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万物皆可偶联,ADC之后,PDC或是下一个黄金赛道

|2022年11月14日| 浏览:1256

偶联药物是近年来发展的热门领域。随着抗体偶联药物(ADC)的成功,新型偶联药物类型不断涌现,如 PDC(多肽偶联药物)、RDC(核素偶联药物)、SMDC(小分子偶联药物)、AOC(抗体寡核苷酸偶联物)、ADeC(抗体降解偶联药物)等。

 

近年来,多肽偶联药物(PDC)逐渐兴起。PDC 由多肽、细胞毒性药物和连接子三部分构成,其中用于 PDC 的多肽分子一般可分为细胞穿透肽(CPPs)和细胞靶向肽(CTPs),CPPs 能跨越细胞膜转运药物,CTPs能特异性地与靶细胞上的受体结合。

 

由于将抗体换成了多肽,与 ADC 相比,PDC 具有较小的分子量,所以 PDC 药物有更好的血管、组织和细胞的通透性,易渗透到肿瘤深处,且不会引起免疫原性反应。

 

   PDC药物全球获批进展   

 

目前,全球已有两款 PDC 药物批准上市,分为诺华的 Lutathera 和 Oncopeptides 的 Pepaxto (melphalan flufenamide)。

 

Oncopeptides–诺华

 

Lutathera 由诺华子公司 Advanced Accelerator Applications S.A 开发,2018 年 1 月被 FDA 批准治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETs),成为第一款肽受体放射性核素治疗(PRRT)药物。

 

据公司财报,Lutathera 上市后销售额逐年攀升,2021 年达到 4.75 亿美元。

 

Pepaxto(melphalan flufenamide)–Oncopeptides

 

Pepaxto 是一种首创的氨肽酶靶向 PDC,能迅速将烷化剂 melphalan(美法仑)有效荷载传递到肿瘤细胞中。

 

2021 年 2 月,Pepaxto 被 FDA 加速批准,联合地塞米松,用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)成人患者。具体为:已接受过至少4种疗法、并且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗 CD38 单抗治疗无效的复发性或难治性MM成人患者。

 

2022年8月,该药又在欧洲获批。

 

然而,Pepaxto 上市后发展并不顺利,随着III期 OCEAN 研究的失败(Pepaxto联合地塞米松治疗复发性难治性MM增加死亡风险),2021 年 10 月在美国撤市。

 

   PDC 药物全球在研进展   

 

目前全球已有多款在研 PDC(详见下表),其中 SNG1005 进展较快,已进入 3 期临床。该药由 Angiochem 公司研发,是由紫杉醇分子与化学合成的多肽结合形成的偶联物,可穿越血脑屏障和血脑脊液屏障,进入颅内发挥抗肿瘤作用。

 

已公布的II期临床试验结果表明:SNG1005 具有明确的乳腺癌脑转移肿瘤及颅外肿瘤的临床治疗效果,经 SNG1005 治疗的乳腺癌脑转移患者颅内和颅外临床获益率分别为 77% 和 86%,伴随软脑膜转移的放射学和/或临床改善,乳腺癌脑转移同时并发软脑膜癌患者 SNG1005 治疗后生存期延长,中位总生存期为 8 个月,远超历史数据。

 

图片

来源:公开资料

 

目前在研的 PDC 药物作用靶点多样,适应症主要集中在实体瘤。

 

值得一提的是,目前已出现双配体 PDC,如CBP-1008、CBP-1018。其中 CBP-1008 是全球首创的双配体药物偶联药物,由优化过的特异靶向叶酸受体 α(FOLR1)/瞬时受体电位阳离子通道 6 蛋白(TRPV6)的双配体连接子系统、可酶裂解的三功能连接子,以及作为载药的细胞毒素 MMAE 三部分组成,拟开发治疗乳腺癌、卵巢癌。

 

2022 年的 ASCO 年会上公布的1期临床数据显示,该药安全性良好,并且在 FOLR1/TRPV6 受体高表达的患者中抗肿瘤效果明显,尤其是在铂耐药卵巢癌患者中疗效显著。

 

目前 PDC 研发企业并不多,相对集中。

 

其中 Bicycle Therapeutics 是 PDC 领域的引领者之一,拥有噬菌体双环肽技术及多肽化学修饰技术平台,目前公司基于双环肽技术开发出多款 PDC,其中 BT1718 靶向 MMP-14,处于I/II期试验,第一阶段的剂量稳定了54%的候选患者的肿瘤,而且耐受性良好。

 

BT5528 靶向 EphA2,在I/II期临床试验中剂量耐受性良好。

 

BT8009 靶向 Nectin-4,在临床试验中显示出良好的结果,并在临床前模型中被证明是有选择性的。

 

PeptiDream、Cybrexa Therapeutics 在 PDC 领域也比较活跃。

 

PeptiDream 布局了 40 个 PDC 项目,多肽偶联的物质包括蛋白、抗体、核酸(DNA或siRNA)、多肽、小分子和核素等。

 

PeptiDream 技术平台综合运用酶催化技术和 mRNA 展示技术,可以使用 400 多种非天然氨基酸,从而合成包括非天然氨基酸的各种肽,通过进一步化学修饰获得与目标靶点高亲和力的环肽。而且,PeptiDream 还利用多肽与靶蛋白复合物晶体结构进行精准的AI药物设计,提高药物设计效率。

 

PeptiDream 和礼来、安进、赛诺菲、葛兰素史克、默沙东、拜耳、罗氏、诺华、阿斯利康、强生、武田等多家跨国药企达成合作。

 

Cybrexa 致力于利用其 alphalex™ 平台开发新一代肿瘤靶向癌症疗法,其 alphalex™ 平台由 pHLIP®肽、连接子和小分子抗癌剂(效应分子)组成,能够使抗癌剂在低 pH 条件下穿透癌细胞膜,并在酸性肿瘤微环境中于肿瘤细胞内选择性释放药物分子,同时最大限度降低对健康组织的毒性,实现不依赖肿瘤抗原的靶向性和高效抗癌剂的细胞内传递。

 

我国药企也积极布局 PDC 领域,如同宜医药、泰尔康生物、智肽生物、博瑞生物、汉鼎医药等。

 

其中同宜医药致力于双配体药物偶联(Bi-XDC)创新药管线研发及产业化,其核心技术平台最佳选择靶向(BEST)技术平台是一个分子级药物高精度、高穿透性递送和富集系统,其双配体(Bi-ligand)靶向结构和三功能(Tri-functional)连接子组成的系统可将高效细胞毒素(payload)快速准确地递送至肿瘤组织的癌细胞中,并可促使药物在肿瘤组织上富集。

 

泰尔康生物利用特定多肽靶向载体,将疗效显著、毒副作用较大的小分子化合物与之偶联,形成相关的多肽偶联化合物,以提高其靶向特异性、药物疗效,并减少用药量及其毒副作用,使 X3 成药成为现实,并让X5更好的应用于器官移植病人及应用于其它自身免疫疾病,大大扩展其应用范围(ps:X3 是抗肿瘤活性极强的小分子化合物,因其副作用大,成药很困难。X5是经典的免疫抑制剂,被广泛应用于器官移植,但因为副作用大,只局限于器官移植,不能应用于其它几十种自身免疫病)。

 

   结语   

 

目前 ADC 赛道已经进入收获期,竞争已经白热化。据悉全球在研项目超 400 余个,进入临床阶段的也超过 200 个。

 

相较起来,PDC 赛道还处于早期。但 PDC 药物有望凭借强力的肿瘤穿透性、无免疫原性以及生产成本较低等优势,成为下一个药企追捧的黄金赛道。


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