从轰动全球到进入中国，尼拉帕利在大陆获批上市！

本文作者：80后菠萝博士

 

（一）

27日的重磅新闻，中国再鼎医药的 PARP抑制剂尼拉帕利（Niraparib，商品名“则乐”）在大陆获批上市，用于复发卵巢癌的维持治疗！

尼拉帕利2017年3月在美国上市获批的，2018年10月在香港地区获批，现在大陆患者终于也能直接用上了。这是第一个本土参与开发的治疗卵巢癌的1类新药！

再鼎医药是中国新一代创新型生物制药企业的代表，发展相当的“中国速度”，创立仅仅5年就实现了商业化。它一直受到了国际同行的密切关注，虽然总部在中国，但2017年已经在美国纳斯达克上市，产品也是非常国际化。尼拉帕利是他们第一款在大陆上市的产品，除此之外，用于脑瘤的电场治疗，用于胃肠道间质瘤的靶向药Ripretinib，用于乳腺癌和胃癌的靶向药Margetuximab等，都很有意思，值得关注。今天主要聊聊尼拉帕利，其它的我找机会再一一给大家介绍。

尼拉帕利到底是个什么药？能治疗什么样的患者呢？

尼拉帕利属于PARP抑制剂，是最近很热的一类靶向药物。美国已经有三个此类药物上市，包括尼拉帕利。

目前这类药物上市最主要的应用场景是卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。

尼拉帕利真正受到大众关注是2016年，当时它在卵巢癌中的一些临床试验结果被公布，非常惊艳。

2016年，三期临床数据正式发表在《新英格兰医学杂志》上。

每日口服尼拉帕利一次，携带BRCA突变的患者“中位无进展生存时间”从传统的5.5个月一下子延长到21个月，非常惊人！

更加有趣的是，临床试验结果显示：即使没有BRCA突变患者也能受益！对于没有BRCA突变的卵巢癌患者，使用尼拉帕利也能显著延长无进展生存期。试验中，这些患者用尼拉帕利的数据是9.3个月，而对照组只是3.9个月，也延长了近6个多月。

 “广谱”这个特点把尼拉帕利和其它PARP抑制剂区分开了。尼拉帕利不是第一个上市的PARP抑制剂，却是第一个被证明能让非BRCA突变患者获益的PARP抑制剂。无论是这次获批的铂敏感复发的维持治疗，还是后面要提到的一线维持治疗，后线治疗，都是如此。

为什么没有BRCA突变患者也能从尼拉帕利获益？这里面的生物学和药学原理并不完全清楚。可能和参与临床试验的卵巢癌患者属于铂敏感的亚型有关，也可能和尼拉帕利药物的特性有关。

 

试验中还发现，尼拉帕利不仅疗效好，副作用也很可控。这意味着患者被延长的是高质量的生活时间。生活质量和生存时间同等重要。

 

（二）

卵巢癌是最常见的妇科肿瘤类型之一，但却一直没有什么新药。

2018年全球范围内有超过30万女性被诊断为卵巢癌。仅在中国，每年就有5万多女性被诊断。

中国妇科肿瘤治疗一直在进步，尤其是宫颈癌和子宫癌，在过去短短10年，5年生存率持续提高，但卵巢癌却停滞不前，一直徘徊在40%以下。

图片来源：Lancet Glob Health. 2018 May;6(5):e555-e567

 

卵巢癌之所以难治，一个核心原因就是早期没有症状，极难发现和筛查，所以基本一发现就是晚期，疾病已经转移，治疗起来比较困难。这点和“癌中之王”胰腺癌比较像。

手术是卵巢癌初治的主要手段，一开始通常效果是不错的。但卵巢癌最大的问题是容易有残余癌细胞，会导致复发。

咋办呢？

进行手术化疗后的维持治疗，清除残余的癌细胞，尽量降低复发风险。

以往，维持治疗使用的主要是化疗，效果不够理想，由于缺乏更好的药物，患者只能等待和观察。

但最近随着PARP抑制剂获批后，打破了30年的囧境。新药可以明显延长患者的无进展生存期，降低疾病风险。

（三）

上市的PARP抑制剂不止尼拉帕利，还有奥拉帕利，芦卡帕利等。

随着后续研究的开展，我们对尼拉帕利也有了更多的了解。相对其它的PARP抑制剂，尼拉帕利在临床使用中展现出了一些特点和优点。

第一，它用于铂敏感复发卵巢癌患者的时候，不需要做BRCA基因检测。这是全球第一个被临床试验证明，无论患者有没有BRCA突，都能获益的PARP抑制剂。

第二，药物在体内代谢特性比较好，在体内半衰期长达36小时，所以一天只需要服用一次就好。相比每天需多次服药而言，患者不容易漏服。这对于上年纪的患者，使用上带来了显著的便利。

第三，它的药物间相互作用（Drug-Drug Interaction，DDI）指数低，不太会和其它药物互相干扰。除了抗癌药，很多癌症患者还有别的健康问题，需要服用其它药物（比如降压药，降糖药），如果一个药干扰另一个药的吸收和起效，就比较麻烦，医生必须调整用药。很多医生之所以不推荐大家在正规治疗期间盲目加入中草药或保健品，也是担心它们会影响已有药物的治疗效果。

 

（四）

这次尼拉帕利中国上市是针对的复发性卵巢癌的维持治疗，但它的价值不止于此。

一方面，从一线到后线各个阶段的卵巢癌患者都可能获益。

就在一个多月前，尼拉帕利刚在美国被批准用于复发性卵巢癌的后线治疗。在代号为QUADRA的研究中，经历过3线以上化疗依然复发的卵巢癌患者，如果属于“同源重组缺陷亚型”，使用尼拉帕利后，有26%患者肿瘤显著缩小（如果是BRCA突变的，比例高达39%）。这是FDA第一次批准PARP抑制剂用于非BRCA突变卵巢癌患者的后期治疗。

除此之外，尼拉帕利在卵巢癌一线维持治疗的3期研究（代号为PRIMA）数据目前看起来也很不错。无论患者是否有BRCA突变，是否属于同源重组缺陷，无进展生存期都有显著获益。安慰剂组为10.4个月，而尼拉帕利达到21.9月，翻了整整一倍！数据也发表在《新英格兰医学杂志上》。

这项研究结果让人兴奋，因为这是PARP抑制剂第一次作为单药，成功用于非BRCA突变的一线卵巢癌维持治疗。这大大扩展了药物的使用范围。

中国患者应该不久就能受益，因为据说公司应该会很快提交一线适应症在中国大陆的上市申请。

目前，我们还在等待国际研究总生存期的结果，以及专门针对中国患者的扩展研究（代号为PRIME）结果。如果试验成功，将让更多卵巢癌患者，尤其是非BRCA突变患者能更早获益。

除了卵巢癌，尼拉帕利也尝试扩展到其它癌种。

理论上，小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、输卵管癌等都有一部分属于“同源重组缺陷亚型”，所以都可能从尼拉帕利获益。事实上，再鼎医药已经牵头在中国开始了尼拉帕利针对小细胞肺癌，及其它肿瘤类型的临床试验。在国际上，它还在乳腺癌，子宫内膜癌等患者中尝试，包括和PD-1免疫疗法联合。

近年来，中国引入欧美创新抗癌药的速度非常惊人。从2016年我的那篇文章算起，短短三年间，尼拉帕利就完成了从美国生物技术公司的新产品，到被引入中国，成功上市的全过程，这在以前是难以想象的。

祝贺再鼎医药和尼拉帕利开发团队，也祝贺所有会从中获益的患者。期待更多的好消息！

致敬生命！

*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

 

参考文献：

1. Niraparib Maintenance Therapy inPlatinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl JMed 2016; 375:2154-2164

2. Niraparib monotherapy for late-line treatmentof ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2trial. Lancet Oncol. 2019 May;20(5):636-648.

3. Niraparib in Patients with Newly DiagnosedAdvanced Ovarian Cancer.N Engl JMed. 2019 Dec 19;381(25):2391-2402.