肺癌靶向药亚洲人群数据公布，三年总生存率高达93%！

北京时间11月20日百济神州宣布，国家药品监督管理局（NMPA）批准了安加维®（地舒单抗注射液）用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤中的骨相关事件（skeletal-related event, SREs）。 上次地舒单抗获批还是在今年的5月份，详情参见文章：全球首款RANKL抑制剂地舒单抗正式落户中国, 为骨巨细胞瘤或实体瘤骨转移患者提供新的治疗选择   没想到短短的6个月时间，地舒单抗又再次拿下新适应症。小编忍不住想为这样的“神速”点赞。其实，仔细算起来地舒单抗在国内上市还不到1年，就先后斩获了2个适应症！想必这款药一定有过人之处。   那今天就来聊聊，这款药从临床数据到作用机制都有哪些长处。   1 关键临床数据 疗效上的突破   地舒单抗在几项大型随机双盲的临床研究中（多中心，随机，双盲双模拟，阳性对照，III期临床试验），发现地舒单抗在乳腺癌、前列腺癌、肺癌等实体瘤和多发性骨髓瘤中，具有：延长患者首次发生SRE时间；降低多次SRE风险；延缓疼痛等疗效。   1 在乳腺癌中:   在这几项Ⅲ期临床试验中，最早的是在乳腺癌骨转移患者中使用。这项研究对比了地舒单抗和唑来膦酸治疗晚期乳腺癌骨转移患者的效果。 地舒单抗组与唑来磷酸组比：地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了18%；多次SRE的风险降低了23%。     随着两组药物的周期性使用，地舒单抗组无论是在首次出现SRE时间还是在随后多次出现SRE时间上，其延长效果都越来越显著。 除此之外，地舒单抗组与唑来膦酸组比，地舒单抗组的骨转换指标降低得更明显；同时在疼痛的延缓方面，中重度疼痛的出现显著推迟3.9个月；HRQoL得到有临床意义改善的患者比例，地舒单抗组多10%。   2 在前列腺癌中:   在去势抵抗前列腺癌骨转移患者中，地舒单抗对比唑来膦酸治疗：地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了18%；首次和多次出现SRE的风险降低了18%。     从图中我们可以清楚的看到，地舒单抗组的曲线越往后优势越明显，首次发生SRE中位时间长达20.7个月，延长了3.6个月。另外，地舒单抗组延缓疼痛恶化的时间达到了8.3个月，较唑来膦酸延长了1.4个月。 3 在肺癌亚组中:   在地舒单抗对比唑来膦酸治疗实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌）骨转移和多发性骨髓瘤患者的随机双盲研究中，对于所有肺癌骨转移患者，地舒单抗组中位生存期OS达8.9个月，唑来膦酸组达7.7个月，地舒单抗组将中位OS显著延长了1.2个月。同时，降低死亡风险20%。地舒单抗在非小细胞肺癌骨转移患者的OS获益更为显著，中位生存期较唑来膦酸延长了1.5个月。   4 其他实体瘤和多发性骨髓瘤:   依然是这项研究中，继续对比了地舒单抗和唑来膦酸治疗实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌）骨转移和多发性骨髓瘤患者的结果。     在实体瘤亚组中，地舒单抗组没有发生SRE的患者比例显著优于唑来膦酸组。地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了6个月，多次SRE的风险降低了15%。 而对于预防新诊断多发性骨髓瘤中的骨相关事件（SRE），在15个月的界标时，地舒单抗组首次SRE时间优于唑来膦酸组，且地舒单抗相比唑来膦酸组中位PFS延长了近11个月。 2 关键临床数据 药物安全性可控 除了疗效优异，地舒单抗的几项关键研究中，地舒单抗的常见不良反应与唑来膦酸无明显差距。 在乳腺癌患者、前列腺癌、实体瘤患者（除去乳腺癌和前列腺癌）和多发性骨髓瘤患者中，地舒单抗组的肾脏损害，急性期反应，疼痛等相关不良反应低于唑来膦酸组。 在乳腺癌患者的研究中发现，唑来膦酸组的急性期反应发生率近乎是地舒单抗组的3倍（27.3% vs 10.4%）；唑来膦酸组的各等级肾脏不良反应发生率更高；唑来膦酸组的骨痛发生率也比地舒单抗高出5.3%。 同样的，在实体瘤的临床研究中也出现了类似的结果。 […]

ALK靶向药物的选择：用的靶向药物越多，治疗效果越好

答案在这里

咚咚平台上隔三岔五的就会出现一些骨转移的癌友，骨转移是由于原发灶肿瘤细胞转移至骨骼所导致的，是临床上令人非常头疼的难题，一般很难治愈。   下滑查看更多 1 骨转移发生率高 骨相关事件需要重视 正如我们所见，骨转移在许多癌症患者中非常常见，几乎所有癌症到了晚期都会发生骨转移，是继肺和肝以外，第三大最常见的癌症转移部位。据统计，骨转移的发病率占全身转移癌的15%～20%，仅次于肺及肝转移癌的发病率。易发生骨转移癌的恶性肿瘤包括乳腺癌，肺癌，前列腺癌等[1]。 如果不及时进行骨骼保护，这些实体瘤的转移患者将面临骨并发症的即时风险。其中最得重视的就是骨转移所导致的骨相关事件（SREs）。   骨相关事件（SREs）是指在恶性肿瘤骨转移或骨病患者中，由于疾病进展带来的一系列骨骼并发症总和，SREs是一组事件和研究终点，常用于评价治疗恶性肿瘤骨转移的疗效，包括以下四种：病理性骨折、脊髓压迫、需手术治疗或放射治疗的骨并发症（药物研究中不包括高钙血症）。   这些骨相关事件一方面会增加患者经济负担，承受更多的治疗住院费用。另一方面对患者的生存也有影响，造成患者行动不便，增加疼痛，严重的会缩短生存期，对患者情绪和生活质量带来极大的影响。 通常，如果未使用骨改良药物，在骨转移确认后的3个月内，约有30%的乳腺癌患者会出现骨并发症，约35%的肺癌患者会发生SREs。 骨转移发生率如此之高，影响如此之大，那么患者面对骨转移难题应该如何应对呢？ 2 骨转移临床诊疗共识 先来看看《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊治专家共识》。 在2010年版的《专家共识》中，恶性肿瘤发生骨转移的主要治疗目的有以下四种[2]： ○ 预防和治疗骨相关事件； ○ 减轻疼痛； ○ 保持活动和功能，提高生活质量； ○ 控制肿瘤进展，延长生存期。   临床上，针对恶性骨转移瘤治疗的总体策略是以减轻疼痛和改善生活质量为重点的姑息治疗： ○ 骨疼痛主要的治疗选择：镇痛药物，放疗以及骨转移基础治疗； ○ 多病灶骨转移主要的治疗选择：骨转移基础治疗，酌情选择全身放射性核素治疗； ○ 病理性骨折及高风险骨折的主要治疗选择：骨转移基础治疗，手术治疗或支具、外固定矫形器治疗； ○ 合并骨外转移的主要治疗选择：骨转移基础治疗，全身治疗。 3 预防骨转移骨相关事件 关键在于早发现早治疗 从现阶段来看，骨转移发生率高，对患者影响大，而目前的临床治疗重点在发生骨转后，有症状才开始治疗。而骨转后开始治疗获得的最终疗效比较有限，且病情不可逆转。那么，患者是否有办法提前预防，来降低这些可怕的骨相关事件发生率呢？ 答案是有的。 一项真实世界的调查结果显示，及时地发现骨转移，并且尽早持续地开始骨改良药治疗，可以减少SREs的发生[3]。 目前国内常用的骨改良药物就是双膦酸盐，但不佳的安全性（肾毒性，急性期反应等）限制了它的临床应用。 4 斩断骨转“恶性循环” 预防SREs 2020年7月，一款RANKL抑制剂地舒单抗在国内上市。 从作用机制来看，地舒单抗能阻断RANK与RANKL的结合（RANKL的过度表达会促进肿瘤生长和促进骨质破坏），是目前唯一一款真正意义上的骨靶向药物[4]。地舒单抗通过与RANKL结合，阻止破骨细胞的RANK信号通路的激活，打破了癌症骨转移的“恶性循环”，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨质破坏的目的。 在既往的多期中心，随机，双盲双模拟，阳性对照，III期临床试验中发现，地舒单抗在乳腺癌、晚期去势抵抗性前列腺癌、肺癌以及其他实体瘤中具有很好的延长SREs出现时间和提高患者生活质量的作用。 ① 临床疗效方面   在乳腺癌患者中，地舒单抗组首次出现SRE时间比唑来膦酸组长，整体降低了18%的风险。在首次和随后出现SREs的时间对比中，地舒单抗组也比唑来膦酸组降低了23%的风险[5]。 在晚期去势抵抗性前列腺癌患者中，地舒单抗组 vs […]

众所周知，在肺癌里， EGFR“黄金突变”和ALK“钻石突变”等常见突变靶点，能够让患者轻松活过5年。参考：基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？ 但肺癌里也有一些罕见突变，空有靶点，没有药物。NRG1融合就是这样一个罕见的靶点。目前，NRG1融合还没有针对性的靶向新药获批。但随着医药的进步和科学家的努力，这个罕见靶点有了“新药”-阿法替尼。 近日，《The Oncologist》发文，报道了6例转移性NRG1融合阳性肿瘤患者，接受阿法替尼治疗的结果。其中，2例患者达到SD，4例患者达到PR。有1例患者PR已超过27个月，目前仍服用阿法替尼，并持续PR中。 6例NRG1突变患者治疗情况 非粘性肺腺癌患者经超多线治疗后，阿法替尼治疗达PR超过24个月 1 案例1   患者1为56岁女性，白人，从不吸烟，2004年被诊断为非粘液性肺腺癌。很遗憾，这位患者没有常见的KRAS、EGFR、ALK、ROS1、或ERRB2突变，无法选择对应的靶向治疗。 医生只能先后给患者进行了包括化疗在内的多种治疗尝试（超过14线的治疗），在医生和患者的努力下，每种治疗方案都有短时间的疗效。但患者最终还是不幸发生了左肺转移，医生采取了姑息疗法，先后用吉西他滨和培美曲塞控制住病情。 但随后的治疗中，患者对紫杉醇不耐受，患者出现咳嗽，发烧，缺氧和弥漫性肺纤维化等情况，病情难以控制。 患者1的治疗时间线 命悬一线之下，患者于2015年2月尝试使用阿法替尼（30毫克/天），神奇的是，这名患者竟在短短的2.5个月使用时间里，迅速达到部分缓解（PR）。且PR时间长达24个月。 A：2015年2月阿法替尼治疗前评估；B：2015年4月评估 病情控制以后，医生继续给予培美曲塞和吉西他滨治疗，但病情出现持续进展。 考虑到患者之前使用阿法替尼的效果，在检测后发现患者有NRG1融合突变，因而重新引入阿法替尼（30毫克/天）治疗，患者咳嗽的症状明显减轻。随后提高剂量至40毫克/天，直至2018年8月患者显示进展，才停止阿法替尼使用。 2 案例2 患者2是62岁亚洲女性，从不吸烟，2015年被诊断为转移性非粘液性肺腺癌，确诊时已有多处肺和淋巴结转移。在用阿法替尼治疗前，患者接受过４线治疗，对使用过的治疗方案的最佳反应都是达到病情稳定（SD）。 患者2的治疗时间线 在各治疗手段治疗都出现进展下，通过测序检测，发现患者有CD74-NRG1融合。患者因此使用上了阿法替尼，在接受阿法替尼治疗11个月后，患者于2018年11月达到PR。截止到2020年2月统计时，患者仍在使用阿法替尼，持续PR中。 C：2017年12月阿法替尼治疗前评估；D：阿法替尼治疗后于2018年11月评估 总体而言，上述两例报告中，我们均观察到多线治疗后的肺腺癌患者，通过阿法替尼的治疗，有超过24个月的持续治疗效果，比前期报道的PR持续时间长达12个月还要好。 侵袭性非粘液性肺腺癌患者，用阿法替尼治疗也有奇效 3 案例3 患者3为68岁男性，白人，有吸烟史，于2016年1月被诊断为侵袭性非粘液性肺腺癌。患者在接受1线和2线治疗后，出现进展。 通过RNA测序结果发现患者有SDC4-NRG1融合，在用阿法替尼治疗时，患者有4个月的病情稳定期，但随后患者选择不继续接受进一步治疗。 患者3的治疗时间线 4 案例4 患者4为43岁女性，白人，无吸烟史，于2016年1月被诊断为侵袭性非粘液性肺腺癌。基因检测发现有野生型ALK、ROS1、EGFR、BRAF、KRAS、MET和HER2突变，没有PD-L1表达，经过1线和2线治疗后出现进展。 检测发现患者有CD74-NRG1融合，医生给患者使用阿法替尼后，患者竟意外收获了长达18个月的PR时间，最终在24个月后，因出现进展而停药。患者目前仍在接受其他治疗。 患者4的治疗时间线 5 案例5 患者5为34岁女性，非洲人，从不吸烟，于2016年12月被诊断为侵袭性粘液性肺腺癌。肿瘤突变负荷极低（1.26 mutations/mb），没有PD-L1表达，双侧肺转移。 检测结果显示患者有SDC4-NRG1融合。患者直接使用阿法替尼40毫克/天作为1线治疗，使用6周后，评估为PR。 5个月后肺部出现进展，但治疗并未就此结束，医生选择给患者增加阿法替尼剂量为50毫克/天，惊喜地再次观察到PR，持续6个月。随后患者接受了其他疗法。 患者5的治疗时间线 I：2018年1月治疗前的评估；J：2018年5月，阿法替尼治疗达PR的评估；K：2018年6月，疾病进展的评估；L：2018年8月提高剂量到50毫克/天达PR的评估 从侵袭性非粘液性肺腺癌患者中的结果来看，无论患者是否有吸烟史，阿法替尼在1线或3线使用，均有疗效。 值得注意的是，患者4无吸烟史，其PR时间长达18个月。另一个有趣的点是，患者5使用阿法替尼PR持续5个月后，出现进展，增加阿法替尼剂量，患者又继续PR长达6个月，即患者前后PR达到了11个月的时间。 阿法替尼二线治疗转移性结直肠癌，患者病情稳定首次长达16个月 6 案例6 患者6为69岁男性，有过吸烟史，2017年因胃肠道出血就诊，诊断为KRAS突变（G12D），IVb期右侧结直肠癌，并伴有肝、肺转移。 患者接受1线治疗，因病肺部情未控制住和药物不耐受而停止治疗。在选用2线治疗方案时，发现患者肺和肝脏转移灶有POMK-NRG1融合，最终2线使用阿法替尼，使用4个月病情稳定，因癌胚抗原（CEA）升高，对肝脏转移病灶使用SBRT控制病情。随后在其他疗法的结合下，患者使用阿法替尼治疗，控制病情长达16个月，于2020年1月进入其他药物的Ⅰ期临床试验。 据报道，NRG1基因融合在胃肠道中突变率只有0.1%-0.5%，极其少见，与该突变相对应的治疗方法也非常匮乏。阿法替尼作为多靶点抑制剂，竟意外地的给这些患者带来了治疗新选择。 对于亟需药物治疗的许多癌症患者而言，“老药“作用于新靶点是非常不错的治疗策略。不仅给临床医生提供了治疗创新的思路，也给患者赢得更多的生存机会。 参考文献： [1]. […]

目前，国内已经有8种免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1药物上市，适应症包括肺癌、肝癌、胃癌、恶性黑色素瘤等，癌症治疗已进入“免疫时代”。不过，随着使用人数的增加，大家发现PD-1/PD-L1药物并不完美：针对大部分癌症，单药有效率在20%左右。 因此，如何进一步提高PD-1/PD-L1药物的有效率已成为科学家、临床医生和患者最关心的问题，这是将免疫治疗从20%的“小众获益”转为“全民获益”的关键。 对于这个问题，咚咚已经多次报道过王炸抗癌组合（仑伐替尼+PD-1），在有效率、生存期等方面可以给患者更多获益，并且已经于2019年9月被美国FDA批准用于治疗晚期子宫内膜癌患者。参考：抗癌“王炸”组合获批, 10%患者肿瘤完全消失, 更多惊喜即将到来 近期，王炸组合针对肝癌和胃癌等癌症的临床数据陆续登上《柳叶刀-肿瘤学》和《JCO》等权威医学杂志，针对“PD-1耐药”患者的临床数据也已公布。 今天，我们来盘点一下王炸组合的最新进展。 1 肝癌：生存期达到22个月 11%患者肿瘤消失 最近几年，肝癌系统治疗发展迅速，多款抗癌药相继上市，包括以仑伐替尼为代表的抗血管生成药物和以PD-1抗体类的免疫药物，为晚期肝癌患者带来了福音。2020年7月底，JCO杂志公布了“王炸组合”针对晚期肝癌的治疗数据[1]，具体如下。 临床设计：招募104位肝癌患者，仑伐替尼剂量12mg（大于60kg患者）/天或8mg（小于60kg）/天，PD-1抗体帕博利珠单抗（K药）剂量是200mg（3周一次）。 临床数据： ○ 客观缓解率方面：100位患者中，46位患者肿瘤显著缩小，客观缓解率46%（mRECIST IIR标准），包括11位患者肿瘤完全消失（CR）； ○ 生存期方面：中位总生存期高达22个月，6个月生存率为81%，一年生存率67.5%，更重要的是，随着随访时间的延长，王炸组合的生存曲线出现了免疫药物特有的平台期，意味着这些患者可能获得长期生存的机会。 ○ 副作用方面：约67%的患者经历过3级及以上治疗相关不良反应，最常见的是高血压(17%)。 100位肝癌患者的肿瘤大小瀑布图 鉴于如此优异的临床数据，目前一项评估王炸组合 VS 仑伐替尼单药的三期临床试验（LEAP-002）正在进行中，预计到2021年会有初步结果，期待王炸组合为肝癌患者带来更多的选择。 2 胃癌：有效率69%，值得期待 胃癌，作为我国高发的癌症类型，一二线治疗以化疗为主，三线使用免疫药物纳武利尤单抗（O药）的客观缓解率11.2%。而随着肿瘤“免疫时代”的到来，胃癌患者会有新的选择。 2020年6月底，《柳叶刀-肿瘤学》公布了“王炸组合”针对晚期胃癌患者一线和二线的二期临床（EPOC1706）数据[2]，客观缓解率高达69%，给胃癌患者带来了新的希望。 临床设计：招募29位初治或接受过一线治疗的晚期胃癌或胃食管交界处肿瘤患者，其中两位为dMMR类型。仑伐替尼剂量20mg/天，帕博利珠单抗剂量是200mg（3周一次）。 临床数据：29位患者中，20位患者肿瘤显著缩小，客观缓解率高达69%（RECIST1.1标准），包括一位患者肿瘤完全消失，疾病控制率100%。中位无进展生存期7.1月。 不良反应：48％的患者发生3级不良事件，最常见的是高血压（38％）、蛋白尿（17％）和血小板计数减少（7％）；未发现4或5级与治疗相关的不良事件。 29位患者的肿瘤大小瀑布图 3 PD-1耐药的肾癌 有效率51%，疾病控制率91% 随着免疫治疗药物的普及，PD-1/PD-L1抗体耐药问题已经成为大家关注的重点。在2020年ESMO会议中，王炸组合更新了一个代号为KEYNOTE-146的临床试验数据，针对是PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者。 临床设计：招募了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者，这些患者使用过包括PD-1/L1疗法、PD-1/L1联合其他抗血管药、或O+Y双免疫疗法等，属于PD-1/L1耐药的患者。仑伐替尼剂量20mg/天，帕博利珠单抗剂量剂量是200mg（3周一次）。 临床数据：在104位可评估的患者中，55位患者的肿瘤显著缩小，包括三位患者肿瘤完全消失，客观缓解率高达52.9%（RECIST1.1标准）。值得一提的是，对于之前接受过PD-1/PD-L1+血管生成抑制剂或者双免疫治疗的患者，王炸组合依然有不低于50%的客观缓解率。具体数据如下： 98位免疫治疗耐药患者的肿瘤大小瀑布图 副作用：常见的副作用包括疲劳（55%）、腹泻（46%）、蛋白尿（38%）、高血压（38%）、发音困难（37%）。 所以，即便是面对PD-1/L1耐药的肾癌患者，王炸组合依然能达到52.9%的有效率，并且中位反应持续时间（DOR）达到了10.6个月，临床表现优异，为PD-1/L1耐药患者提供了新的解决思路。 除了以上数据，王炸组合还公布过针对非小细胞肺癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、尿路上皮癌和甲状腺肿瘤（RR-DTC）的数据[3]，都显示出了优越的抗肿瘤活性，具体如下。所以，期待王炸组合能够带来更优异的临床数据，咚咚也会继续保持关注并及时更新。 咚咚提醒: ① 目前，王炸组合的子宫内膜癌适应症获得了FDA的批准，肝癌和肾细胞癌获得了“突破性疗法”认定。虽然已经在多种癌症中公布了优异的临床数据，但对于未获批适应症，临床仍需谨慎选择，期待更大规模临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性。 ② 正如一句广告词所说：不是所有牛奶都叫特仑苏。帕博利珠单抗联合仑伐替尼的成功，并不代表PD-1抗体联合任何靶向药都能让患者获益，除了抗血管生成，仑伐替尼作为多靶点抑制剂，不但能够“多管齐下”有效抑制肿瘤增殖、转移的通路，还能有效调节免疫微环境，最大化驱动临床获益。 当然，不同机制药物的联合无法进行单纯的“排列组合”，比如，之前就有报道PD-1/PD-L1抗体联合EGFR抗体药物可能导致间质性肺炎增加，所以，患者一定需要在专业医生的咨询下合理使用抗肿瘤药物。详情参考：2万病例：PD-1不建议和EGFR抑制剂联用     参考文献： [1]. Finn, R. S. et al. […]

详解FDA批准的各癌种靶向药，以及国内上市情况

最全总结：轻松应对不发愁

早期癌症患者非常关心的一个问题是：手术之后如何防止肿瘤复发转移？ 一般来说，对于具有高复发风险的患者，医生会在术后使用辅助治疗手段进行巩固，防止肿瘤卷土重来，包括放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。   针对不同的患者，医生会选择不同的辅助治疗手段。这几年，争议比较大的一个问题是：对于有敏感基因突变（EGFR、BRAF等）的患者，术后辅助治疗到底是用化疗还是靶向治疗？ 两个月前，我们发过一篇文章（详见：该不该“赶尽杀绝”: 肿瘤切除手术后, 要不要继续服用靶向药？）讨论了术后使用靶向药防止肿瘤复发的利弊，指出评价靶向药价值的金标准是：是否提高治愈率，是否切实降低复发转移率。 由于大多数靶向药巩固治疗，只是推迟了复发转移的发生（该复发转移的病人，最终还是复发转移了），并没有降低复发转移风险，最终并没有大幅延长患者生存期。因此，大多数时候，我们是反对盲目使用靶向药用于术后实巩固治疗的。   不过，话又说回来，医学在发展，每个月都有新进展，什么事都不能一概而论。近期，随着两项重磅临床数据的发布，大家发现：手术后使用靶向药巩固治疗，也不是一定不能提高治愈率。   下面，我们就具体说一下这两个临床数据。   BRAF+MEK双靶向巩固治疗：治愈率提高16%   最近，全球最顶尖医学杂志《新英格兰医学》公布了双靶向药（达拉非尼+曲美替尼）用于手术切除的BRAF突变的恶性黑色素瘤巩固治疗的5年随访数据： 相比于安慰剂对照组（5年无疾病进展生存率为36%），双靶向巩固治疗大幅度提高了治愈率，5年无疾病进展生存达到了52%——这是恶性黑色瘤领域，第一次见到如此大幅度的治愈率提升。 从全球25个国家169家医院招募的870名手术完整切除的III期恶性黑色素瘤患者，1:1分组，一组接受双靶向药巩固治疗，一组接受安慰剂对照，巩固治疗的时长是1年。 这次公布的是长达5年的随访数据，5年在肿瘤学界是一道坎。手术切除后的实体肿瘤病人，如果过了5年还没有复发转移，那么多数医生会认为这部分病人已经是临床治愈了。 那么，双靶向联合巩固治疗1年，是否能提高治愈率，以及到底能提高多大比例，一直是大家期待的答案——52% vs 36%，治愈率提高了16个百分点！ 而且从生存曲线上看，生存曲线在4-5年之后就是一条水平线了，的确是绝大绝大多数5年还不复发转移的患者，基本就是治愈的患者了。双靶向治疗，让III期的恶性黑色素的治愈率提升了16个百分点。这个成绩比肩甚至超过了PD-1抗体单药巩固治疗。 奥希替尼用于EGFR突变肺癌患者巩固治疗：复发风险降低80%   今年欧洲肿瘤学大会（ESMO）最重磅的研究，就是奥希替尼用于早中期（IB-III期）EGFR突变非小细胞肺癌手术后巩固治疗的3期临床试验结果——奥希替尼巩固治疗3年，肿瘤复发转移风险降低超过80%。这是有史以来，肺癌辅助治疗领域见过的最大幅度的胜利。 两条生存曲线从一开始就截然分开，而且一直都没有交叉（似乎大概率不会再交叉）。2年无疾病进展的比例从52%提高到了89%，提高了37个百分点，肿瘤复发转移的风险下降了80%。对照组中位无疾病复发转移的时间为27.5个月，而奥希替尼巩固治疗组目测已经远未达到。 这样一个结果，在大会宣布的同时，第一时间发表在了《新英格兰医学杂志》，代表了全球学术界对它的认可与欣赏。 此外，脑转移一直是EGFR突变非小细胞肺癌患者绕不过去的话题。 一代吉非替尼、厄洛替尼用作术后巩固治疗的3期临床试验，虽然无疾病进展生存时间延长了，但是并未切实地提高治愈率、并未切实地延长总生存期，很多人觉得一个很明显的理由是并未切实地降低脑转移的发生率。 然而，作为可以很好地透过血脑屏障、对脑转移有较高控制力的第3代靶向药，奥希替尼巩固治疗改写了历史。截止目前，安慰剂对照组已经有10%的患者出现了脑转移，而奥希替尼巩固治疗组只有1%的患者出现了脑转移，10%降低到1%，这又是一大历史性的突破。 关于奥希替尼巩固治疗，目前唯一的悬念就是长期随访（3-5年）后，两组的中位总生存时间能否大幅度延长。不过，基于目前如此亮眼的数据以及《新英格兰医学》杂志的加持，很有可能国外会在不久的将来，正式批准奥希替尼用于II-IIIA期EGFR突变非小细胞肺癌手术后的巩固治疗。让我们拭目以待吧！ 参考文献： [1]. Five-YearAnalysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma.NEngl J Med 2020; 383:1139-1148 [2]. Osimertinibin Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer.DOI:10.1056/NEJMoa2027071 […]

汇总2020ESMO三天来各癌肿的主要研究数据

用药前请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

用药前请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

​   目前,地舒单抗已在全国部分药房销售，DTP药房信息如下：  

耐药后，应该怎么办？

是否副作用越强，代表靶向药疗效越好？

哪类患者可以考虑这种联合治疗方式？

针对ALK-I1171S基因突变，布加替尼效果要更好

LOXO-292，这款“传奇”的抗癌靶向药曾经在癌症靶向治疗领域引起了一波刷屏：针对RET突变基因，LOXO-292创造了非常惊艳的疗效。 如今，它的最新研究结果来了：2020年8月27日，Selpercatinib临床研究结果登顶最权威的《新英格兰医学杂志》，再次刷新了它自己的治疗结果。 说起LOXO-292，相信很多咚友都有印象，作为一款重磅药物，如今LOXO-292有了他正式的名字：Selpercatinib。关于这个药物，咚咚曾报道过一项“起死回生”的案例。 一位40岁没有EGFR/ALK/ROS1突变的女性肺癌患者，在经历一系列化疗、靶向治疗和免疫治疗后，不仅治疗效果不好，还发生了脑转移。肿瘤持续的进展，让她神志不清，无法行动，只能卧床。 幸运的是，她有条件参加了新药LOXO-292的临床试验，两个月后全身肿瘤竟奇迹般地缩小了，包括脑部的肿瘤，竟有6个脑部肿瘤消失了。（详见：有效率69%，重磅抗癌药LOXO-292背后的“治愈”故事） RET突变是这个故事中最重要的角色。 一方面，RET基因融合突变于2012年首次在肺癌中被发现，仅仅8年的时间研发时间，大多数创新药物还在路上； 另一方面，虽然RET基因融合作为罕见突变，但存在RET的患者正以每年超过10,000例的速度在增长。 既往也有多靶点的激酶抑制剂用于治疗，但疗效差强人意，患者生存期无法明显提升，还要承受较大的药物毒副作用。 Selpercatinib作为一款RET抑制剂新药出现，改变了这种尴尬的局面。Selpercatinib不仅大幅度提高患者的有效率，而且对于脑转移肿瘤也有活性。非常值得高兴的是，今年5月9日，FDA批准了Selpercatinib的上市。 下面，我们就来具体看一下，近日在NEJM上正式公布的有效数据。 临床设计：纳入了105例先前接受过铂类化疗患者和39例未经治疗的患者。105例先前都接受过大量的治疗的患者中，有55%的患者接受过PD-1/PD-L1治疗，48%的患者接受过多靶点（具有MET抑制作用）激酶抑制剂，另外还有36%的患者有脑转移。患者均给予160毫克的Selpercatinib，每天两次。 临床结果： ○ 在接受过铂类化学疗法的患者中，客观缓解率ORR为64％，2例患者（2％）完全缓解，65例（62％）部分缓解，30例（29％）疾病稳定，4例（4％）进展，4例（4％）无法评估（NE）。另外，还评估了39例未接受过治疗的结果，客观缓解率ORR为85%，均未达到中位缓解时间和中位无进展生存期，无患者失访或退出。 ○ 接受过PD-1/PD-L1治疗的患者中，客观缓解ORR为66％，1例患者（2％）完全缓解，37例（64％）部分缓解，13例（22％）疾病稳定，3例（5％）进展，4例（7％）无法评估（NE）。 ○ 接受过多靶点激酶抑制剂的患者，客观缓解率ORR为64％，2例患者（4％）完全缓解，30例（60％）部分缓解，13例（26％）疾病稳定，3例（6％）进展，2例（4％）无法评估（NE）。 值得一提的是，在11例评估有脑转移的患者中，颅内客观缓解率ORR为91%，即11例脑转移中，10例患者均有效。其中，3例患者（27%）完全缓解，7例（64％）部分缓解和1例疾病稳定。中位反应持续时间为10.1个月。 安全性方面：常见不良反应为3~4级不良反应。包括高血压（14％），丙氨酸转氨酶水平升高（13％），天冬氨酸转氨酶水平升高（10％），低钠血症（6％），和淋巴细胞减少症（6％）。通过剂量调整可逆转最常见的3级不良事件。另外，观察到出现在4%患者身上的6种5级不良事件，认为与Selpercatinib的使用无关。从目前的结果来看，不良反应属于可控范围。 这样一款出众的好药，它的价格也是大家非常关心的问题。 从该药的定价来看，着实不便宜。每月定价为20600美元，折成人民币，每个月费用超14.5万，年费用约合174.8万元。 如此高位的定价，不免令许多患者望而却步。希望日后在国内能早日上市的同时，非常重要的一点就是：不要太贵。 最后咚咚小提示，目前在RET领域，除了这个LOXO-292（Selpercatinib），还有一个好药BLU-667（Pralsetinib），已经在RET阳性的中国患者中显示出了优越和持久的抗肿瘤活性，准备向国家药品监督管理局提交新药上市申请，期待尽快上市，造福中国患者，也希望以后抗癌奇药能多多出现，为更多的患者带去福音。 参考文献： [1]. Alexander Drilon, Jared Weiss, M.D., etal. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell LungCancer. NEJM. ORIGINAL ARTICLE August 27, 2020. [2]. Drilon A, Rekhtman N, Arcila M, et […]

拿到基因检测报告后，这些要点一定要关注！

莎翁在他的文章中有这样一句话：期望常现，总在心灰意冷之时。   把它套用到肿瘤患者头上，真的是再恰当不过了。   罹患癌症固然不幸，但近几年来的肿瘤治疗手段不断革新，各类突破性的靶向药物，以及PD-1免疫治疗药物想必不需要我们再做赘述。   但是在治疗中，总有几位“不幸”的患者。他们正陷入“无药可用”的困境，他们有的是大癌种里的罕见突变，有的对标准治疗不敏感，有的出现了耐药，更有的连一个标准疗法都没有。   当所有可以使用的疗法都用尽了，还是控制不了肿瘤的进展，真的走到山穷水尽的路上了？   未必。   2020年8月8号，美国《临床肿瘤学杂志》JCO杂志发表了一篇BRAF V600E突变肿瘤患者的靶向药物临床试验结果，学术界取了个有趣的名字，叫做“篮子试验”。   所谓的“篮子试验”，指的是找到患者所有存在的突变，把针对这个突变的靶向药物用于患者身上，而不去考虑这个药物针对的癌种。 举个例子，肺癌患者中约1%-2%的患者存在BRAF突变，这通常更多出现在恶性黑色素瘤患者身上，现有的绝大部分靶向药物都是用于恶性黑色素瘤患者使用的。 而“篮子试验”，正是测试这些用于恶性黑色素瘤的药物，能否同样对肺癌患者也有效。 这个试验共纳入了35例患者，有效分析了29例患者的治疗数据，其中，76%的患者至少接受过2线治疗，涉及1~7种疗法，即多数患者在临床上曾接受过多线治疗，且面临没有进一步治疗方案的窘境，临床上能使用的疗法他们都用了个遍，这种后线治疗是极具挑战性的。 面对这样的穷途末路，这群患者跨越了无数险滩之后，终于在BRAF/MEK抑制剂组合疗法中，寻得一片广阔的新天地。 试验结果显示：疾病控制率（DCR）高达75.9%，有效率（ORR）达38%，中位（PFS）为11.4个月，6个月PFS率为68.4%，中位OS为28.6个月，截止2019年8月，仍有6名患者继续接受治疗。 这项研究结果既让我们看到了这些BRAF突变阳性患者，后线治疗的希望，也让我们惊喜地发现，面对极罕见癌种，BRAF/MEK抑制剂一样也有很好的治疗效果。 该实验纳入的35例患者，涵盖16种不同癌种，其中大多癌种极罕见（脑组织细胞肉瘤和成釉细胞瘤），连标准疗法都没有。即便如此，研究者依然在29例都是BRAF V600E突变的患者的治疗中，取得了鼓舞人心结果。 这29例患者均接受了一样的BRAF／MEK抑制剂“双靶向药”治疗，并进行了疗效和安全性评估。研究者观察到有7种不同类型肿瘤均对该疗法有反应，其中罕见癌种多形性黄体星形细胞瘤（PXA）患者达到PR，持续7.2个月，以及脑组织细胞肉瘤患者达到PR，并有20.9个月的无进展时间。 研究结果显示： 非常值得注意的是，4名基线扫描窗之外，有反应的患者被评估为UE。这4名患者中，有1例肺腺癌患者的病灶最大减少总和为81％，1例上皮样胶质瘤患者的病灶减少了59％。 这一刻，被“死亡判决”的患者真的看到了“生”在招手。 除此之外，从几个主要癌种来看： ○ 5例肺腺癌患者中，1例乳头状变体患者PR，PFS达到32.5个月，超过两年半的无进展时间；1例被列入UE，其病灶总和减少了81％，PFS为12.7个月；3例SD，PFS分别为15.6个月、6.6个月和3.6个月。这样的成绩，对于BRAF突变的肺腺癌患者而言，无疑是非常令人振奋的。 ○ 5例低度浆液性卵巢癌（LGSOC）患者中，4例PR，1例SD。其中3例PR患者PFS均超过一年以上（数据截止前，PFS已分别达到24.4个月，25.1个月和13.8个月）。而第4例患者也有10.7个月的无进展时间。尽管LGSOC在卵巢癌中的占比不高，但它具有更高的耐药率，BRAF/MEK抑制剂能获得如此有效的治疗是非常难得的。 ○ 4例胆管癌患者中，3例患者PR（PFS为12.8、9.1和29.4个月）。 不得不说，研究中的BRAF/MEK抑制剂，在这项难度极高的挑战中，收获了极其惊人的成果。 过去，针对癌症患者的治疗，大都是根据癌种，针对肿瘤本身的组织分型、分期来给出针对性治疗方案的。 但这次面对罕见癌种和多线治疗后进展患者的尝试，让我们看到“篮子试验”对肿瘤治疗的意义，也让我们看到了BRAF/MEK抑制剂组合治疗BRAF突变患者的广阔前景。 其实BRAF这个突变基因，人们很早就开始认识它，但之前的临床研究一直没有很好的突破。市场面上已有BRAF靶向药，但单药使用的治疗效果只是可圈可点。 拿肺癌来说，通常基因检测的位点是EGRF、ALK、ROS1等，因为这几个突变位点对应靶向药的治疗效果显著，而其他突变位点的检测价值，就显得非常有限了。 对于肺癌患者而言，BRAF突变就曾经是这样一个价值有限的少数“非主流”派。但随着BRAF靶向药达拉非尼（dabrafenib）和MEK靶向药曲美替尼（trametinib）组合的临床试验成功，这个双靶向药组合被FDA批准用于BRAF突变肺癌患者的治疗。 临床结果显示：双靶向药组合对BRAF V600E突变的晚期肺癌患者有高达79%的控制率，有4%的患者肿瘤几乎完全消失！患者的PFS和OS都显著延长。 如果说一个癌种里BRAF突变患者是少数，那么，在所有癌种里（包括肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、胆管癌、白血病、多发性骨髓瘤等等），BRAF突变患者就是一个不少数的群体。因此，这种新型的治疗癌症的“解题思路”是非常值得一试的。 科学家们也很快地利用了这种“异病同治”原理来开展研究。 2015年7月12日，美国推出了一项全国性的精准医学研究：国家癌症研究所-分子分析决定治疗选择（NCI-MATCH）计划。该研究结合中心基因组学检测，通过分析患者肿瘤中的基因突变，来指导难治性肿瘤患者接受不同分子靶向治疗。 本文的研究，正是NCI-MATCH计划中的一部分，最终这29例BRAF突变患者，非常幸运的从达拉替尼和曲美替尼的双靶向疗法中获益。 事实上，达拉替尼和曲美替尼这一双靶向组合，目前已经在BRAF突变常见的黑色素瘤、甲状腺癌和非小细胞肺癌中，得到疗效验证（目前，FDA批准了达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600E和BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤、BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌和BRAF V600E突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌等适应症），这一组合被FDA授予了BRAF突变甲状腺癌孤儿药称号，这也是临床上第一个BRAF和MEK抑制剂组合。 如今，我们再次从其他BRAF突变癌种中看到了这一组合的疗效。对于BRAF/MEK抑制剂能否像NTRK基因融合一样，成为不限癌种的抗癌药，我们对此充满期待。 另外，BRAF/MEK抑制剂的相关研究，大多数是欧美人群的数据，亚洲人群的结果还需要更多的研究结果的实践循证。同时，使用BRAF突变靶向药无效的患者又该作何选择，科学家和临床工作者，还在不懈的努力中。 参考文献： […]

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