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劳拉替尼2022年上市在即 ALK、ROS1双靶齐下 保底、控脑多效合一

|2021年12月17日| 浏览:1.46万

ALK突变堪称肺癌的“钻石突变”,在各代靶向药物的序贯使用下已经达到长期生存慢性病状态。目前,ALK靶向药有一代克唑替尼,二代塞瑞替尼、布加替尼和阿来替尼。7月12日,国家药品监督管理局(NMPA)评审中心(CDE)官网显示,辉瑞劳拉替尼上市申请拟纳入优先审评,拟用于既往接受过一种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。预计获批批准时间在2022年第一季度。这意味着,对于1代ALK抑制剂克唑替尼耐药,2代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼等耐药的患者,手里又多了张强硬的底牌。

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守住ALK后线,

劳拉替尼一路高歌猛进

劳拉替尼是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂,其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用,因而被誉为第3代ALK抑制剂。基于亮眼的研究数据,劳拉替尼在2017年获得FDA授予突破性疗法认定后,在2018年先后在美国及日本获批,为ALK耐药患者带来解决方案。

2017年4月

劳拉替尼获得FDA(美国食品药品监督管理局)突破性疗法认定。

2018年9月

日本批准劳拉替尼上市,适用于对ALK抑制剂不耐受或治疗后进展、ALK阳性的晚期NSCLC的治疗。

2018年11月

FDA批准劳拉替尼上市,用于克唑或至少一种ALK-TKI进展后;或阿来替尼/塞瑞替尼作为一线治疗进展后的晚期NSCLC患者。

2019年3月

欧洲药品管理局(EMA)批准劳拉替尼上市,适应症同样是ALK后线治疗。

2020年2月

劳拉替尼在香港正式商业上市。

2021年3月3日

FDA批准了劳拉替尼一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。

接下来一起看看王牌药的实力。

劳拉替尼之ALK靶点篇:

保底、一线双管齐下

1.超强保底

劳拉替尼获批是基于一项I/II期临床试验(B7461001)结果。该研究纳入了初治或经治的ALK、ROS1阳性晚期NSCLC患者。

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在ALK队列共分析了215例患者,最新数据显示劳拉替尼治疗的总人群ORR(客观缓解率)达到48%。

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2018年ASCO报道的亚组分析显示:

(1)对于初治的ALK阳性NSCLC患者,ORR达到90%,DCR(疾病控制率)达到97%;(2)既往使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者,ORR高达69%;

(3) 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者,劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用,ORR依然达到39%。

总之,无论之前使用过几种TKI靶药或化疗,劳拉替尼作为保底治疗的疗效都非常不错。

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2.冲击一线

2021年3月3日,FDA批准了劳拉替尼)一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。 该批准是基于III期的CROWN临床研究结果,显示与克唑替尼相比,劳拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%(HR0.28,95%CI,0.19-0.41;p<0.0001)。

2020年ESMO盛会公布了CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究,该研究凭借优秀的结果先后荣登2020 ESMO盛会以及国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。

III期CROWN研究头对头比较了Lorlatinib和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效和安全性。该研究在23个国家、104个医疗中心进行,纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治疗。


结果显示:根据BIRC评估,劳拉替尼可显著延长中位PFS,两组分别为未达到和9.3个月,降低了72%的疾病进展或死亡风险(HR=0.28,95% CI,0.191-0.413;P<0.001),比阿来替尼创造的0.43的HR值还要高,历史巅峰。1年PFS率分别是78.1%:38.7%,双倍增长。有效率上,76%:58%。与目前的ALK靶向药数据相比,毫不逊色并有望超高。

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亚组分析显示,不论脑转移、种族、ECOG PS评分、性别、年龄、吸烟状态,劳拉替尼的PFS获益均优于克唑替尼。

劳拉替尼之ROS1靶点篇:

全程守护

2019年10月,《柳叶刀》杂志公布了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的1/2期研究结果。该研究共纳入69例ROS1阳性NSCLC患者。其中21例(30%)初次接受靶向治疗,40例(58%)以前曾接受克唑替尼作为他们唯一的TKI,8例(12%)先前曾接受过不止一种的非克唑替尼ROS1 TKI治疗。

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结果显示,总人群的ORR达到41%。

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1.治疗未接受过TKI的患者

未接受过靶向治疗的患者ORR更是达到62%,中位PFS(无进展生存期)为21个月。在11例脑转移患者中,颅内ORR为64%。

2.治疗克唑替尼耐药的患者

40例既往只接受过克唑替尼靶向治疗的患者中,ORR为35%,中位PFS为8.5个月。24例脑转移患者中,颅内ORR为50%。

3.治疗多线靶向耐药的患者

在剩下8例多次服用非克唑替尼的ROS1-TKI受试者中,一名患有软脑膜疾病的受试者,达到了整体PR且颅内完全缓解的情况。

劳拉替尼之强悍控脑篇

B7461001研究显示劳拉替尼后线治疗脑转移的颅内ORR高达60%,中位DOR(缓解持续时间)为19.5个月,为ALK患者带来强力且持久入脑的药物。

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CROWN研究次要研究终点方面,劳拉替尼、克唑替尼一线治疗ALK阳性患者ORR分别为76%和58%(OR,2.25;95%CI,1.35-3.89),值得一提的是,劳拉替尼组的颅内客观缓解率高达82%,远超过克唑替尼组的23%(OR,16.83;95%CI,1.95-163.23)。其中,劳拉替尼治疗组颅内完全缓解(CR)高达71%,体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。

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四大ALK抑制剂何在?

在劳拉替尼上市可用药后,四代药物成为了全球研发的焦点,而近期的2款四代之星熠熠发光,煞有新星趋势。

1.TPX-0131

2020年AACR大会上新一代ALK抑制剂TPX-0131重磅等长,前期数据显示TPX-0131对1-3代多种ALK耐药突变敏感。除了对第1-2代ALK抑制剂共有的耐药突变G1202R敏感之外,还对第3代ALK抑制剂劳替尼的耐药突变G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156F和L1196M/L1198F也敏感。

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2.TPX-0005

TPX-0005(Repotrectinib瑞波替尼)是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂,对ALK都有抑制作用,可以有效针获得性突变ALK G1202R。TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象,并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点,并有可能规避空间干扰,从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗,尤其是ALK激酶。

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研究显示,相比于一代的克唑替尼,TPX-0005对于常见的ALK继发性突变如G1128A、I1171N等的IC50都低于克唑替尼,敏感性更好,提示该药具备作为耐药后治疗的能力。

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TPX-0005可以有效针对肺癌三大靶点ALK/ROS1/NTRK,并且对肿瘤杀伤能力及临床数据整体优于现有的靶向药,潜力可期。

ALK突变堪称肺癌的“钻石突变”,在各代靶向药物的序贯使用下已经达到长期生存。相信随着三代药物在国内上市、四代药物研发步入正轨,ALK患者的预后会进一步提高,真正实现肿瘤慢病化管理。

 

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