗两个月后CT复查显示，转移病灶仍在扩大，病情进展（图 1C）。 这时，M女士迎来了一个好消息，拉罗替尼在国内的临床试验证实开始了，于是经过严格的筛选成功入组开始接受这款被誉为“治愈系”抗癌药拉罗替尼的治疗。 这款药物就像是NTRK融合的“克星”： 一个月后，胸部CT扫描显示某些病变的体积减少了30％（图 1d）； 2个月后，肿瘤病灶持续缩小到50％（图 1 e）； 在2020年3月，进一步CT扫描显示，M女士的部分病灶显着降低或甚至消失（图 1F）。 截止到2020年12月文献发表时，M女士仍在接受拉罗替尼的治疗，并且病情控制良好。 图一 客观缓解率77%！拉罗替尼为肺癌患者带来长生存希望 2018年11月26日，整个医疗界和癌友圈都为一款FDA新批准上市的抗癌药物沸腾，这就是全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药–Vitrakvi ®（拉罗替尼，larotrectinib，下文统称拉罗替尼），用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的实体瘤治疗。这在肿瘤治疗史上是一个振奋人心的里程碑。 而让肺癌患者振奋的是，2019年的NCCN指南更新，已经将拉罗替尼纳入NTRK融合阳性非小细胞肺癌一线治疗！ 这款新药之所以让肺癌患者感到振奋，是因为最新的数据显示，对于晚期肺癌，即便是有脑转移，接受拉罗替尼治疗的反映率也很高，并且持久性良好，显著延长了晚期患者的生存期。 在近期的世界肺癌大会上最新公布了拉罗替尼治疗NTRK融合阳性非小细胞肺癌数据，结果非常振奋人心。 一共14名接受拉罗替尼的肺癌患者，其中13例肺癌细胞肺癌，一例小细胞肺癌，并且一半的患者出现了脑转移。 结果显示：在13例可评估患者中，客观缓解率（ORR）高达77％，还有2例患者出现了完全缓解（CR），这意味着影像学检查显示病灶完全消失，另外还有8例部分缓解（PR）及3例病情稳定（SD）。 对14例患者进行的研究者评估中，客观缓解率（ORR）为71％，其中1例患者完全缓解（CR），9例患者部分缓解（PR）和3例病情稳定的患者。 其中，7名存在脑转移的患者，客观缓解率为57%，一年的总生存率高达91！ 2020年世界肺癌大会 我们看到Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好，未观察到进行性中枢神经系统事件; 这种安全性表明长期治疗是可行的。对于非小细胞肺癌患者来说，这款药物又给了大家新的希望。 NTRK融合肺癌患者需要了解的五个问题 看到上述振奋人心的介绍，是不是又让山重水复疑无路的肺癌患者多了一份希望，但是想使用这款“传奇”神药有个硬性条件，必须含有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。那么肺癌患者该如何检测NTRK融合呢？一般的基因检测可以吗？我们先来了解以下几点： 一，TRK融合有哪些融合类型？各占比多少？ TRK融合包括TRKA （NTRK1）（约占45%）、TRKB （NTRK2）（约占2%）和TRKC（NTRK3）（约占53%）。 二，肺癌中常见的NTRK融合是哪个？ 肺癌常见的是 TPR-NTRK1融合。耐药突变可能是：NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突变。 三，肺癌患者中NTRK融合人群有多少？ NSCLC 的患者中有 0.2% 存在 NTRK 融合，通常不与其它致癌驱动因子（如 […]

由致癌基因突变导致的新生抗原，是近年来肿瘤免疫治疗领域关注的焦点，利用新生抗原，可以设计各种各样的新型的抗癌免疫治疗： 比如，直接把新生抗原肽做成疫苗，注射给病人； 或者，利用新生抗原，筛选出抗癌特异性的T细胞，做成免疫细胞回输治疗； 再如，利用新生抗原刺激树突细胞，形成具有抗癌特异性的树突细胞疫苗。 关于新生抗原的基本理念和技术进展，其实咚咚之前的文章已经做了介绍，欢迎大家先复习如下的旧文： — 往期回顾 — 个性化肿瘤疫苗：“定制”肿瘤免疫方案，开辟全新抗癌方式！ 疗效惊艳! “私人定制”的抗癌疫苗数据公布,大幅提升患者免疫治疗有效率   近期，华西医院的专家在国内外既往研究的基础上，设计了一款新型的免疫治疗方案：新生抗原+树突细胞+PD-1抗体。具体的操作是这样的： 第一步 拿患者穿刺活检或者手术标本，进行深入的基因突变、RNA表达、HLA配型、抗原肽结合等多种复杂的检测，预测潜在的新生抗原； 第二步 从患者外周血中分离和培养树突细胞； 第三步 合成新生抗原特异性的抗原肽，利用这些抗原肽刺激树突细胞成熟和分化，将树突细胞改造了疫苗； 第四步 在正式接种这种新型的新生抗原肽激活后的树突细胞疫苗之前，先接受环磷酰胺化疗预处理，改造患者身体内原有的免疫环境； 第五步 正式接种树突细胞疫苗，同时在一部分患者中联合PD-1抗体。 下图展示了这种三联疗法大致的流程图：   这项前瞻性临床试验，一共入组了招募了18名晚期难治性肺癌患者，其中绝大多数都已经经历了各种化疗、PD-1抗体免疫治疗等常见的标准治疗。入组后有1名患者，穿刺活检失败，无法获得足够的组织标本，进行基因检测等后续分析，留下17名患者。 经过细致的检查和分析后，有3名患者没有解析出靠谱的新生抗原肽，有2名患者在树突细胞疫苗研制出来之前就因为疾病进展而退组了，最终有12名患者真正接受了治疗，其中有5名患者接受了完整的三联疗法（新生抗原+树突细胞+PD-1抗体）。 整个治疗方面，副作用可耐受，没有观察到特别的严重不良反应。 疗效方面：12名接受治疗的患者，3名患者肿瘤明显缩小，另外有6名患者肿瘤保持稳定，抗癌控制率高达75%；疗效维持时间最长的患者已经接近2年。 除了上述冰冷的数字之外，还有几个有趣的成功案例： 首先，4名对PD-1抗体单药治疗无效的晚期难治性肺癌患者，接受新生抗原激活的树突细胞疫苗治疗后，2个病人肿瘤明显缩小（其中一个病友肿瘤缩小了80%）、2个病人肿瘤稳定——言外之意，新生抗原激活的树突细胞疫苗，可以逆转PD-1抗体单药的耐药。 下图显示患者靠近下腔静脉的转移瘤基本消失，肾上腺转移以及盆腔巨大转移灶明显缩小： 其次，也有患者对新生抗原激活的树突细胞疫苗无效的患者，加上PD-1抗体后，肿瘤明显缩小。有一例肺腺癌肝转移患者，3种标准治疗失败后，入组接受了新生抗原激活的树突细胞疫苗治疗，治疗后肺部肿瘤较前增大，这时候患者又加上了PD-1抗体，结果显示：肿瘤活性明显降低，肿瘤组织中心出现囊性坏死。 最后，本研究的确发现：那些疗效好的病友，接种新生抗原激活的树突细胞疫苗后，外周血中可以检测到针对新生抗原特异性的免疫反应，而且这些免疫反应的强度与似乎与疗效存在一定的正相关。         参考文献： [1]. Personalneoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitopespreading in patients with melanoma.Nat Med 2021.  doi: 10.1038/s41591-020-01206-4. […]

2020年6月，两个PD-1免疫检查点抑制剂在国内同时获批用于二线治疗不可切除的局部晚期或转移性食管鳞癌。自此之后，食管癌免疫治疗的临床研究全速推进，多项在全球和中国国内开展的临床研究公布结果，把食管癌免疫治疗迅速从晚期的二线治疗推进到晚期一线治疗，以及局部晚期食管癌的术后辅助和术前新辅助治疗领域。 2020年9月召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布了PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称K药）联合顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU）一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌疗效和安全性的III期临床研究（KEYNOTE-590）的结果：无论是在意向治疗（ITT），还是食管鳞状细胞癌（ESCC），或PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群中，K药联合含铂化疗（顺铂和5-氟尿嘧啶）一线治疗的总生存（OS）、无疾病进展生存（PFS）、肿瘤客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据均显示了相比单纯含铂化疗一线治疗显著的优越性，安全性数据则与标准化疗相当。 KEYNOTE-590：整体人群和分类亚组人群的OS 基于KEYNOTE-590的研究结果，继美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的2020 V5版食管癌及胃食管交接部癌指南首次更新推荐后，至目前最新的2021 V2版均优先推荐K药联合含铂（奥沙利铂或顺铂）化疗方案用于一线治疗PD-L1 CPS≥10的不可切除局部晚期、局部复发或转移性的HER2表达阴性的食管癌。美国食品药品监督管理局（FDA）也随后批准该治疗方案用于不可切除局部晚期或转移性食管癌的一线治疗，无论患者PD-L1表达情况。 临近2020年尾声，多个由中国食管外科专家牵头开展的免疫联合化疗或放化疗用于局部晚期食管癌新辅助治疗的I/II期临床研究在国际学术舞台公布了令人兴奋的结果。其中，K药联合同步放化疗新辅助治疗方案带来的术后病理完全缓解（pCR）率达到55.6%。这些研究结果让食管癌免疫治疗的“战火”迅速蔓延到可手术的局部晚期食管癌的新辅助治疗阶段。 在刚刚结束的中国临床肿瘤学会（CSCO）2021年指南大会上，包括K药在内的多个PD-1免疫检查点抑制剂获得《2021CSCO食管癌诊疗指南》的II级专家推荐，用于转移性食管癌的一线治疗。 《2021CSCO食管癌诊疗指南》对于转移性食管癌治疗的专家推荐 《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》更是仅给予K药一个PD-1单抗I级专家推荐，用于一线治疗转移性食管癌（证据级别1A类）。 《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》对于食管癌免疫治疗的推荐意见和证据级别 K药联合含铂化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌的适应证已于2020年11月递交我国国家药品监督管理局（NMPA）并获得受理，有望于今年获批，这意味着，国内一线食管癌治疗格局将产生“巨变”。 在2021年CSCO指南大会召开期间，本平台特邀CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长、中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科黄镜教授，就免疫治疗进驻晚期食管癌一线治疗的意义，以及食管癌免疫治疗的未来分享了个人观点。 相比2020年的CSCO指南，新版的《CSCO食管癌诊疗指南》对于转移性食管癌的专家推荐意见有何更新？   黄镜教授：此次CSCO指南首次推荐免疫治疗用于晚期食管癌一线治疗。 基于KEYNOTE-590研究结果，新版指南给予K药联合含铂化疗一线治疗PD-L1 CPS≥10的人群（包括食管鳞癌和腺癌）II级专家推荐，证据级别1A类。基于在2020年ESMO大会公布的III期临床研究CheckMate-649的结果，同样给予纳武利尤单抗联合化疗一线治疗食管腺癌人群II级专家推荐，证据级别1A类。 更新版指南为何仅给予免疫一线治疗方案II级专家推荐？   黄镜教授：CSCO指南对于一个治疗方案的推荐不但要考虑该方案的疗效和安全性是否有循证医学证据支持，还要兼顾治疗方案的可及性。虽然我国NMPA已于2020年正式受理K药联合化疗一线治疗食管癌的申请，但目前还没有正式批准该治疗方案用于临床应用。鉴于此，此次指南仅给予该方案II级专家推荐；在该方案正式获批后，相信指南也会有所更新。 KEYNOTE-590研究结果显示，K药联合化疗一线治疗方案不但为PD-L1 CPS≥10的人群带来显著OS获益，而且为整体人群以及食管鳞癌人群带来显著OS获益。 为何此次指南仅推荐该一线治疗方案用于PD-L1 CPS≥10的人群？   黄镜教授：KEYNOTE-590研究结果为K药联合化疗一线治疗方案用于不可切除局部晚期和转移性食管癌带来了高级别的循证医学证据，但该研究结果也显示PD-L1 CPS≥10人群相比PD-L1 CPS<10的人群从该治疗方案中得到的生存获益更显著。 因此，在NMPA尚未批准该方案用于治疗全人群前，CSCO指南选择推荐该方案用于最有可能获益，以及获益最大的人群。在NPMA批准该方案用于全人群，无论PD-L1表达情况后，明年的CSCO指南也会做相应更新。就像今年最新版美国NCCN食管癌诊疗指南（2021 V2）是在美国FDA批准K药联合化疗一线治疗全人群适应证之前发布，所以也仅推荐该方案用于PD-L1 CPS≥10的食管癌人群；但下一版NCCN指南会就可能会根据FDA批准的适应证做相应调整。 那么，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗方案是否可用于PD-L1 CPS<10人群的治疗？ 黄镜教授：根据KEYNOTE-590研究结果显示，该方案为整体人群，以及食管鳞癌人群带来显著OS获益，这意味着适用人群应为全人群，无论CPS≥10与否；只是PD-L1 CPS≥10人群的获益几率可能更高，获益程度更大。 在转移性食管癌免疫一线治疗的临床实践中，您如何看待CPS检测的必要性？   黄镜教授：PD-L1 CPS值与K药治疗食管癌的疗效有一定的关联，但PD-L1作为食管癌免疫治疗疗效的预测标志物并不完美。所以在临床实践中，我认为有条件的话，可以选择检测PD-L1 CPS。但没有检测结果也并不代表不可以使用该治疗方案。 KEYNOTE-590是目前唯一公布结果的免疫一线治疗食管癌（包括鳞癌和腺癌）的III期临床研究结果。 该研究结果对于食管癌治疗有何意义？   黄镜教授：KEYNOTE-590是一个为食管癌治疗带来重大的突破的研究，它也是第一个免疫联合治疗一线治疗食管癌获得成功的研究，所以在食管癌治疗领域具有里程碑意义。而且，我认为该研究结果将不但为晚期食管癌，而且为局部晚期食管癌带来根本性的治疗模式的变革。 在KEYNOTE-590研究中，K药联合化疗带来45%的肿瘤客观缓解率（ORR）；若考虑疾病稳定（SD）的病人，其疾病控制率（DCR）更高。高ORR和DCR提示该治疗方案有助于提高可手术切除局部晚期病人的R0切除率和pCR率，提升远期生存获益。而对于部分不可手术切除的局部晚期病人，该治疗方案带来强效缩瘤，降低肿瘤负荷，从而增加这些转化切除的可能，并提升这部分患者获得远期生存甚至治愈的可能。 所以，该方案为有效的全身治疗联合局部治疗的未来带来无限可能，对临床实践有可能产生很重大的影响。 免疫+新辅助治疗方案带来可观的pCR率。未来免疫治疗是否会让部分局部晚期食管癌患者免于手术？   黄镜教授：我认为这是完全有可能的。 我们医院开展了一个30例的免疫联合多类药物一线治疗不可切除局部晚期和远处转移的食管鳞癌患者的探索性研究，发现有效率高达80%，16%获得CR（影像学的完全缓解），而且获得CR的病人基本上都是局部晚期患者。 我认为未来一定会有部分局部晚期食管癌患者通过系统治疗，或者系统联合局部治疗方案就可以获得治愈，而无需手术。 专家简介 黄镜教授 医学博士、主任医师、教授、博士生导师 […]