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对AZD9291耐药的肺癌,到底该怎么办?

随着第三代EGFR靶向药,AZD9291(奥希替尼,商品名:泰瑞沙)在国内上市并正式投入临床使用,一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头:如果9291耐药了,接下来到底该怎么办?——咚咚肿瘤科其实已经发表过好几篇探讨这个话题的科普文章:

吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了?第四代新药横空出世!

老药新组合:AZD9291耐药的肺癌有救了?!

以上文章,多数是基础研究的重大进展,但缺乏相关的临床数据,不少病友反应依然搞不明白真实的临床案例中,该怎么分析,该如何应对。今天,就写一篇实用的临床攻略。

知己知彼,百战不殆:首先要搞清楚耐药的原因

携带EGFR T790M突变的晚期肺腺癌患者,接受AZD9291等第三代靶向药治疗,中位无疾病进展生存时间约为10-12个月——1年左右,药物耐药以后,上策是尽可能明确耐药的原因。

目前来看,耐药的机制主要分为3大类:EGFR基因上又产生的新的突变,其他基因发生了变异,转化为小细胞肺癌。

EGFR基因发生了新的突变

最常见的是C797S突变,大约占15%-40%的病人是由于产生了这个新的耐药突变,导致了9291的失灵,目前针对这个新突变正在研发第4代靶向药。其他的少见耐药突变包括:L718Q,G796D等——解决这类问题的根本途径,就是期待更新的靶向药,能特异性地靶向这类突变,所谓“升级打怪”,以至于无穷罢了。

其他基因发生了变异

EGFR信号通路被9291给阻断了,为了活命,癌细胞可以变着法子激活其他的信号通路,比如HER2扩增,BRAF基因突变,MET基因扩增,KRAS突变等——解决这类问题,或许需要靠同时使用9291以及针对性的第二种、第三种靶向药。比如同时携带EGFR和BRAF基因突变的病友,或许可以试一试联合使用AZD9291以及BRAF抑制剂(对了,治疗BRAF突变的肺癌,上周刚刚批准的靶向药:恶黑老药治肺癌,FDA都说行)。

转化为小细胞肺癌

大家都知道肺癌分为两大类——小细胞肺癌和非小细胞肺癌(这个命名方式,是不是很傻)。携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌,接受靶向治疗后,一部分会转变为小细胞肺癌,这个现象在接受第一代靶向药的患者中其实不少见,现在也已经报道出现在了小部分服用AZD9291的病人身上——对于这类病友,可以考虑联合AZD9291和适用于小细胞肺癌的化疗(顺铂+VP-16),可能有效果。目前已经有成功的先例,下面就是一个今年3月发表的具体案例(用9291之前是腺癌,耐药以后变成了小细胞肺癌,打了化疗以后,缓解了)。


综上所述,搞清楚耐药的原因非常重要——再次活检,基因检测,非常重要!


因地制宜,量体裁衣:疾病进展还分好多类型

除了耐药的原因不同之外,耐药的表现形式也不同;每一种不同模式的疾病进展,应对的策略也不同。

缓慢进展

这类病友,全身的一个或多个病灶很缓慢地进展。几厘米的肿瘤,大半年了才增长零点几个厘米。如果是这种情况,继续9291治疗,或者9291联合一个温和的、单药的化疗,都是可取的。

局部进展

病人在接受9291治疗过程中,出现某个局部的单发或者少数几个病灶的进展。比如新出现了一个骨转移,或者出现了一个不算大的肝转移。那么可以考虑继续9291治疗,同时对进展的局部加一点干预(骨转移可以放疗,肝转移可以介入等)。

全面进展

病人出现了全身的、多发的、快速的进展。这类疾病进展是最凶险、预后最差的。一般我们会建议停用9291,考虑化疗或者根据耐药的原因,给予针对性的治疗。


积极参加临床试验,免疫治疗要谨慎

最后,也鼓励大家积极参加针对性的临床试验。比如,万一哪天第4代靶向药开始招募病人了,咚咚肿瘤科肯定第一时间通知大家,大家也要积极响应(反正,到时候肯定是名额难求,你要是响应慢了,那就……)。

此外,不少病人咨询:携带EGFR突变,用过多种靶向药,对9291也耐药的病友,能不能试一试PD-1抗体等免疫治疗?我们的观点是:这个要慎重。因为这类病人,用PD-1抗体有效率偏低、副作用略大、还有可能爆发进展(EGFR耐药后选择PD-1?有效率低,还会爆发进展!

 

参考文献:
[1]Li L, Wang H, Li C, Wang Z, Zhang P, Yan X. Transformation to small-cell carcinoma as an acquired resistance mechanism to AZD9291: A case report. Oncotarget. 2017;8(11):18609-18614
[2]Ho CC, Liao WY, Lin CA, Shih JY, Yu CJ, Chih-Hsin Yang J. Acquired BRAF V600E Mutation as Resistant Mechanism after Treatment with Osimertinib. J Thorac Oncol. 2017;12(3):567-572
[3]Wang S, Song Y, Yan F, Liu D. Mechanisms of resistance to third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors. Front Med. 2016;10(4):383-388

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